JPS6117591A - セフアロスポリン化合物の製造法 - Google Patents
セフアロスポリン化合物の製造法Info
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- JPS6117591A JPS6117591A JP60091307A JP9130785A JPS6117591A JP S6117591 A JPS6117591 A JP S6117591A JP 60091307 A JP60091307 A JP 60091307A JP 9130785 A JP9130785 A JP 9130785A JP S6117591 A JPS6117591 A JP S6117591A
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- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はセファロスポリンにおけるまたはそれに関する
改良に関する。より詳しくは本発明はセファロスポリン
抗生物質であるセフタジブイムの製造法に関する。
改良に関する。より詳しくは本発明はセファロスポリン
抗生物質であるセフタジブイムの製造法に関する。
セフタジブイムである( (6R,7R) −7−[し
)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
・2−カルボキシプロプ−2−オキシイミノ)アセドア
ばド〕−3−(1−ピリジニウムメチル)セフ−5−エ
ム−4−カルボキシレート)は広いスペクトルの活性、
特に、英国特許第2.025.398号明細書に記載さ
れるように、シュードモナス(PBθuaomonas
)細菌を含むグラム限性細菌に対し並はずれた高い活性
を有する価値おる抗生物質である。
)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(
・2−カルボキシプロプ−2−オキシイミノ)アセドア
ばド〕−3−(1−ピリジニウムメチル)セフ−5−エ
ム−4−カルボキシレート)は広いスペクトルの活性、
特に、英国特許第2.025.398号明細書に記載さ
れるように、シュードモナス(PBθuaomonas
)細菌を含むグラム限性細菌に対し並はずれた高い活性
を有する価値おる抗生物質である。
半合成セファロスポリンは適当な7−アミノセフアロス
ボリンを予め形成された7−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または3−位での修飾、
例えば3−アシルオキシメチル−または6−へロメチル
ーセファロスJ IJンと、所望の3−を換基を導入す
るための求核基との反応によシ好都合に製造されうる。
ボリンを予め形成された7−置換基を導入しうる化合物
でアシル化することによるか、または3−位での修飾、
例えば3−アシルオキシメチル−または6−へロメチル
ーセファロスJ IJンと、所望の3−を換基を導入す
るための求核基との反応によシ好都合に製造されうる。
これら一般的方法はセフタジブイムの製造についての英
国特許第2,025,598号明細書に記載されている
。
国特許第2,025,598号明細書に記載されている
。
今、セフタジブイムの7−位側鎖における2−カルボキ
νゾロプ−2−オキシイミノ部分が合成の最終的な主要
化学段階としてオキシイミノ化反応によ多形成されるこ
とからなるセフタジブイムおよびその塩および保護され
た誘導体の製造法が考案された、 それゆえ本発明の局面の一つによれば、一般式I H3 (式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり
* R2は水素またはカルボキンル保護基であり、Bは
)8または〉B→0であシそして点線はその化合物がセ
フ−2−エムまたは゛セフ−3−ニム化合物+あること
を示す)を有する化合物または4−位に基−COOR5
(式中RSカルボキシル保護基である)を有しそして会
合陰イオンAeを有する相当する化合物を製造するに西
り、式■(式中R1、Bおよび点線は前記定義のとおシ
である)を有する化合物または会合陰イオンAθおよび
4−位に基−COOR5(式中R5は前記定義のとおシ
である)を有する相当する化合物を弐IH3 H2N0C−COOR2(II) H5 (式中R2は前記定義のとおりである)を有するヒドロ
キシルアミン訪導体またはその塩または両性イオンと反
応させることからなる方法が提供される。
νゾロプ−2−オキシイミノ部分が合成の最終的な主要
化学段階としてオキシイミノ化反応によ多形成されるこ
とからなるセフタジブイムおよびその塩および保護され
た誘導体の製造法が考案された、 それゆえ本発明の局面の一つによれば、一般式I H3 (式中R1はアミノまたは保護されたアミノ基であり
* R2は水素またはカルボキンル保護基であり、Bは
)8または〉B→0であシそして点線はその化合物がセ
フ−2−エムまたは゛セフ−3−ニム化合物+あること
を示す)を有する化合物または4−位に基−COOR5
(式中RSカルボキシル保護基である)を有しそして会
合陰イオンAeを有する相当する化合物を製造するに西
り、式■(式中R1、Bおよび点線は前記定義のとおシ
である)を有する化合物または会合陰イオンAθおよび
4−位に基−COOR5(式中R5は前記定義のとおシ
である)を有する相当する化合物を弐IH3 H2N0C−COOR2(II) H5 (式中R2は前記定義のとおりである)を有するヒドロ
キシルアミン訪導体またはその塩または両性イオンと反
応させることからなる方法が提供される。
式Iまたはlを有する化合物と会合しうる陰イオンAθ
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラ、ルキルーカルボン酸または−スルホン酸または
鉱酸から誘導されうる。
は有機または無機酸例えばアルキル−、アリール−また
はアラ、ルキルーカルボン酸または−スルホン酸または
鉱酸から誘導されうる。
かかる酸の例には蟻酸、トリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、p−)ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
燐酸および硫酸が包含される。
ホン酸、p−)ルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、
燐酸および硫酸が包含される。
反応は水性または非水性反応媒体中で好都合には一り0
℃〜+100C,例えば25′C〜70℃好ましくは約
50℃で遂行されうる。使用されうる溶媒には水、アル
コール例えばメタノールまたはエタノール、アミド例え
ばN、N−ジメチルホルムアミド、 N、N−ジメチル
アセトアミドまたハへキサメチルホスホルアミド、エー
テル例工ばテトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
な環状エーテルおよびジメトキシエタンまたはジエチル
エーテルのような非環式エーテル、二トリル例えばアセ
トニトリル、ニトロアルカン例エバニトロメタン、スル
ホキシド例えばジメチルスルホキシド、スルホン例えは
スルホラン、ハロゲン化炭化水垢のような炭化水素例え
ばメチレンクロライド、およびエステル例えば酢酸エチ
ル、ならびにかかる溶媒の2種類またはそれ以上の混合
物が包含される。
℃〜+100C,例えば25′C〜70℃好ましくは約
50℃で遂行されうる。使用されうる溶媒には水、アル
コール例えばメタノールまたはエタノール、アミド例え
ばN、N−ジメチルホルムアミド、 N、N−ジメチル
アセトアミドまたハへキサメチルホスホルアミド、エー
テル例工ばテトラヒドロフランまたはジオキサンのよう
な環状エーテルおよびジメトキシエタンまたはジエチル
エーテルのような非環式エーテル、二トリル例えばアセ
トニトリル、ニトロアルカン例エバニトロメタン、スル
ホキシド例えばジメチルスルホキシド、スルホン例えは
スルホラン、ハロゲン化炭化水垢のような炭化水素例え
ばメチレンクロライド、およびエステル例えば酢酸エチ
ル、ならびにかかる溶媒の2種類またはそれ以上の混合
物が包含される。
オキシム化が無水反応媒体中で実施される場合はルイス
酸例えば好都合には溶媒和した形態例えばエーテレート
の形態をしたBF5 、塩化マグネシウムまたは塩化亜
鉛が存在するのが望ましい。
酸例えば好都合には溶媒和した形態例えばエーテレート
の形態をしたBF5 、塩化マグネシウムまたは塩化亜
鉛が存在するのが望ましい。
水性条件が片いられる場合は反応は好都合には−2,0
〜90好ましくは…3〜8で遂行されうる。田は追補な
酸または塩基、例えば塩酸または硫酸のような鉱酸、ま
たはアルカリ金属炭酸塩ま赳は重炭酸塩例えば重炭酸ナ
トリウムの添加によりこの範囲に保持されるのが好都合
である。
〜90好ましくは…3〜8で遂行されうる。田は追補な
酸または塩基、例えば塩酸または硫酸のような鉱酸、ま
たはアルカリ金属炭酸塩ま赳は重炭酸塩例えば重炭酸ナ
トリウムの添加によりこの範囲に保持されるのが好都合
である。
オキシム形成反応に続き必要ならばそして/または所望
の場合は最初に形成された式夏を有する化合物を例えば
下記の反応すなわち。
の場合は最初に形成された式夏を有する化合物を例えば
下記の反応すなわち。
(1)BがンS→0である化合物のBが〉日である化合
物への還元。
物への還元。
(II) Δ2−異性体のΔ6−異性体べの変換。
0!I)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
の除去、および 6v) 無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエ
ステルの形成、 01種類またはそれ以上により異なる式Iの化合物に変
換させうる。
の除去、および 6v) 無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエ
ステルの形成、 01種類またはそれ以上により異なる式Iの化合物に変
換させうる。
これらの反応は慣用の方法によシそして任意の好都合な
順序で遂行されうる。
順序で遂行されうる。
すなわち、所望の場合は、本発明の方法によシ得られた
Δ2−セファロスポリンは1例えば。
Δ2−セファロスポリンは1例えば。
Δ2−誘導体をピリジンまたはトリエチルアミンのよう
な塩基で処理することにより相当するΔ5−誘導体に変
換されうる、 セフ−2−エム反応生成物はまた例えば過酸。
な塩基で処理することにより相当するΔ5−誘導体に変
換されうる、 セフ−2−エム反応生成物はまた例えば過酸。
例えは過酢酸またはm−クロロ過安息香酸との反応によ
り酸化されて相当するセフ−3−エム1−オキサイドを
生成しうる。得られるスルホキサイドは次に後記するよ
うにして還元されて相当するセフ−3−エムスルフイツ
トを生成しうる。
り酸化されて相当するセフ−3−エム1−オキサイドを
生成しうる。得られるスルホキサイドは次に後記するよ
うにして還元されて相当するセフ−3−エムスルフイツ
トを生成しうる。
BがンS→0である化合物が得られる場合、これは所望
の場合は例えば、アセトキシスルホニウム塩の場合は例
えばアセチルクロライドと反応させることによシその場
で調製される相当するアシルオキシスルホニウム塩、ま
たはアルコキンスルホニウム塩な還元することにより相
当するスルフイツトに変換できる。還元は例えば、溶媒
例えば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
中で亜ジチオン酸ナトリウムによ多または沃化カリ?ム
溶液中におけるヨーダイトイオンにより遂行される。反
応は一20C〜+50Cで遂行されうる。
の場合は例えば、アセトキシスルホニウム塩の場合は例
えばアセチルクロライドと反応させることによシその場
で調製される相当するアシルオキシスルホニウム塩、ま
たはアルコキンスルホニウム塩な還元することにより相
当するスルフイツトに変換できる。還元は例えば、溶媒
例えば酢酸、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド
中で亜ジチオン酸ナトリウムによ多または沃化カリ?ム
溶液中におけるヨーダイトイオンにより遂行される。反
応は一20C〜+50Cで遂行されうる。
一般式Iを有する化合物中またはここに記載される任意
の中間体に存在しうるカルボキシル保護基は西条上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1
,399,086号に包含されている。カルボキシル保
護基は例えば好ましくは1〜20個の炭素原子を含有す
るエステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコール
またはエステル形成性フェノール、シラノールまたはス
タンナノールの残基でありうる。従って好都合に使用さ
れうるカルボキシル保護基にはアリール低級アルキル基
例えばp−メトキシベンジル、p−ニトロベンジルおよ
びジフェニルメチル、低級アルキル基例えハ第三ブチル
、低級ハロアルキル基例えば2.2.2− )ジクロロ
エチル、およびトリ(低級アルキル)シリル基例えばト
リメチルシリルが包含される。
の中間体に存在しうるカルボキシル保護基は西条上知ら
れた任意の慣用のカルボキシル保護基でありうる。代表
的な保護されたカルボキシル基の一覧表は英国特許第1
,399,086号に包含されている。カルボキシル保
護基は例えば好ましくは1〜20個の炭素原子を含有す
るエステル形成性の脂肪族または芳香脂肪族アルコール
またはエステル形成性フェノール、シラノールまたはス
タンナノールの残基でありうる。従って好都合に使用さ
れうるカルボキシル保護基にはアリール低級アルキル基
例えばp−メトキシベンジル、p−ニトロベンジルおよ
びジフェニルメチル、低級アルキル基例えハ第三ブチル
、低級ハロアルキル基例えば2.2.2− )ジクロロ
エチル、およびトリ(低級アルキル)シリル基例えばト
リメチルシリルが包含される。
式■の化合物またはその中間体中に存在するアミン保護
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基1例えば、アラルキル基例えばトリフェニルメチ
ル、まタハアシル基例えばクロロアセチル、ホルミル、
第三ブトキシカルボニル、 21212− ) IJ
ジクロロトキシカルボニルまたはインアミルオキシカル
ボニルである。
基は好都合には反応順序の適当な段階で容易に除去され
うる基1例えば、アラルキル基例えばトリフェニルメチ
ル、まタハアシル基例えばクロロアセチル、ホルミル、
第三ブトキシカルボニル、 21212− ) IJ
ジクロロトキシカルボニルまたはインアミルオキシカル
ボニルである。
式■を有する化合物中に存在する任意のカルボキシル保
護基またはアミノ保護基扛、所望の場合は西東上知られ
た任意の適当な方法によp除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従って例えば、ジフェニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。p−=)ロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアζドまたはジメチルアセトアミドのような
水混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジ
チオン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイトイオンによ
り還元することにより好都合に開裂されうる。
護基またはアミノ保護基扛、所望の場合は西東上知られ
た任意の適当な方法によp除去されうる。カルボキシル
保護基の適当な除去法には酸または塩基加水分解および
還元が包含される。従って例えば、ジフェニルメチルお
よび第三ブチルカルボキシル保護基は酸加水分解により
好都合に除去されうる。p−=)ロベンジル基は好都合
にはアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
チルホルムアζドまたはジメチルアセトアミドのような
水混和性溶媒の存在下に例えば亜鉛と酢酸、または亜ジ
チオン酸ナトリウムまたは水中のヨーダイトイオンによ
り還元することにより好都合に開裂されうる。
アミノ保護基の除去法も邑業上よく知られている。トリ
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によルへロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸。
チル基は例えば好ましくは水のようなプロトン性溶媒の
存在下に、場合によルへロゲン化されていてもよいカル
ボン酸例えば酢酸。
蟻酸、クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸を用いて、ま
たは鉱酸例えば塩酸またはかがる酸の混合物を用いて除
去されうる。酸に不安定なアシルアミノ保護基1例えは
ホルミル、第三ブトキシカルボニルまたはインアミルオ
キシカルボニルはまた適当な場合はトリチル基Vr一つ
いて前記した条件下に除去することもできる。他のアシ
ルアミノ保護基例えは2,2.2− )リクロロエトキ
νカルボニルは例えば還元により除去されうる。
たは鉱酸例えば塩酸またはかがる酸の混合物を用いて除
去されうる。酸に不安定なアシルアミノ保護基1例えは
ホルミル、第三ブトキシカルボニルまたはインアミルオ
キシカルボニルはまた適当な場合はトリチル基Vr一つ
いて前記した条件下に除去することもできる。他のアシ
ルアミノ保護基例えは2,2.2− )リクロロエトキ
νカルボニルは例えば還元により除去されうる。
アミノ保護基およびカルボキシル保護基の使用は西東上
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばチオドラ・ダブリュー・グリーン(Th
eodora W+Greene)氏の[プロテクティ
ブ・グループ名・イン・オルガニック−vンセシx (
Protectlve GrOupeinOrgani
c 5ynthesis)JS(ウィリー−インク−サ
イエンス(Wlley−工nterscience)
、 = :s、、−ヨーク、1981年)、およびリュ
ー・エフ・ダブリュー・マフ−ミー(J、F、W、 M
cOmle)氏の[プロテクテイプ・グループ名・イン
・オルガニックeケミストリー(Protective
Groupa 1nOrganlc Chem4st
ry) J、 (プレナムeプレス(Plenum F
rogs)、 にIンドン1973年)に示されている
。
よく知られていることは認識されよう。かかる使用の適
当な例は例えばチオドラ・ダブリュー・グリーン(Th
eodora W+Greene)氏の[プロテクティ
ブ・グループ名・イン・オルガニック−vンセシx (
Protectlve GrOupeinOrgani
c 5ynthesis)JS(ウィリー−インク−サ
イエンス(Wlley−工nterscience)
、 = :s、、−ヨーク、1981年)、およびリュ
ー・エフ・ダブリュー・マフ−ミー(J、F、W、 M
cOmle)氏の[プロテクテイプ・グループ名・イン
・オルガニックeケミストリー(Protective
Groupa 1nOrganlc Chem4st
ry) J、 (プレナムeプレス(Plenum F
rogs)、 にIンドン1973年)に示されている
。
式Iを有する化合物の塩誘導体には無機塩基塩例えばア
ルカリ金属塩(例えばす) IJウムおよびカリウム塩
)およびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよび
マグネシウム塩)、アンモニウム塩、アきノR塩(例え
ばリジンおよびアルギニンjlり、有機塩基塩(例えば
プロ力イン、フェニルエチルベンジ〃アミン、ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン。
ルカリ金属塩(例えばす) IJウムおよびカリウム塩
)およびアルカリ土類金属塩(例えばカルシウムおよび
マグネシウム塩)、アンモニウム塩、アきノR塩(例え
ばリジンおよびアルギニンjlり、有機塩基塩(例えば
プロ力イン、フェニルエチルベンジ〃アミン、ジベンジ
ルエチレンジアミン、エタノールアミン。
ジェタノールアミンおよびN−メチルグルコサミン塩)
、および酸付加塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
または燐酸のような鉱酸とで形成される塩、または蟻酸
、酢酸、トリフルオo酢酸、メタンスルホン酸ま゛たは
p−トルエンスルホン酸のような有機酸とで形成される
塩が包含される。塩はまた例えばアミンまたは四級アミ
ノ基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン樹脂ま
たは交叉結合ポリスチレンジビニルベンセン共重合体樹
脂と、またはカルボキシル基を含有する樹脂例えばポリ
アクリル酸樹脂とで形成される樹脂酸塩の形態であるこ
ともできる。
、および酸付加塩例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸
または燐酸のような鉱酸とで形成される塩、または蟻酸
、酢酸、トリフルオo酢酸、メタンスルホン酸ま゛たは
p−トルエンスルホン酸のような有機酸とで形成される
塩が包含される。塩はまた例えばアミンまたは四級アミ
ノ基またはスルホン酸基を含有するポリスチレン樹脂ま
たは交叉結合ポリスチレンジビニルベンセン共重合体樹
脂と、またはカルボキシル基を含有する樹脂例えばポリ
アクリル酸樹脂とで形成される樹脂酸塩の形態であるこ
ともできる。
本発明により調製された式Iの化合物がセフタジブイム
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で
生理学的に受容できるものでなけれにならないことは認
識されよう。
それ自身である場合、塩およびエステル誘導体は英国特
許第2,025,398号に記載されるように無毒性で
生理学的に受容できるものでなけれにならないことは認
識されよう。
式!の塩基塩は式Iの酸を適当な塩基と反応させること
により形成されうる。従って、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの2−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。、酸付加塩は式
lの化合物を適当な酸と反応させることにより調製され
うる。
により形成されうる。従って、例えば、ナトリウムまた
はカリウム塩はそれぞれの2−エチルヘキサノエートま
たは炭酸水素塩を用いて調製されうる。、酸付加塩は式
lの化合物を適当な酸と反応させることにより調製され
うる。
反応生成物は1例えは未変化のセファロスポリン出発物
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動。
質および他の物質を含有しうる反応混合物から、溶媒抽
出、再結晶、イオン泳動。
カラムクロマトグラフィーおよびイオン交換体(例えば
イオン交換樹脂上のクロマトグラフィーによる)または
巨大網状樹脂の使用を包含する種々の方法により分離さ
れうる。
イオン交換樹脂上のクロマトグラフィーによる)または
巨大網状樹脂の使用を包含する種々の方法により分離さ
れうる。
式Iの化合物が異性体の混合物として得られる場合1例
えば結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用の方
法に↓pレシン性体が得られうる。
えば結晶化またはクロマトグラフィーのような慣用の方
法に↓pレシン性体が得られうる。
本発明の好筐しい態様はセフタジブイムすなわちR1が
アミン基であυ H2が水素原子であり。
アミン基であυ H2が水素原子であり。
Bが>Sを表わしそして点線がセフ−6−エム化合物を
表わす式1の化合物の製造に関する。
表わす式1の化合物の製造に関する。
成用の化合物およびそれらの塩は新規化合物である。本
発明方法における中間体としてのそれらの有用性に加え
式■(式中R1はアミン基である)を有する化合物はス
タフィロコッカス・アウレウス(Staphyloco
ccus aureua)およびエシェリヒア・コリ(
Eecherlchls、 coll)のようなダラム
陽性およびダラム陰性細菌の範囲に対する抗菌活性を示
す。弐■を有する抗生物質化合物は種々の細菌感染の治
療に使用されうる。これらは任意の慣用の方法例えば英
国特許第2.025,398号明細書に記載される方法
で投与用に製剤化されうる。従って1本発明のもう一つ
の局面として前記定義された式■の化合物およびそれら
の塩およびそれらの製法が提供される。
発明方法における中間体としてのそれらの有用性に加え
式■(式中R1はアミン基である)を有する化合物はス
タフィロコッカス・アウレウス(Staphyloco
ccus aureua)およびエシェリヒア・コリ(
Eecherlchls、 coll)のようなダラム
陽性およびダラム陰性細菌の範囲に対する抗菌活性を示
す。弐■を有する抗生物質化合物は種々の細菌感染の治
療に使用されうる。これらは任意の慣用の方法例えば英
国特許第2.025,398号明細書に記載される方法
で投与用に製剤化されうる。従って1本発明のもう一つ
の局面として前記定義された式■の化合物およびそれら
の塩およびそれらの製法が提供される。
成用の化合物は例えば弐■
(式中R1%Bおよび点線は前記定義のとおシであり
H4は水素またはカルボキシル保護基でありそしてXは
求核基の置換可能な残基例えばアセトキシまたはジクロ
ロアセトキシ基またはへロゲン原子例えば塩素、臭素ま
たは沃素を表わす)を有する化合物またはその塩をピリ
ジンと反応させることにより調製されうる。
H4は水素またはカルボキシル保護基でありそしてXは
求核基の置換可能な残基例えばアセトキシまたはジクロ
ロアセトキシ基またはへロゲン原子例えば塩素、臭素ま
たは沃素を表わす)を有する化合物またはその塩をピリ
ジンと反応させることにより調製されうる。
求核置換反応は慣用の方法例えば英国特許第2.025
,398号に記載される方法を用いて実施されうる。
,398号に記載される方法を用いて実施されうる。
従って、Xがアセトキシまたは置換アセトキン基である
場合は反応は好都合には水性媒体中で遂行され H4は
水素原子であるのが好ましくセしてBは>Sであるのが
好ましい。Xがアセトキシである場合反応は英国特許第
1,134621号および同第1,171,603号に
記載されるように反応媒体中におけるヨーダイトイオン
またはチオシアネートイオンの存在により促進されうる
。
場合は反応は好都合には水性媒体中で遂行され H4は
水素原子であるのが好ましくセしてBは>Sであるのが
好ましい。Xがアセトキシである場合反応は英国特許第
1,134621号および同第1,171,603号に
記載されるように反応媒体中におけるヨーダイトイオン
またはチオシアネートイオンの存在により促進されうる
。
弐■(式中Xはハロゲン原子を表わす)を有する化合物
が使用される場合は、Bは〉S→Oであることができセ
してR4はカルボキシル保護基を表わしうるC、反応は
好都合にはエーテル、エステル、アミドまたはケトンの
ような好ましくは極性性質を有するM砂溶媒の1種類ま
たはそれ以上!好ましくは包含しうる非水性媒体中で遂
行されうるし、またはピリジンそれ自身が溶媒として作
用することもできる、 弐■の化合物は例えば英国特許第1,575,803号
に記載されるようにして、相当する7−アミン化合物を
アリル化することにより鉤裂されうる。
が使用される場合は、Bは〉S→Oであることができセ
してR4はカルボキシル保護基を表わしうるC、反応は
好都合にはエーテル、エステル、アミドまたはケトンの
ような好ましくは極性性質を有するM砂溶媒の1種類ま
たはそれ以上!好ましくは包含しうる非水性媒体中で遂
行されうるし、またはピリジンそれ自身が溶媒として作
用することもできる、 弐■の化合物は例えば英国特許第1,575,803号
に記載されるようにして、相当する7−アミン化合物を
アリル化することにより鉤裂されうる。
本発明を以下の製造例および実施例によりより詳細に説
明する。すべて温度は℃によるものとする。ンーブンル
(Sorbsll) tr3oは英国チェシア(Che
shlre)州、ウオリントン(Warrlngton
)のジョセフ・クロスフィールド・アンド・サン(、T
oseph Crogrlela and 5on)社
によシ製造されたシリカゲルである。アンバーライトX
AD −2は米rJiフィラデルフィアのローム・アン
ド・ハース(Rohm and Haas)社によル製
造された非官能性巨大網状樹脂である。
明する。すべて温度は℃によるものとする。ンーブンル
(Sorbsll) tr3oは英国チェシア(Che
shlre)州、ウオリントン(Warrlngton
)のジョセフ・クロスフィールド・アンド・サン(、T
oseph Crogrlela and 5on)社
によシ製造されたシリカゲルである。アンバーライトX
AD −2は米rJiフィラデルフィアのローム・アン
ド・ハース(Rohm and Haas)社によル製
造された非官能性巨大網状樹脂である。
製造例
第三ブチル2−メチル−2−フタルイミド−N−オキシ
ブロピオネート N−ヒドロキシフタルイミド(16,3fンをジメチル
スルホキシド(100m)中第三ブチル2−ブロモイソ
ブチレート(27t)および炭酸カリウム(11f)と
21℃で10日間攪拌した。
ブロピオネート N−ヒドロキシフタルイミド(16,3fンをジメチル
スルホキシド(100m)中第三ブチル2−ブロモイソ
ブチレート(27t)および炭酸カリウム(11f)と
21℃で10日間攪拌した。
この混合物を水と酢酸エチルの間和分配し、さらに重炭
酸ナトリウムを加えて混合物の声を8に上昇させた。有
機層を水および食壌水で洗いそして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させそして残留智を石油エーテル
(沸点40〜60C)ですシつぶすと固形物が得られる
。この固形物をエタノールから再結晶すると標記化合物
(14,75F)が得られる。融点105〜107℃、
’mar(EtOH) 294nm (m’l 6(1
)、λjnfl 240nm(E”1511譚 297)、λ1.nfl 298nm (m” 59)
。
酸ナトリウムを加えて混合物の声を8に上昇させた。有
機層を水および食壌水で洗いそして硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を蒸発させそして残留智を石油エーテル
(沸点40〜60C)ですシつぶすと固形物が得られる
。この固形物をエタノールから再結晶すると標記化合物
(14,75F)が得られる。融点105〜107℃、
’mar(EtOH) 294nm (m’l 6(1
)、λjnfl 240nm(E”1511譚 297)、λ1.nfl 298nm (m” 59)
。
1傷
実施例 1
第三ブチル[6R,7R) −3−アセトキシメチル−
7−(2−)リフェニルメチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキサミドセフ−3−エム−4−カルボキシ
レート 2−トリ7エ二ルメチルアミノチアゾールー4−イルグ
リオキシル酸(1,3f)をメチレンクロライド(20
sd)中−250で攪拌しそしてトリエチルアミン(0
,43WIt)を加えた、メチレンクロライド(10m
)中のピバロイルクロライド(α38−)を温度が一2
0’C以下に留まるように4分かかつて碓加した。溶液
を氷水で冷却しながら3時間攪拌し1次に一25℃に冷
却しそしてメチレンクロライド(2S−)中の第三ブチ
ル7−アミツセフアロスボラネート(t22f)の溶液
を添加した。得られる溶液を21℃に加温せしめそして
この温度で2時間攪拌した。溶液を蒸発させそして残留
物をジエチルエーテルですシつぶした。得られた固形物
および蒸発させた母液を再び合しそしてンープシルag
o(soy)上石油エーテル(沸点40〜60c)中の
酢酸エチル(10〜50チ)中にてクロマトグラフィー
して標記化合物(i、 s r )を得た。〔α〕。+
319’(、c O,97、CHCL3)。
7−(2−)リフェニルメチルアミノチアゾール−4−
イル)グリオキサミドセフ−3−エム−4−カルボキシ
レート 2−トリ7エ二ルメチルアミノチアゾールー4−イルグ
リオキシル酸(1,3f)をメチレンクロライド(20
sd)中−250で攪拌しそしてトリエチルアミン(0
,43WIt)を加えた、メチレンクロライド(10m
)中のピバロイルクロライド(α38−)を温度が一2
0’C以下に留まるように4分かかつて碓加した。溶液
を氷水で冷却しながら3時間攪拌し1次に一25℃に冷
却しそしてメチレンクロライド(2S−)中の第三ブチ
ル7−アミツセフアロスボラネート(t22f)の溶液
を添加した。得られる溶液を21℃に加温せしめそして
この温度で2時間攪拌した。溶液を蒸発させそして残留
物をジエチルエーテルですシつぶした。得られた固形物
および蒸発させた母液を再び合しそしてンープシルag
o(soy)上石油エーテル(沸点40〜60c)中の
酢酸エチル(10〜50チ)中にてクロマトグラフィー
して標記化合物(i、 s r )を得た。〔α〕。+
319’(、c O,97、CHCL3)。
実施例 2
csR,’R) −3−アセトキシメチル−7−(2−
アミノチアゾール−4−イル)グリオキサミド−セフ−
3−エム−4−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例1の生成物をトリフルオロ酸#(6+d)中に溶
解させそしてこの溶液を23℃で1.5時間保存した。
アミノチアゾール−4−イル)グリオキサミド−セフ−
3−エム−4−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩 実施例1の生成物をトリフルオロ酸#(6+d)中に溶
解させそしてこの溶液を23℃で1.5時間保存した。
次にこの溶液をジイソプロピルエーテル(soy)で希
釈しそして沈殿を濾過によp集め、ジイソプロピルエー
テルで洗いそして乾燥して標記化合物(850■)を得
た。 1max(pH6緩衝液) 245 nm (F
ilc、 301 )、337 nm (Etニア3)
。
釈しそして沈殿を濾過によp集め、ジイソプロピルエー
テルで洗いそして乾燥して標記化合物(850■)を得
た。 1max(pH6緩衝液) 245 nm (F
ilc、 301 )、337 nm (Etニア3)
。
実施例 3
[6R,7R) −7−(2−アミノチアゾール−4−
イルグリオキサミド)−s−C1−ピリジニウムメチル
)セフ−3−エム−4−カルボキシレート 実施例2の生成物を重炭酸す) IJウム(2301g
)と混合しそして水(0,7m)を添加した。この混合
物を50℃に加熱し、そして得られる懸濁液に沃化ナト
リウム(3t)続いてピリジン(o、28−)を加えて
溶液となした。さらに重炭酸ナトリウムを加えてこの溶
液の−を6.5〜ZOに調整した。この混合物をさらに
重炭酸ナトリウムを添加することによりpH7Oに保持
しながら80℃に1時間加熱した。冷却後、この混合物
をアセトンで希釈しそして沈殿な濾過によシ集め、アセ
トンで洗いそして乾燥して固形物C690Q)を得た。
イルグリオキサミド)−s−C1−ピリジニウムメチル
)セフ−3−エム−4−カルボキシレート 実施例2の生成物を重炭酸す) IJウム(2301g
)と混合しそして水(0,7m)を添加した。この混合
物を50℃に加熱し、そして得られる懸濁液に沃化ナト
リウム(3t)続いてピリジン(o、28−)を加えて
溶液となした。さらに重炭酸ナトリウムを加えてこの溶
液の−を6.5〜ZOに調整した。この混合物をさらに
重炭酸ナトリウムを添加することによりpH7Oに保持
しながら80℃に1時間加熱した。冷却後、この混合物
をアセトンで希釈しそして沈殿な濾過によシ集め、アセ
トンで洗いそして乾燥して固形物C690Q)を得た。
これを水中に溶解させそして水中においてアンバーライ
トXAD −2樹脂(100f)のカラムに適用した。
トXAD −2樹脂(100f)のカラムに適用した。
無機物質を水を用いて除去したのち、水中925チエタ
ノールを用いて溶離を継続した。適正な溶出液を合しそ
して蒸発させるとゴム状物質が得られ、このものをアセ
トンですりつぶすと標記化合物(150Q)が得られた
。’max (pH6緩衝液) 252.5 nm(I
[!”cIR 1+32)、 336nm (帽ニア1)。
ノールを用いて溶離を継続した。適正な溶出液を合しそ
して蒸発させるとゴム状物質が得られ、このものをアセ
トンですりつぶすと標記化合物(150Q)が得られた
。’max (pH6緩衝液) 252.5 nm(I
[!”cIR 1+32)、 336nm (帽ニア1)。
実施例 4
(6R,7R) −7−((Z)−2−(2−アくフチ
アゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシプロプ−
2−オキシイミノンアセトアミド〕−5−(1−ピリジ
ニウムメチル)セフ−3−エム−4−カルボキシレート 製造例の生成物(3,osf)をメチレンクロライド(
30rd)中に攪拌下に溶解させそしてメタノール(2
−)中のヒドラジン水化物(o、97−)の溶液を添加
した。1.5時間後(この間混合物を時々攪拌した)5
N水酸化アンモニウム溶液を添加して沈殿ルた固形物を
溶解させた。相を分離しモして水相をメチレンクロライ
ドで2回抽出した。合一した有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして蒸発させると油状物(t79)
が得られた。この油状物の一部分(44s+y)を水(
4d)中の実施例5の生成物(100my)の溶液中に
加えそしてこの溶液を非常に希薄な重炭酸ナトリウム溶
液の添加にょppl(7,0に調整した。この溶液を4
8℃に合計4.5時間加熱しこの間エタノール(1−)
を添加した。希塩散を添加してpH7,0に保持した。
アゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシプロプ−
2−オキシイミノンアセトアミド〕−5−(1−ピリジ
ニウムメチル)セフ−3−エム−4−カルボキシレート 製造例の生成物(3,osf)をメチレンクロライド(
30rd)中に攪拌下に溶解させそしてメタノール(2
−)中のヒドラジン水化物(o、97−)の溶液を添加
した。1.5時間後(この間混合物を時々攪拌した)5
N水酸化アンモニウム溶液を添加して沈殿ルた固形物を
溶解させた。相を分離しモして水相をメチレンクロライ
ドで2回抽出した。合一した有機層を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しそして蒸発させると油状物(t79)
が得られた。この油状物の一部分(44s+y)を水(
4d)中の実施例5の生成物(100my)の溶液中に
加えそしてこの溶液を非常に希薄な重炭酸ナトリウム溶
液の添加にょppl(7,0に調整した。この溶液を4
8℃に合計4.5時間加熱しこの間エタノール(1−)
を添加した。希塩散を添加してpH7,0に保持した。
この混合物を蒸発させそして残留物をアセトンとすシつ
ぶして固形物(80■)を得た。この固形物をトリフル
オロ酢酸(Q、8sd)中に溶解させセして21Cで1
時間後、溶液を濃縮した。残留物なりエチルエーテルで
すりつぶすと同形物(38q)が得られ、このものはそ
の分光上の性質が英国特許第2,025,398号実施
例3で得られるものと類似するセフタジブイムの真正試
料と比較した高圧液体クロマトグラフィー検定により標
記化合物を含有することが示された。
ぶして固形物(80■)を得た。この固形物をトリフル
オロ酢酸(Q、8sd)中に溶解させセして21Cで1
時間後、溶液を濃縮した。残留物なりエチルエーテルで
すりつぶすと同形物(38q)が得られ、このものはそ
の分光上の性質が英国特許第2,025,398号実施
例3で得られるものと類似するセフタジブイムの真正試
料と比較した高圧液体クロマトグラフィー検定により標
記化合物を含有することが示された。
特許出願人 グラクツ・グループ・リミテッド外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) (式中R^1はアミノまたは保護されたアミノ基であり
、R^2は水素またはカルボキシル保護基であり、Bは
>Sまたは>S→Oでありそして点線はその化合物がセ
フ−2−エムまたはセフ−3−エム化合物であることを
示す)を有する化合物または4−位に基−COOR^3
(式中R^3はカルボキシル保護基である)を有しそし
て会合陰イオンA^■を有する相当する化合物を製造す
るに当り、式II ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中R^1、Bおよび点線は前記定義のとおりである
)を有する化合物または会合陰イオンA^■および4−
位に基COOR^3(式中R^3は前記定義のとおりで
ある)を有する相当する化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中R^2は前記定義のとおりである)を有するヒド
ロキシルアミン誘導体またはその塩または両性イオンと
反応させることからなる方法。 2)反応が水、アルコール、アミド、エーテル、ニトリ
ル、ニトロアルカン、スルホキシド、スルホン、炭化水
素またはエステル、またはそれらの2種類またはそれ以
上の混合物中で実施されることからなる前記特許請求の
範囲第1項記載の方法。 3)反応が無水反応媒体中で実施される場合はルイス酸
が存在することからなる前記特許請求の範囲第1または
第2項記載の方法。 4)水性条件が用いられる場合は、反応はpH3〜8で
実施されることからなる前記特許請求の範囲第1または
第2項記載の方法。 5)式IIの化合物と式IIIの化合物との反応に続き、必
要ならばまたは所望の場合は、最初に形成された式 I
を有する化合物を下記の反応すなわち、 (i)Bが>S→Oである化合物のBが>Sである化合
物への還元。 (ii)Δ^2−異性体のΔ^3−異性体への変換、(
iii)任意のカルボキシル保護基またはアミノ保護基
の除去、および (iv)無毒性の塩または無毒性の代謝上不安定なエス
テルの形成、 の1種類またはそれ以上により異なる式 I の化合物に
変換させることからなる前記特許請求の範囲第1〜4項
のいずれかの項に記載の方法。 6)得られる式 I の化合物において、R^1がアミノ
基であり、R^2がハロゲン原子またはエステル化基で
あり、点線がセフ−3−エム化合物を表わしそしてBが
>Sであることからなる前記特許請求の範囲第1〜5項
のいずれかの項に記載の方法。 7)前記特許請求の範囲第1項に定義された式IIの化合
物またはその塩。 8)式IV ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中R^1、Bおよび点線は前記定義のとおりであり
、R^4は水素またはカルボキシル保護基でありそして
Xは求核基の置換可能な残基例えばアセトキシまたはジ
クロロアセトキシ基またはハロゲン原子例えば塩素、臭
素または沃素を表わす)を有する化合物またはその塩を
ピリジンと反応させることからなる前記特許請求の範囲
第1項に定義された式IIの化合物またはその塩の製法。 9)〔6R,7R〕−7−(2−アミノチアゾール−4
−イルグリオキサミド)−3−(1−ピリジニウムメチ
ル)セフ−3−エム−4−カルボキシレート。 10)〔6R,7R〕−3−アセトキシメチル−7−(
2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキサミドセフ
−3−エム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。 11)第三ブチル〔6R,7R〕−3−アセトキシメチ
ル−7−(2−トリフェニルメチルアミノチアゾール−
4−イル)グリオキサミドセフ−3−エム−4−カルボ
キシレート。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8410993 | 1984-04-30 | ||
GB848410993A GB8410993D0 (en) | 1984-04-30 | 1984-04-30 | Process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6117591A true JPS6117591A (ja) | 1986-01-25 |
JPH0699442B2 JPH0699442B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=10560286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60091307A Expired - Lifetime JPH0699442B2 (ja) | 1984-04-30 | 1985-04-30 | セフアロスポリン化合物の製造法 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0160565A3 (ja) |
JP (1) | JPH0699442B2 (ja) |
KR (1) | KR920005817B1 (ja) |
DK (1) | DK190585A (ja) |
ES (1) | ES8706158A1 (ja) |
FI (1) | FI89926C (ja) |
GB (1) | GB8410993D0 (ja) |
PT (1) | PT80369B (ja) |
Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
US4920248A (en) * | 1987-01-23 | 1990-04-24 | Fanuc, Ltd. | ARC sensing welding apparatus controlled by program |
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---|---|---|---|---|
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JPS5692291A (en) * | 1979-12-07 | 1981-07-25 | Erba Carlo Spa | Nnsubstituted thiazolyl derivative of oxyimino substituted cephalosporin |
JPS5821682A (ja) * | 1981-07-31 | 1983-02-08 | Sankyo Co Ltd | セファロスポリン誘導体 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2533216A1 (fr) * | 1982-09-22 | 1984-03-23 | Toyama Chemical Co Ltd | Nouvelles cephalosporines, et leurs sels |
-
1984
- 1984-04-30 GB GB848410993A patent/GB8410993D0/en active Pending
-
1985
- 1985-04-29 PT PT80369A patent/PT80369B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 FI FI851689A patent/FI89926C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 EP EP85303032A patent/EP0160565A3/en not_active Withdrawn
- 1985-04-29 DK DK190585A patent/DK190585A/da unknown
- 1985-04-29 KR KR1019850002877A patent/KR920005817B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-04-29 ES ES542676A patent/ES8706158A1/es not_active Expired
- 1985-04-30 JP JP60091307A patent/JPH0699442B2/ja not_active Expired - Lifetime
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Also Published As
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GB8410993D0 (en) | 1984-06-06 |
KR850007430A (ko) | 1985-12-04 |
PT80369B (pt) | 1987-09-30 |
JPH0699442B2 (ja) | 1994-12-07 |
FI89926C (fi) | 1993-12-10 |
EP0160565A2 (en) | 1985-11-06 |
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