KR970001530B1 - 화합물의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

화합물의 제조 방법
본 발명은 세팔로스포린의 개량 및 세팔로스포린에 관한 것이다. 더 상세히 말하자면, 본 발명은 경구 투여용 항세제인 세푸록심 악세틸(cefuroxime axetil)의 제조 방법에 관한 것이다.
(6R, 7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-〔(Z)-2-(푸르-2-일-메톡시 이미노아세트아미도〕세프-3-엠-4-카르복실산(세푸록심)의 1-아세톡시 에틸 에스테르인 세푸록심 악세틸은 영국 특허 제1,571,683호에 기재되어 있다. 세푸록심 악세틸은 경구로 투여될 수 있기 때문에, 특히 유용한 세팔로스포린이다. 이 화합물은 경구 투여 후, 광범위한 스펙트럼의 그람양성균 및 그람 음성균에 대하여 우수한 항균 작용을 갖는 것으로 알려져 있으며, 또한 β-락타마제에 대한 안정성이 높다.
세팔로스포린 에스테르는 적당한 7-아미노 세팔로스포린을 미리 형성된 7-치환체를 도입하는 작용을 하는 화합물을 사용하여 아실화시키거나, 또는 대응하는 세팔로스포린4-카르복실산의 4-카르복실기를 에스테르화, 예컨대 에스테르화기를 도입시킬 수 있는 할로에스테르와의 반응에 의하여 일반적으로 제조될 수 있다.
이와 같은 세팔로스포린 에스테르의 세푸록심 악세틸의 일반적인 제조방법은 영국 특허 명세서 제1,571,683호에 기재되어 있다.
본 발명자들은 세푸록심 악세틸 및 그의 보호된 유도체의 제조방법을 창안하기에 이르렀는데, 이 방법에서는 O-메틸 옥심기가 합성 중의 최종 주요 화학 반응 단계인 옥심화 반응에 의하여 도입된다.
그러므로, 본 발명의 한가지 특징에 의하면, 다음 일반식(I),
Figure kpo00001
(식 중, R는 수소원자 또는 카르바모일 보호기를 나타내고, Z는 S 또는 S→O이며, 점선은 상기 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타냄)로 나타내는 화합물의 제조방법이 제공되는데, 이 방법은 다음 일반식(II),
Figure kpo00002
(식 중, R, Z 및 점선은 앞에서 정의 한 바와 같음)로 나타내는 O-화합물을 O-옥심화제(예, 메톡실아민 또는 그의 염)와 반응시키는 것으로 이루어진다.
옥심화 반응은 -20℃ 내지 100℃범위, 예를 들면 0℃ 내지 75℃의 온도 범위에서 수용성 또는 비수용성 매질 중에서 수행할 수 있다.
사용될 수 있는 반응 매질의 예로서는 물, 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올), 에테르〔예를 들면, 시클릭 에테르(예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 아시클릭 에테르(예, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포아미드), 니트릴(예, 아세토니트릴), 니트로알칸(예, 니트로메탄), 술폭시드(예, 디메틸술폭시드), 술폰(예, 술폰란), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄), 에스테르(예, 에틸 아세테이트) 및 이와 같은 용매들의 2종 이상의 혼합물이 있다.
옥심화 반응이 무수 반응 매질 중에서 일어날 경우, 용매 화합물(예, 에테레이드, 염화마그네슘 또는 염화아연) 형태의 BF3와 같은 루이스산(Leis acid)이 바람직하다.
수용성 조건이 적용될 경우, 반응은 2.0 내지 9.0 바람직하기로는 3 내지 8 범위의 pH에서 수행하는 것이 편리하다. pH는 무기산(예, 염산 또는 황산), 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염(예, 중탄산나트륨)과 같은 적절한 산 또는 염기를 첨가함으로써 상기 범위로 유지시킬 수 있다.
필요하다면, 옥심화 반응 다음에 처음에 얻었던 일반식(I)의 화합물을 다음의 (i) 내지 (iii) 중 한 가지 이상의 반응에 따라 일반식(I)의 다른 화합물로 전환시키는 반응이 뒤따르는 수도 있다. (i) Z가 S→O인 화합물을 Z가 S인 화합물로 환원시키는 반응, (ii) Δ2-이성질체를 Δ3-이성질체로 전환시키는 반응, (iii) 카르바모일 보호기를 제거하는 반응.
이러한 반응들은 통상적인 방법에 따라 편리한 순서로 행할 수 있다.
그러므로, 필요한 경우에는, 본 발명의 방법으로 제조된 Δ2-세팔로스포린은 예컨대 Δ2-에스테르를 피리딘이나 트리에틸아민 등의 염기로 처리함으로써 대응하는 Δ3-유도체로 전환시킬 수 있다.
세프-2-엠 반응 생성물로 역시 산화 반응, 예를 들면 과산소사 (예컨대, 과아세트산 또는 m-클로로과 벤조산)과의 반응에 의하여 대응하는 세프-3-엠 1-옥사이드를 생성할 수 있고, 그 결과로 생성된 술폭시드는 이어서 후술하는 바와 같이 환원시킴으로써 대응하는 세프-3-엠 술파이드를 생성하게 된다.
Z가 S→O인 일반식(I)의 화합물이 얻어지는 경우, 이 화합물은 필요에 따라, 예를 들면 아세톡시 술포늄 염의 경우에는 예컨대 염화아세틸과의 반응에 의해 제조되는 대응하는 아실옥시술포늄 염 또는 알콕시술포늄 염을 환원시켜서 대응하는 술파이드로 전환시킬 수 있으며, 이 환원 반응은 예를 들면 이티온산나트륨에 의하여, 또는 아세트산, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 용매에 용해된 요오드화칼륨 용액 상태에서의 요오드 이온에 의하여 수행된다. 이 반응은 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 행할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 그의 중간체중에 존재하는 카르바모일 보호기는 반응 순서중 적절한 단계에서 쉽게 제가할 수 있는 기이며, 이러한 기들의 예로서는 아실기, 특히 저급 알카노일기(예, 아세틸), 할로치환 저급 알카노일기(예, 모노-, 디- 또는 트리클로로아세틸, 클로로술포닐 또는 브로모술포닐기), 디할로포스포닐기(예, 디클로로포스포닐기) 또는 할로겐화 알콕시 카르보닐기(예, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기)등이 있다.
일반식(I) 화합물 중에 존재하는 모든 카르바모일 보호기는 원할 경우 당업계에 공지된 적절한 방법으로써 제거할 수 있다. 클로로술포닐, 디클로로포스포닐 및 트리크로로아세틸과 같은 불안정한 기들은 일반적으로 산 또는 염기 촉매 가수분해 (예, 중탄산나트륨을 이용한 염기 촉매 가수분해)로써 분할될 수 있다. 2,2,2-트리크로로에톡시카르보닐과 같은 할로겐화 기는 역시 환원적으로 분할시킬 수 있으며, 클로로아세틸과 같은 기는 티오우레아와 같은 티오아미드로 처리함으로써 역시 분할시킬 수 있다.
반응 생성물은 변화가 없는 세팔로스포린 출발 물질 및 기타 물질을 함유할 수 있는 반응 혼합물로부터 용매 추출법, 재결정화법, 이온삼투법, 칼럼 크로마토그래피, HPLC법, 이온 교환 크로마토그래피법 또는 대망상수지를 이용한 크로마토그래피법과 같은 다양한 방법으로 분리 시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물이 이성질체 혼합물 형태로 생성되는 경우, 신(Syn) 이성질체 결정화법 또는 크로마토그래피와 같은 종래의 방법으로 얻을 수 있다. 또한, 그 생성물은 영국 특허 제2145409호에 기재된 바와 같이 에스테르화 기의 R 이성질체 및 S 이성질체의 몰비가 약 1:1인 혼합물 중에서 회수시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시 태양은 세푸록심 악세틸 또는 그의 보호된 유도체, 즉, 일반식(I)의 화합물(여기서, R은 수소 원자 또는 카르바모일 보호기이며, Z는 S이며, 점선은 세프-3-엠화합물임을 나타냄)의 제조 및 이어서 원할 경우 임의로 상기 화합물 자체의 보호기를 제거하는 방법에 관한 것이다.
일반식(II)의 화합물은 예컨대 다음 일반식(III)
Figure kpo00003
(식 중, R, Z 및 점선은 앞에서 정의한 바와 같음)으로 나타내는 화합물 또는 그의 염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염 또는 오늄염, 예를 들면 사급 암모늄염 등의 암모늄염을 적당한 할로에스테르, 예를 들면 1-아세톡시에틸 브로마이드로 에스테르화시킴으로써 제조될 수 있다.
이 반응은 예컨대 N,N-이치환 아미드(예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드), 케톤(예, 아세톤), 술폭시드(예컨대, 디메틸술폭시드), 할로겐화 탄화수소(예컨대, 디클로로메탄) 또는 니트릴(예컨대, 아세토니트릴) 등의 불활성 용매 내에서 수행하는 것이 좋다. 이 반응은 -50℃ 내지 150℃, 예를들면 -10℃ 내지 50℃의 범위의 온도에서 행할 수 있으며, -10℃ 내지 실온이 좋다.
유리산이 출발 물질로서 사용될 경우, 에스테르화 반응은 4-카르복실 관능기로부터 음이온을 생성시킬 수 있는 염기, 예를 들면 알칼리 금속 탄산염과 같은 무기염기(예컨대, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 존재하에서 행하는 것이 일반적이다.
일반식(III)의 화합물은 예를 들면, 영국 특허 제1453049호에 기재된 바와 같은 통상의 아실화법으로 제조할 수 있다.
본 발명을 다음의 실시 예로서 설명한다. 모든 온도는 섭씨 온도이다. 다음에서, 건조라는 말은 황산나트륨 또는 황산마그네슘상에서의 건조를 의미한다. 페트롤(petrol)은 비점이 40∼60℃인 석유 에테르를 의미한다.
중간체 1
디페닐메틸(6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-〔푸르-2-일)글리옥사미도〕세프-3-엠-4-카르복실레이트
디페닐메틸(6R,7R)-7-아미노-3-카르바모일옥시메틸세트-3엠-4-카르복실레이트 톨루엔-p-술폰산염(4.28g)을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 중탄산나트륨 용액(200㎖)중에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리하여, 물로 세척하고, 건조하고, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 디클로로헥실카르보디아미드(1.46g) 및 2-푸릴글리옥실산(991㎎)의 에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 20분 동안 교반시키고, 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로 적정하여 표제 화합물(3.53g)을 얻었다. 융점 : 169∼171℃.
중간체 2
(6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-〔푸르-2-일)글리옥사미도〕세프-3-엠-4-카르복실산 삼불소아세트산(5.5㎖)을 아니솔(5.5㎖) 및 중간체 I의 생성물(1.84g)의 냉각(0℃) 교반 혼합물에 첨가하엿다. 10분 후에, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 수용액(100㎖) 및 에틸아세테이트(100㎖) 중에 부었다. 수용액 층을 분리하여 에틸 아세테이트(100㎖)로 세척하고 에틸 아세테이트 하에서 pH 2로 산성화시켰다. 불용성 물질을 여과하여 에틸 아세테이트 층을 세척, 건조 및 증발시켜서 얻은 고상물과 합하였다. 생성물을 메탄올로 결정화하여 표제 화합물(678㎎)을 얻었다. (중탄산나트륨 수용액 중에 c=0.988)
중간체 3
(R 및 S)-1-아세톡시에틸 (6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-〔(푸르-2-일)글리옥사미도〕세프-3-엠-4-카르복실레이트
디메틸포름아미드 (30㎖) 중의 중간체 2의 생성물(3.00g)을 용해시킨 용액과 탄산칼륨(0.534g)을 함께 22℃, 질소분위기하에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 약 0℃로 냉각하고 (R 및 S)-1-아세톡시에틸 브로마이드(1.394g)와 함께 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2M-염산과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수용액층을 에틸 아세테이트(2회)로 추출하고, 유기층을 합하고 물, 포화 중탄산나트륨 용액(2회) 및 염수로 세척하였다. 이 용약을 건조시키고, 약 15㎖ 부피로 농축하고, 섬유를 첨가하여 고상물인 표제 화합물(2.42g)을 얻었다.
νmax(CHBr3) 1788 및 1736㎝-1, δ(CDCl3), 8.07(1H,d,J=4Hz), 8.01(1H,d,J=8Hz), 7.75(1H,s), 7.09 및 6.97(1H,q), 6.61(1H,m), 5.80(1H,m), 5.03(1H,d,J=8Hz), 4.93(2H,s), 4.81 및 5.08(2H,m), 3.6 및 3.44(2H,m), 2.02(3H,s) 및 1.52(3H,d,J=4Hz).
[실시예]
(R 및 S)-1-아세톡시에틸 (6R,7R)-3-카르바모일옥시메틸-7-〔(Z)-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미노〕세프-3-엠-4-카르복실레이트
에탄올 중의 중간체 3(500㎎) 및 메톡실아민 히드로클로라이드(178㎎)의 현탁액을 디메틸포름아미드(3㎖)와 함께 약 0℃에서 교반하여 용액을 얻었다. 분할액을 물과 함께 교반시킬 때 피리딘(0.36㎖)의 pH를 4.2가 되게 첨가하였으며, 용액을 0℃ 내지 4℃에서 50시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트와 2M 염산 사이에 분배하고, 수용액 층을 분리하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물, 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고, 약 5㎖로 농축시키고, 석유를 첨가하여 고상물인 표제 화합물(258㎎)을 얻었으며, HPCL로써 세푸록심 악세틸의 진시료와의 일치성을 확인하였다.

Claims (7)

  1. 다음 일반식(II)의 화합물을 O-메틸 옥심화제와 반응시키는 것으로 이루어진 다음 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00004
    Figure kpo00005
    (위 각 식에 있어서, R은 수소 원자 또는 카르바모일 보호기이고, Z은 S 또는 -SO-이며, 점선은 이들 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타냄).
  2. 제1항에 있어서, 옥심화 반응이 -20℃ 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행되는 방법.
  3. 제1 또는 제2항에 있어서, 옥심화제가 메톡실아민 또는 그의 염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R이 수소 원자 또는 카르바모일 보호기이고, Z이 S이고, 점선이 이 화합물이 세프-3-엠 화합물임을 나타내는 일반식(II)의 화합물을 상기 O-메틸-옥심화제와 반응시키는 방법.
  5. 제1항에 있어서, Z가 -SO-인 일반식(I)의 화합물을 추가로 환원시켜 Z가 S인 일반식(I)의 화합물을 얻는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(I) 화합물의 △2-이성질체를 추가로 △3-이성질체로 전환시키는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(I) 화합물의 카르바모일 치환체를 추가로 제거하는 방법.
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