KR920005817B1 - 세팔로스포린 화합물의 제조방법 - Google Patents

세팔로스포린 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
세팔로스포린 화합물의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린계 항생물질, 특히 세프타지딤 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(Ⅱ)의 신규 화합물 또는 이의 염 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이고, B는
Figure kpo00002
또는
Figure kpo00003
이다.
세프타지딤(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트)는, 영국 특허 명세서 제2025398호에 기술되어 있는 바와 같이, 광범위한 활성, 특히 슈모도나스(Pseudomonas) 균주를 포함하는 그램-음성 균에 대해 탁월하게 높은 활성을 나타내는 유용한 항생물질이다.
반-합성 세팔로스포린은 통상적으로 적절한 7-아미노 세팔로스포린을 미리 형성된 7-치환체를 도입시킬 수 있는 화합물로 아실화시키거나, 예를 들면, 3-아실옥시메틸 또는 3-할로메틸 세팔로스포린을 친핵체와 반응시킴으로써 3-위치를 변형시켜 목적하는 3-치환체를 도입하여 제조할 수 있다. 이러한 일반적인 공정은 세프타지딤의 제조와 관련한 영국 특허 명세서 제2025398호에 기술되어 있다.
본 발명에서는 합성 과정의 최종 화학 단계에서 옥심화 반응에 의해 세프타지딤의 7-측쇄에 2-카복시프로프-2-옥시이미노 잔기를 형성시키는 세프타지딤 및 이의 염 및 보호된 유도체의 제조방법이 제공된다.
그러므로, 본 발명의 한 가지 양태에 따라, 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 4-위치에 그룹-COOR3(여기서, R3은 카복실 차단 그룹이다) 및 결합된 음이온 A
Figure kpo00004
를 는갖는 상응하는 화합물을 일반식(Ⅲ)의 하이드록실아민 유도체 또는 이의 염 또는 쯔비터 이온(Zwitter ion)과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 4-위치에 그룹-COOR3(여기서, R3은 카복실 차단 그룹이다) 및 결합된 음이온 A
Figure kpo00005
를 갖는 상응하는 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure kpo00006
상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이고 ; R2는 수소 또는 카복실 차단 그룹이며 ; B는
Figure kpo00007
또는
Figure kpo00008
이고; 점선(­­­)은 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타낸다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물과 결합될 수 있는 음이온 A
Figure kpo00009
는 알킬-,아릴- 또는 아르알킬 -카복실산 또는 -설폰산 등의 유기 또는 무기산 또는 광산으로부터 유도될 수 있다. 이러한 산의 예는 포름산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산이다.
당해 반응은 수성 또는 비-수성 반응 매질 속에서 편리하게는 -20 내지 100℃, 예를 들면, 25 내지 70℃, 바람직하게는 약 50℃범위의 온도에서 수행할 수 있다. 사용될 수 있는 용매의 예는 물 ; 알코올(예를 들면, 메탄올 또는 에탄올) ; 아미드(예를 들면, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포르아미드) ; 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산 등의 사이클릭 에테르 및 디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르 등의 아사이클릭 에테르) ; 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴) ; 니트로알칸(예를 들면, 니트로메탄) ; 설폭사이드(예를 들면, 디메틸설폭사이드) ; 설폰(예를 들면, 설폴란) ; 할로겐화탄화수소 등의 탄화수소(예를 들면, 메틸렌 클로라이드) ; 및 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트) 및 이러한 용매들 둘이상의 혼합물이다.
옥심화 반응을 무수 반응 매질 속에서 수행하는 경우에는 루이스산, 예를 들면, 편리하게는 에테레이트와 같은 용매화물 형태의 BF3, 염화마그네슘 또는 염화아연 등이 존재하는 것이 바람직하다.
수성 조건을 사용하는 경우, 본 반응은 편리하게는 pH 2.0 내지 9.0 바람직하게는 pH 3 내지 8의 범위에서 수행할 수 있다. pH는 편리하게는 적절한 산 또는 염기[예를 들면, 염산 또는 황산, 또는 알칼리 금속 탄산염 또는 중탄산염(예를 들면, 중탄산나트륨]를 가하여 이 범위로 유지시킬 수 있다.
옥심 형성 반응에 이어서, 필요하고/하거나 바람직할 경우, 예를 들면, i)B가
Figure kpo00010
인 화합물의
Figure kpo00011
인 화합물로의 환원반응 ; ii) △2-이성체의 △3-이성체로의 전환반응 ; iii) 카복실 차단 그룹 또는 아미노 보호 그룹의 제거반응 ; 및 iv) 비-독성염 또는 대사적으로 불안정한 비-독성 에스테르의 형성 반응 중의 하나 이상의 반응을 수행함으로써 1차적으로 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
이러한 반응들은 통상적인 방법에 의해 통상적인 순서로 수행할 수 있다.
따라서, 경우에 따라, 본 발명의 방법에 따라 수득한
Figure kpo00012
2-세팔로스포린은, 예를 들면,
Figure kpo00013
2-유도체를 피리딘 또는 트리에틸아민 등의 염기로 처리하여 상응하는
Figure kpo00014
3-유도체로 전환시킬 수 있다.
또한, 세프-2-엠 반응 생성물은, 예를 들면, 퍼아세트산 또는 m-클로로퍼벤조산 등의 과산과 반응시켜 산화시킴으로써 상응하는 세프-3-엠 1-옥사이드를 수득할 수 있으며, 생성된 설폭사이드는 계속해서 이하에서 기술하는 바와 같이 환원시켜 상응하는 세프-3-엠 설파이드를 생성시킬 수 있다.
B가
Figure kpo00015
인 화합물이 수득되는 경우에는, 경우에 따라, 이 화합물을, 예를 들면, 아세톡시설포늄염인 경우에는 아세틸 클로라이드와 반응시켜 동일 반응계 내에서 제조된 상응하는 아실옥시설포늄 또는 알콕시설포늄염을 환원시킴으로써 상응하는 설파이드로 전환시킬 수 있는데, 환원반응은, 예를 들면, 나트륨 디티오나이트를 사용하거나, 용매(예를 들면, 아세트산, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디에틸아세트아미드)중의 요오드화칼슘 용액 형태의 요오다이드 이온을 사용하여 수행한다. 본 반응은 -20 내지 50℃의 온도에서 수행할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 본 명세서에 기술된 중간체에 존재하는 카복실 차단 그룹은 당해 분야에 공지된 어떠한 통상적인 카복실 보호 그룹일 수 있으며 대표적인 보호된 카복실 그룹의 예는 영국 특허 제1399086호에 기술되어 있다. 카복실 차단 그룹은, 예를 들면, 바람직하게는 탄소수 1 내지 20의 에스테르-형성 지방족 또는 아르지방족 알코올 또는 에스테르-형성 페놀, 실란올 또는 스테너놀의 잔기이다. 따라서 편리하게 사용할 수 있는 카복실 차단 그룹에는 아릴 저급 알킬 그룹(예를 들면, p-메톡시벤질, p-니트로벤질 및 디페닐메틸) ; 저급 알킬 그룹(예를 들면, 3급-부틸), 저급 할로알킬 그룹(예를 들면, 2, 2, 2-트리클로로에틸) ; 및 트리(저급 알킬)실릴 그룹(예를 들면, 트리메틸실릴)이 포함된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 중간체에 존재하는 아미노 보호 그룹은 편리하게는 반응 순서중 적절한 단계에서 쉽게 제거할 수 있는 그룹인데, 예를 들면, 트리페닐메틸 등의 아르알킬 그룹 또는 클로로아세틸, 포르밀, 3급-부톡시카보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐 또는 이소아밀옥시카보닐 등의 아실 그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에 존재하는 카복실 차단 그룹 또는 아미노 보호 그룹은, 경우에 따라, 당해 분야에 공지된 적절한 방법으로 제거할 수 있다. 카복실 보호 그룹을 제거하는 적절한 방법에는 산 또는 염기 가수분해 및 환원반응이 포함된다. 즉, 예를 들면, 디페닐메틸 및 3급-부틸 카복실 차단 그룹은 산 가수분해로 편리하게 제거할 수 있다. p-니트로벤질 그룹은 아연 및 아세트산을 사용하거나, 편리하게는 수-혼화성 용매(예를 들면, 아세톤, 테트라하이드로 푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드)의 존재하에서 물중의 나트륨 디티오나이트 또는 요오다이드 이온을 사용하여 환원시킴으로써 편리하게 분해시킬 수 있다.
아미노 보호 그룹을 제거하는 방법도 또한 당해 분야에 잘 알려져 있다. 트리틸 그룹은, 예를 들면, 아세트산, 포름산, 클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 임의로 할로겐화된 카복실산을 사용하거나, 바람직하게는 양성자성 용매(예를 들면, 물)의 존재하에서 무기산(예를 들면, 염산 또는 이들 산의 혼합물)을 사용하여 제거할 수 있다. 산-불안전성 아실 아미노 보호 그룹(예를 들면, 포르밀, 3급-부톡시카보닐 또는 이소아밀옥시카보닐)도 또한 트리틸 그룹에 대해 위에서 기술한 조건하에서 적절하게 제거할 수 있다. 다른 아실 아미노 보호 그룹(예를 들면, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐)은, 예를 들면, 환원시켜 제거할 수 있다.
아미노 보호 그룹 및 카복실 차단 그룹의 사용은 당해 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 사용에 관련된 예는 문헌[참조예 : Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis"(Wiley-Interscience, New York 1981), 및 J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry"(Plenum Press, London 1973]에 기술되어 있다.
일반식(Ⅰ) 화합물의 염 유도체에는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘염) 등의 무기 염기 염 ; 암모늄염 ; 아미노산염(예를 들면, 리신 및 알기닌 염) ; 유기 염기 염(예를 들면, 프로카인, 페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루코스아민염) 및 산 부가염(예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산, 또는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산 등의 유기산에 의해 생성된 염)이 포함된다. 이들 염은 또한, 예를 들면, 아미노 또는 4급 아미노 그룹 또는 설폰산 그룹을 함유하는 폴리스티렌 수지 또는 가교결합된 폴리스티렌 디비닐벤젠 공중합체 수지, 또는 카복실 그룹을 함유하는 수지(예를 들면, 폴리아크릴산 수지)에 의해 형성된 수지산염의 형태로 될 수도 있다.
본 발명에 따라 제조된 일반식(Ⅰ)의 화합물이 세프타지딤 자체일 경우, 염 및 에스테르 유도체는 비-독성이고, 생리학적으로 허용되는 것이어야 하며, 이러한 사실은 영국 특허 명세서 제 2025398호에 기술되어 있다.
일반식(Ⅰ)의 염기 염은 일반식(Ⅰ)의 산을 적절한 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 예를 들면, 나트륨 또는 칼륨염은 각각의 2-에틸헥사노에이트 또는 중탄산염을 사용하여 제조할 수 있다. 산 부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 적절한 산과 반응시켜 제조할 수 있다.
반응 생성물은, 예를 들면, 변화되지 않는 세팔로스포린 출발물질 및 다른 물질들을 함유할 수 있는 반응 혼합물로부터 용매추출, 재결정화, 이온영동, 컬럼 크로마토그라피 및 이온 교환체(예를 들면, 이온 교환수지에 의한 크로마토그라피) 또는 거대 망상 수지의 사용과 같은 여러 방법으로 분리시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물이 이성체의 혼합물로서 수득될 경우, 신(syn) 이성체는, 예를 들면, 결정화 또는 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R1이 아미노 그룹이고 R2가 수소원자이며 B가
Figure kpo00016
이고, 점선이 세프-3-엠 화합물을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물 즉, 세프타지딤의 제조방법에 관한 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이들의 염은 신규한 화합물이다. R1이 아미노 그룹인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 본 발명의 방법에서 중간체로서의 용도 이외에도 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 에스케리키아 콜라이(Escherichia Coli)와 같은 그램-양성 및 그램-음성 균에 대해 항균 활성을 나타낸다. 일반식(Ⅱ)의 항생물질 화합물은 여러 가지 세균성 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 이 화합물은, 예를 들면, 영국 특허 제2025398호에 기술되어 있는 바와 같이, 통상적인 방법에 따라 투여용으로 제형화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 위에서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 염 및 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은, 예를 들면, 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 피리딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
상기식에서, R1,B 및 점선은 위에서 정의한 바와 같고 ; R4는 수소 또는 카복실 차단 그룹이며 ; X는 아세톡시 또는 디클로로아세톡시 그룹과 같은 친핵체의 치환 가능한 잔기이거나, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이다.
친핵성 치환반응은, 예를 들면, 영국 특허 제2025398호에 기술되어 있는 바와 같이, 통상적인 공정을 사용하여 수행할 수 있다.
즉, X가 아세톡시 또는 치환된 아세톡시 그룹일 경우, 반응은 바람직하게는 수성 매질 속에서 수행하고, R4는 바람직하게는 수소원자이며, B는 바람직하게는
Figure kpo00018
이다. X가 아세톡시일 경우, 반응은, 영국 특허 명세서 제 1,132,621호 및 제 1,171,603호에 기술되어 있는 바와 같이, 반응 매질에 요오다이드 또는 티오시아네이트 이온을 첨가함으로써 촉진시킬 수 있다.
X가 할로겐 원자인 일반식(Ⅳ)의 화합물을 사용할 경우,
Figure kpo00019
일 수 있으며 R4는 카복실 차단 그룹일 수 있다. 반응은 바람직하게는 에테르, 에스테르, 아미드 또는 케톤과 같은 극성 유기 용매를 하나이상 포함하는 비-수성 매질 속에서 수행하는 것이 편리하며, 또는 피리딘 그 자체가 용매로서 작용할 수도 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은, 예를 들면, 영국 특허 제1575803호에 기술되어 있는 바와 같이, 상응하는 7-아미노 화합물을 아실화시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 다음의 제조실시예 및 실시예에 더욱 상세하게 기술되어 있다. 모든 온도는 ℃이다. Sorbsil U30은 영국 체셔 워링톤 소재의 죠셉 크로스필드 앤드 썬(Joseph Crosfield and Son)사에서 제조한 실리카 겔이다. Amberlite XAD-2는 미합중국 필라델피아 소재의 롬 앤드 하스(Rhom and Haas)사에서 제조한 비-작용성 거대 망상 수지이다.
[제조실시예]
3급-부틸 2-메틸-2-프탈이미도-N-옥시프로피오네이트
N-하이드록시프탈이미드 16.3g을 21℃에서 10일간 디메틸 설폭사이드 100ml 중의 3급-부틸 2-브로모 이소부티레이트 27g 및 탄산칼륨 11g과 함께 교반한다. 당해 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 중탄산나트륨을 더 가하여, 혼합물의 pH를 8로 올린다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 석유 에테르(비점 : 40 내지 60℃)로 연마하여 고체를 수득한다. 이 고체를 에탄올로 재결정화하여 표제 화합물을 14.75g 수득한다. 용점 : 105-107°, λmax(EtOH)
Figure kpo00020
,
Figure kpo00021
,
Figure kpo00022
.
[실시예 1]
3급-부틸[6R, 7R]-3-아세톡시메틸-7-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)글리옥스아미도세프-3-엠-4-카복실레이트
2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일글리옥실산 1.3g을 -25℃에서 메틸렌 클로라이드 20ml 속에서 교반하고, 트리에틸아민 0.43ml를 가한다. 메틸렌 클로라이드 10ml 중의 피발로일 클로라이드 0.38ml를 4분에 걸쳐서 가하고 온도를 -20℃ 이하로 유지시킨다. 용액을 빙수로 냉각시키면서 3시간동안 교반한 후, -25℃로 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드 25ml 중의 3급-부틸-7-아미노세팔로스포라네이드 1.22g의 용액을 가한다. 생성된 용액을 21℃로 가온하고, 이 온도에서 2시간동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마한다. 고체를 수득하고, 증발시킨 모액을 다시 합하고 에틸 아세테이트(10 내지 50%) 중의 Sorbisl U30 50g상에서 크로마토그라피시키고, 석유 에테르(비점 : 40 내지 60℃)로 연마시켜 표제 화합물 1.5g 수득한다.
Figure kpo00023
[실시예 2]
[6R, 7R]-3-아세톡시메틸-7-(2-아미노티아졸-4-일)글리옥스아미도세프-3-엠-4-카복실트리플루오로아세테이트염
실시예 1의 생성물을 트리플루오로아세트산 6ml에 용해시키고, 용액을 23℃에서 1.5시간 동안 저장한다. 이어서 용액을 디이소프로필 에테르 50ml로 희석하고, 침전물을 여과하여 모으고, 디이소프로필 에테르로 세척하고 건조시켜 표제 화합물을 850mg 수득한다.
Figure kpo00024
[실시예 3]
[6R, 7R]-7-(2-아미노티아졸-4-일글리옥스아미도)-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트
실시예 2의 생성물을 중탄산나트륨 230mg과 혼합하고, 물 0.7ml를 가한다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 생성된 현탁액에 요오드화나트륨 3g과 이어서 피리딘 0.28ml를 가하여 용액을 수득한다. 추가로 중탄산나트륨을 가하여 용액을 pH6.5 내지 7.0으로 조정한다. 혼합물을 1시간 동안 80°로 가열하고 중탄산나트륨을 더 가하여 pH 7.0을 유지시킨다. 냉각시킨 후, 혼합물을 아세톤으로 희석하고, 침전물을 여과하여 모으고, 아세톤으로 세척하고, 건조시켜 고체를 690mg 수득한다. 이것을 물에 용해시킨 후, 물중 Amberlite XAD-2 수지 100g의 컬럼에 적용한다. 물을 사용하여 무기 물질을 제거한 후, 물중 25% 에탄올로 더 희석시킨다. 적절한 용출액의 결합 및 증발로 고무를 수득하고, 이것을 아세톤으로 연마시켜 표제 화합물을 150mg 수득한다.
Figure kpo00025
[실시예 4]
[6R, 7R]-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카복실레이트
제조실시예의 생성물 3.05g을 교반하면서 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시키고, 메탄올 2ml 중의 하이드라진 하이드레이트 0.97ml 용액을 가한다. 1.5시간 후(그 동안 혼합물을 가끔 교반한다), 5N 수산화암모늄을 가하여 침전된 고체를 용해시킨다. 상을 분리시키고, 수성 상을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 결합된 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 오일을 1.7g 수득한다. 오일의 일부(44mg)를 물 4ml 중의 실시예 3의 생성물 100mg의 용액에 가하고, 매우 묽은 중탄산나트륨 용액을 가하여 용액을 pH 7.0으로 조정한다. 용액을 총 4.5시간 동안 48℃로 가열하고, 그 동안 에탄올 1ml를 가한다. 묽은 염산을 가하여 pH 7.0으로 유지시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 아세톤으로 연마하여 고체를 80mg 수득한다. 고체를 트리플루오로아세트산 0.8ml에 용해시키고, 21℃에서 1시간 후, 용액을 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 38mg 수득하는데, 당해 고체는 고압 액체 크로마토그라피 분석으로 세프타지딤의 믿을만한 샘플(이의 분광학적 특성은 영국 특허 제2025398호의 실시예 3에서 수득된 것과 비슷하다)과 비교하였을때, 표제 화합물을 함유하는 것으로 나타난다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 4-위치에 그룹-COOR3및 결합된 음이온 A
    Figure kpo00026
    를 갖는 상응하는 화합물을 일반식(Ⅲ)의 하이드록실아민 유도체 또는 이의 염 또는 쯔비터 이온(Zwitter ion)과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 4-위치에 그룹-COOR3과 결합된 음이온 A
    Figure kpo00027
    를 갖는 상응하는 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00028
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이고 ; R2는 수소 또는 카복실 차단 그룹이며 ; R3은 카복실 차단 그룹이고 ; B는
    Figure kpo00029
    또는
    Figure kpo00030
    이며 ; 점선(---)은 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응이 물, 알코올, 아미드, 에테르, 니트릴, 니트로알칸, 설폭사이드, 설폰, 탄화수소 또는 에스테르, 또는 이들의 둘 이상의 혼합물 속에서 수행되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 무수 반응 매질 속에서 수행되는 경우, 루이스 산이 존재하는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 수성 조건이 사용되는 경우, 반응이 pH 3 내지 8에서 수행되는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키고, 이어서 B가
    Figure kpo00031
    인 화합물을 B가
    Figure kpo00032
    인 화합물로 환원시킴으로써, 1차적으로 형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 수득된 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 R1이 아미노 그룹이고 R2가 할로겐 원자 또는 에스테르화 그룹이며 점선(---)이 세프-3-엠 화합물을 나타내고 B가
    Figure kpo00033
    인 방법.
  7. 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 피리딘과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00034
    상기식에서, R1은 아미노 또는 보호된 아미노 그룹이고 ; R4는 수소 또는 카복실 차단 그룹이며 ; B는
    Figure kpo00035
    또는
    Figure kpo00036
    이고 ; X는 아세톡시 또는 디클로로아세톡시 그룹과 같은 친핵체의 치환 가능한 잔기이거나, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 원자이며 ; 점선(---)은 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물임을 나타낸다.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키고, 이어서
    Figure kpo00037
    2
    Figure kpo00038
    3
  9. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키고, 카복실 차단 그룹 또는 아미노 보호 그룹을 제거함으로써, 1차적으로 형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 반응시키고, 비-독성염 또는 비-독성이며 대사적으로 불안정한 에스테르 형성반응을 수행함으로써, 1차적으로 형성된 일반식(Ⅰ)의 화합물을 일반식(Ⅰ)의 다른 화합물로 전환시키는 방법.
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