KR870000613B1 - 3-브로모-3-메틸세팜 화합물의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

3-브로모-3-메틸세팜 화합물의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 3-브로모-3-메틸 세팜 화합물을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 일반식에서 R1은 유리라디칼이고, R2는 카복시보호그룹이며, R3는 수소, 브로모, 클로로, 아세톡시, 알킬티오 또는 아릴티오이다.
3-할로-3-메틸세팜은 3-메틸-3-세펨 항생물질의 합성에 유용하다. 그러므로, 이 화합물을 제조하기 위한 여러가지의 방법이 개발되었다. 예를들어 미세티치(Micetich) 및 모린(Morin)은 티아졸린 아제티디논을 요드 및 물과 반응시켜 상응하는 3-요도-3-메틸세팜을 생성시키는 반응을 발명했다(참조 : Tetrahedron Letters, No. 13, pp.979-982, 1976), 이 문헌은 브롬과 염소가 요드처럼 작용하지 못한다는 점에서 반응이 일반적이 아니라고 기술하고 있다.
포글리오(Foglio)등은 중금속 산화물 또는 자유라디칼 개시제(예 : 과산화물) 존재하에 요드와 티아졸린 아제티디논을 반응시키는 요드와 반응을 발명했다(참조 : 미합중국 특허 제4,018,776호). 나델만(Nadelman)등은 폴리할로알칸용매중에서, 중성 또는 염기성촉매와 페니실린 설폭사이드를 반응시켜 3-할로-3-메틸세팜을 생성시키는 반응을 발명했다(참조 : 미합중국 특허3,932,398호). 더욱 최근에는 요시오카(Yoshioka) 등이 옥사졸린아제티딘온 유도체로부터의 특정한 3-할로-3-메틸-1-옥사세팜의 합성반응을 밝혔다(참조 : 미합중국 특허 제4,183,855호).
본 발명은 3-브로모-3-메틸세팜의 신규 제조방법, 특히 티아졸린아제티디논을 3-브로모 세팜으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 3-브로모-세팜 화합물은 일반식(Ⅱ)의 티아졸린 아제티디논을 브롬공급원 및 디메틸설폭사이드와 반응시켜 제조한다.
상기 일반식에서 R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.
이 반응은 티아졸린 아제티디논(여기에서 R1은 페녹시메틸, 페닐메틸, 2-티에닐메틸, 클로로메틸, 알파-포르밀옥시페닐메틸 또는 알파-아세트아미도페닐메틸이고 R2는 p-니트로벤질, 2, 2, 2-트리클로로-에틸, 메틸 또는 디페닐메틸이며 R3는 수소 또는 클로로이다)을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다.
상기 일반식에서, R1은 "유기라디칼"로 정의한다. "유기라디칼"은 카복실산, 한층 작은 아실카보닐부위의 아실잔기의 일가(一價) 그룹을 의미한다. R1은 카복실산에서 유도된 아실그룹의 카보닐기능 축소로부터 생성되는 일가의 유기라디칼이다. 이 R1그룹은 세팔로스포린 분야에 공지되어 있고, R1으로 정의되는 그룹에 관하여 여기에서는 신규성을 주장하지 않았다. 전형적인 R1잔기는 다음의 (a) 내지 (f)를 포함할 수 있다.
(a) C1-C7알킬, 시아노메틸, C1-C6할로알킬, 4-보호된 아미노-4-보호된 카복시부틸, 또는 (b) C1-C6알콕시, 페녹시, 벤질옥시 또는 4-메톡시벤질옥시, 또는 (c) R4가 페닐 또는 치환된 페닐 [여기에서 치환제는 1 또는 2개의 할로겐, 보호된 하이드록시, 시아노, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 보호된 카복시, 보호된 카복시메틸, 보호된 하이드록시메틸, 보호된 아미노 메틸 또는 비사이클릭아릴그룹(예 : 나프틸, 벤조티에닐, 치환된 나프틸 또는 치환된 벤조티에닐)이다]인 그룹 -R4; 또는 (d) R4가 상기 정의한 바와 같고, m이 0 또는 1인 일반식 R4-(0)m-CH2-인 알릴알킬그룹, 또는 (e) 일반식
Figure kpo00003
또는
Figure kpo00004
인 치환된 알릴알킬그룹(여기에서 R5는 상기 정의한 R4, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-보호된 아미노티아졸-4-일, 2-푸릴 또는 3-푸릴이고, W는 보호된 하이드록시, 보호된 카복시, 보호된 아미노이다), 또는 (f) 일반식 R6-CH2-인 헤테로아릴메틸그룹(여기에서 R6는 2-티에닐, 3-티에닐, 2-보호된 아미노티아졸-4-일, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티아졸릴, 5-테트라졸릴, 1-테트라졸릴이다).
상기 일반식에서 R2는 카복시보호그룹이다.
상기 일반식에서 R3는 수소, 클로로, 아세톡시, 알킬티오(예 : 메틸티오, 또는 3급-부틸티오), 또는 알릴티오(예 : 페닐티오, 테트라졸릴티오, 또는 티아디아졸릴티오)이다.
전술한 정의에서, " C1-C7알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로헥실, n-헵틸, 및 기타의 직쇄 및 측쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다.
"C1-C6할로알킬"은 클로로메틸, 브로모메틸, 요도메틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-브로모프로필, 2-요도프로필, 2-클로로부틸, 2-브로모-2-메틸푸로필, 2-브로모부틸 및 2-브로모-2-메틸부틸 같은 그룹을 의미한다.
본 명세서에서, 보호그룹 명칭이 술어의 단순성을 위하여 생략되었으나, 본 발명 방법의 설명에서, 각각의 카복시,하이드록시 또는 아미노그룹이 적절히 보호되어야 한다는 것을 알 수 있을 것이다.
"보호된 아미노"는 통상 사용되는 아미노 차단그룹 [예 : 3급-부톡시카보닐그룹(t-BOC), 벤질옥시카보닐그룹, 4-메톡시벤질옥시카보닐그룹, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐그룹, 또는 디메틸-3급-부틸실릴그룹]으로 치환된 아미노그룹을 의미한다. 보호된 아미노 기능이 기술된 반응조건하에서 안정한 경우, 이러한 아미노보호그룹의 성질은 중요하지 않다.
"보호된 하이드록시"는 3-브로모-3-메틸세팜 화합물의 합성을 위한 반응조건하에서 안정한 그룹이면 어떤 그룹도 가능하지만, 그것은 후에 쉽사리 분리될 수 있어야 한다. 이러한 그룹은 프로밀옥시그룹, 클로로아세톡시그룹, 벤조하이드릴옥시그룹, 베타-트리메틸 실릴에틸옥시그룹, 또는 디메틸-3급-부틸실릴그룹을 포함할 수 있다.
"카복시보호그룹" 또는 "보호된 카복시"는 통상 사용되는 카복실산 보호에스테르그룹으로 에스테르화된 카복시그룹을 의미하며, 분자의 다른 작용성부위를 포함하는 반응이 수행될 동안 카복실산 작용성을 차단 또는 보호하기 위해 사용한다. 이러한 보호된 카복시그룹은 상응하는 카복실산으로의 분리용이성도 유의하여야 한다. 카복실산보호그룹에는 3급-부틸, 메틸, 시아노메틸, p-메톡시벤질, 디페닐메틸, 2, 4, 6-트리메틸벤질, 또는 2, 2, 2-트리클로로에틸이 포함될 수 있다. 이러한 에스테르생성그룹의 성질은, 생성된 에스테르가 전술한 반응조건하에서 안정한 경우는, 중요하지 않다. 바람직한 카복실산보호그룹은 디페닐메틸, 4-메톡시벤질 및 p-니트로벤질이다.
이러한 정의로, 하이드록시, 아미노 및 카복시보호그룹이 남김없이 정의된 것은 아니다. 이러한 그룹의 작용은 목적하는 생성물을 제조할 동안 반응성 작용그룹을 보호하는 것이고, 그런후 그룹을 분자의 잔부를 분열시키지 않고 제거해야 한다. 이러한 보호그룹은 본 분야에 공지되어 있으며, 본 발명의 방법과 화합물에 사용할 수 있는 기타의 그룹은 적절히 인식할 수 있다(참조 예 : J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, 1973).
R4가 치환된 페닐그룹인 경우, R4는 모노 또는 디치환된 할로페닐그룹(예 : 4-클로로페닐, 2, 6-디클로로페닐, 2, 5-디클로로페닐, 3, 4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3, 4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 또는 2-플루오로페닐), 모노 또는 디하이드록시페닐그룹 [예 : 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 또는 2, 4-디하이드록시페닐(여기에서 모든 하이드록시 그룹은 보호된다)], 시아노페닐그룹(예 : 4-시아노페닐), 모노 또는 디치환된 저급알킬페닐그룹(예 : 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-에틸페닐 또는 3-n-프로필페닐), 모노 또는 디치환된 저급알킬페닐에테르(예 : 2, 6-디메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-에콕시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-3급-부톡시페닐, 또는 3-에톡시-4-메톡시페닐)일 수 있다. 또한 R4는 치환체가 다를 수 있는 이치환된 페닐그룹(예 : 3-메톡시-4-하이드록시페닐, 3-클로로-4-하이드록시페닐, 2-메톡시-4-브로모페닐, 4-에틸-2-하이드록시페닐, 3-하이드록시-4-니트로페닐 또는 2-하이드록시-4-클로로페닐)일 수 있다.
본 발명의 방법은 티아졸린 아제티딘온을 7-아미노그룹에 결합된
Figure kpo00005
로 정의되는 유기아실그룹을 함유하는 세팔로스포린 유도체로 전환시키는 것이다.
아실그룹,
Figure kpo00006
(여기에서 R1은 C1-C7알킬 또는 C1-C6할로알킬이다)의 예로서는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 헥사노일, 클로로아세틸 또는 브로모아세틸이 있다.
대표적인 아실그룹
Figure kpo00007
(여기에서 R1은 페닐 또는 치환된 페닐이다)은 벤조일, 2, 6-디메톡시벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메틸벤조일, 3, 4-디클로로벤조일, 4-시아노벤조일, 3-브로모벤조일, 또는 3-보호된 아미노벤조일이다.
아실그룹
Figure kpo00008
(여기에서 R1은 R4-(0)m-CH2-이고, m은 0이며, R4는 페닐 또는 치환된 페닐이다)의 예에는 페닐아세틸, 4-클로로페닐아세틸, 3-보호된 하이드록시페닐아세틸, 3-시아노페닐아세틸, 4-아세톡시-3-메틸페닐아세틸, 4-브로모페닐아세틸, 4-에톡시페닐아세틸, 또는 3, 4-디메톡시페닐아세틸이 있고, m이 1일 경우, 대표적 그룹은 페녹시아세틸, 3-하이드록시페녹시아세틸, 4-클로로페녹시아세틸, 3, 4-디클로로페녹시아세틸, 2-클로로페녹시아세틸, 4-메톡시페녹시아세틸, 2-에톡시페닐아세틸, 3, 4-디메틸페녹시아세틸, 4-이소프로필페녹시아세틸, 또는 3-시아노페녹시아세틸이다.
R1이 일반식
Figure kpo00009
의 치환된 아릴알킬그룹인 아실그룹의 예에는 카복시 치환된 아실그룹 예를들어, 일반식
Figure kpo00010
의 2-카복시-2-페닐아세틸그룹 및 페닐환이 치환된 유사한 그룹 [예 : 2-카복시-2-(4-클로로페닐) 아세틸, 2-카복시-2-(4-메톡시페닐) 아세틸, 2-카복시-2-(2-티에닐) 아세틸, 2-카복시-2-(4-메틸페닐) 아세틸, 2-카복시-2-(4-카복시메틸)페닐)아세틸, 또는 2-카복시-2-(4-(프로밀옥시메틸)페닐)아세틸]이 있다.
R1이 하이드록시 치환된 아릴알킬그룹인 대표적 아실그룹은 2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)아세틸, 2-하이드록시-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)아세틸, 2-하이드록시-2-(3-브로모페닐)아세틸, 2-하이드록시-2-(3, 5-디클로로-4-하이드록시페닐)아세틸, 2-하이드록시-2-(3-클로로-4-메톡시페닐)아세틸, 2-하이드록시-2-(3-클로로페닐)아세틸, 2-하이드록시-2-(4-아미노메틸페닐)아세틸, 또는 2-하이드록시-2-(3-티에닐)아세틸이며, 물론 모든 하이드록시그룹은 본 발명의 반응중에 하이드록시보호그룹을 함유한다.
R1이 아미노 치환된 아릴알킬그룹인 대표적 그룹은 2-아미노-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-(4-시아노페닐)아세틸, 또는 2-아미노-2-(4-하이드로페닐)아세틸을 포함할 수 있다.
R1이 일반식 R6-CH2-의 헤테로아릴메틸 그룹인 대표적 아실그룹
Figure kpo00011
은 2-티에닐아세틸, 3-티에닐아세틸, 2-푸릴아세틸, 2-티아졸릴아세틸, 1-테트라졸릴아세틸, 또는 5-테트라졸릴아세틸이다.
상기 일반식에서, R3는 수소, 브로모, 클로로, 아세톡시, 알킬티오, 또는 아릴티오이다. "아릴티오"는 황원자를 통해 결합된
Figure kpo00012
또는
Figure kpo00013
으로부터 선택된 헤테로사이클릭환계 뿐 아니라, 페닐티오 같은 그룹을 포함한다.
본 발명에 따라, 티아졸린아제티디논을 디메틸-설폭사이드중에서 브롬공급원과 반응시킨다. "브롬공급원"은 디메틸설폭사이드에 의해 산화되어 Br+또는 이에 상당하는 것을 생성시킬 수 있는, 브롬을 함유하는 화합물을 의미한다. 많은 브롬-함유 화합물을 디메틸 설폭사이드로 산화시키는 것은 공지되어 있다. 예를들면, 내이스(nace) 및 모나글(Monagle)은 1급알킬 할로겐화물을 디메틸 설폭사이드로 산화시켜 알데히드 및 부산물로서 할라이드를 생성시키는 반응을 문헌에 기술했다(참조 : J. OrgㆍChem., 24, 1792(1959)). 이러한 1급 알킬브롬화물을 본 방법에서 사용할 수 있고, 필요한 모든 것은 Br+양이온이 생성되어 티아졸린 아제티디논과 반응할 수 있어야 한다는 것이다.
본 발명에 대한 브롬공급원으로서 사용된 전형적 화합물에는 액체브롬(즉 Br2), 브롬화수소, 알케닐 브로마이드(예 : 알릴브로마이드), 아릴알킬브로마이드(예 : 페닐메틸브로마이드, 2-페닐에틸브로마이드, 또는 2-나프틸에틸브로마이드), 아로일알킬브로마이드 [예 : 벤조일메틸브로마이드, 4-메틸벤조일메틸브로마이드 또는 2-(4-브로모벤조일)에틸브로마이드]가 포함된다. 바람직한 브롬공급원에는 액체브롬(Br2), 벤조일메틸브로마이드 및 브롬화수소산이 포함된다.
본 발명 방법에서는 통상 디메틸설폭사이드를, 반응물 및 용매로서 작용할 수 있도록 과량 사용한다. 그러나, 필요할 경우, 기타의 용매를 예를들어, 디메틸-설폭사이드와 함께 사용할 수 있다. 기타의 사용 가능한 용매로는 물, 톨루엔, N, N-디메틸 포름아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 또는 크실렌이 있다. 이러한 공용매가 사용될 경우, 디메틸설폭사이드는 티아졸린 아제티디논에 비하여 약 1몰 과량으로 존재한다. 그러나 바람직한 용매는 반응물 및 용매 양쪽으로 사용되는 디메틸설폭사이드이다. 또한 바람직한 용매계는 디메틸설폭사이드 및 물의 혼합물이다.
액체브롬 또는 벤조일메틸브로마이드 같은 브롬공급원은 통상적으로 티아졸린아제티디논에 비하여 대략같은 몰량으로 사용된다. 그러나 필요할 경우, 약 1 내지 10몰 범위의 과량을 나쁜 결과 없이도 사용할 수 있다. 반응은 통상 약 0 내지 50℃에서 수행된다. 바람직한 본 발명의 태양은 반응을 약 20 내지 약 30℃에서 수행시키고, 이상적으로는 약 24℃의 실온에서 수행시키는 것을 포함한다.
본 발명의 방법은 반응혼합물에 산의 촉매적량을 첨가하므로써 어떤 경우에는 개선된 것으로 나타난다. 사용 가능한 전형적인 산에는 p-톨루엔설폰산(통상 1수화물), 아세트산, 또는 브롬화수소산이 포함된다. 그러나, 첨가된 산의 사용은 본 발명 방법의 중요한 관점이 아니다.
반응시간이 더 길면 해롭지는 않지만, 반응을 통상 약 48시간 이내에 완결시키고, 필요할 경우 반응 시간을 더 길게 할 수 있다. 통상 반응을 밤새도록 즉 약 12 내지 16시간동안 수행시킨다.
통상적으로 반응종결시에 3-브로모-3-메틸세팜생성물을 통상적인 방법에 의하여 분리시킬 수 있다. 정상적으로, 반응용매를 감압하여 증발시켜 제거하고, 생성물을 크로마토그라피 또는 결정화같은 표준기법에 의하여 간단히 정제시킨다.
본 발명 방법에 의하여 제조된 3-브로모-3-메틸세팜은 세팔로스포린 항생물질의 합성에 유용하다. 예를들면, 3-브로모-3-메틸세팜을, 무기 또는 유기염기(예 : 수산화칼륨, 탄산나트륨, 지방족 또는 방향족아민, 4급알킬암모늄염기, 또는 염기성이온교환수지)로 처리함으로써 쉽사리 상응하는 △세펨으로 전환시킨다. 이 전환은 다음 도식에 나타나 있다.
Figure kpo00014
상기 일반식에서 R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다. 통상적 방법에 의해 어떤 보호그룹(예 : R2, 카복시보호그룹)을 제거하면 상응하는 3-메틸-3-세펨-4-카복실산 또는 염(세팔로스포린항생물질)이 생성한다.
후자화합물은 본 분야에 공지되어 있고 인간 및 동물에 있어서의 세균감염치료에 유용하다.
다음 실시예는 본 발명을 더욱 충분히 설명하기 위한 것이며 이것으로 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
Figure kpo00015
200mg의 벤조일메틸브로마이드를 함유하는 5ml의 디메틸설폭사이드(DMSO)중의 466mg(1밀리몰)의 티아졸린아제티딘온용액을 24℃에서 16시간동안 교반시킨다. 얇은 막 크로마토그라피 분석으로 반응 완결되었음을 알 수 있다. 감압하에 증발시켜 반응 혼합물에서 용매를 제거시켜 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 제조한다.
NMR(CDCl3)δ 1.85(3H, s, CH3) ; δ 2.75, 3.55(2H, qAB-CH2S) ; δ 4.94(1H, s) ; δ 5.36(1H, d) ; δ 5.66, 5.79(1H, 7-H).
p-니트로벤질보호그룹을 제거시키면 유리산인 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실산이 생성될 수 있다. 1R(CHCl3) : 3400, 1780, 1739, 1690cm-1.
[실시예 2]
반응을 10ml의 DMSO 및 1ml의 몰중에서 수행시키는 것 외에는, 실시예 1의 과정을 반복한다. 이어서 용매혼합물을 증발시키고, 정제용 TLC로 생성물을 정제시키면 304mg의 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 3]
반응을 50mg의 p-톨루엔설폰산(1수화물) 존재하에 수행시키는 것 외에는, 실시예 1의 과정을 반복한다. 정제용 TLC에 의한 정상적인 분리 및 정제를 행하면 270mg의 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다.
[실시예 4]
반응을 40시간에 걸쳐 수행시키는 것 외에는, 실시예 3의 과정을 반복한다. 실리카겔플레이트 [용출제~3 : 1 에틸아세테이트 : 벤젠(V/V)]를 사용하여 정제용 TLC를 행한 후, 적당한 분액으로부터 용액을 증발시키면, 381mg의 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실테이트를 수득한다.
[실시예 5]
Figure kpo00016
10mg의 브롬화수소산 및 1.0mg의 빙초산을 함유하는 5ml의 DMSO 중의 466mg(1밀리몰)의 티아졸린아제티딘온의 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 얇은 막 크로마토그라피 분석을 하면 유일한 생성물은 p-니트로벤질 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-메틸세팜-4-카복실레이트임이 입증된다.
[실시예 6]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
50mg의 48% 수성 브롬화수소산을 함유하는 1ml의 DMSO 중의 253mg의 티아졸린아제티딘은 용액을 24℃에서 16시간동안 교반시킨다. 감압하에 반응용매를 증발시키면, 149mg의 황색거품인 p-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다.
7-페닐아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트의 융점은 136 내지 137.5℃이다.
[실시예 7]
Figure kpo00019
Figure kpo00020
34mg의 48% 수성브롬화수소산을 함유하는 1ml의 DMSO 중의 230mg의 티아졸린아제티딘온의 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 감압하에 용매를 증발시켜 제거하면 214mg의 벤즈하이드릴 7-(알파-아세트아미도)-페닐아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다. 정제용 TLC로 추가정제시키면 63mg의 3-브로모-3-메틸세팜을 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 2.0(3H, s, CH3) ; δ 2.13(s, 3H) ; δ 3.35(2H) ; δ 4.92(1H, s) ; δ 5.10(1H, d) ; δ 5.44(1H, d) ; δ 5.75(H, q) ; δ 6.87(1H, s) ; δ 7.4(15H).
[실시예 8]
Figure kpo00021
0.02ml의 48% 수성브롬화수소산을 함유하는 1ml의 DMSO 중의 120mg의 티아졸린아제티딘온의 용액을 24℃에서 16시간동안 교반시키고, 이어서 실시예 7의 방법으로 분리시키면, 68mg의 시아노메틸 7-페녹시아세트아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 2.2(3H, s, CH3) ; δ 3.41(2H, q) ; δ 4.39(2H, s) ; δ 4.75(1H, s) ; δ 4.83(2H, q).
[실시예 9]
Figure kpo00022
0.03ml의 48% 수성브롬화수소산을 함유하는 1ml의 DMSO 중의 190mg의 티아졸린 아제티딘온의 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거시키면 186mg의 2, 2, 2-트리클로로에틸 7-(2-티오펜)아세트 아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 1.98(3H, s, CH3) ; δ 3.15(2H, 4개 신호) ; δ 3.83(2H, s) ; δ 4.82(2H, s) ; δ 4.97(1H, s) ; δ 5.29(1H, 2개 신호) ; δ 5.60(1H, 4개 신호) ; δ 6.8 내지 7.3(4H, 다수의 신호, 방향족 , NH).
[실시예 10]
Figure kpo00023
0.106ml의 48% 수성브롬화수소산을 함유하는 2ml의 DMSO 내의 312mg의 티아졸린아제티딘온의 용액을 실온에서 16시간동안 교반시킨다. 감압하에 증발시켜 용매를 제거시키면, 278mg의 메틸 7-에톡시카보닐포름아미도-3-브로모-3-메틸세팜-4-카복실레이트를 수득한다.
NMR(CDCl3)δ 1.2(3H, 3개 신호, J=7Hz) ; δ 1.90(3H, s, CH3) ; δ 3.22(2H, 4개 신호, J=15Hz) ; δ 3.81(3H, s, CH3에스테르) ; δ 4.40(2H, 4개 신호, J=7Hz) ; δ 4.85(1H, s) ; δ 5.27(1H, s, J=4Hz) ; δ 5.60(1H, 4개 신호) ; δ 8.15(1H, 2개 신호).

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 티아졸린 아제티디논을 브롬공급원 및 디메틸설폭사이드와 반응시키는 것을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 3-브로모-3-메틸세팜을 제조하는 방법.
    Figure kpo00024
    상기 일반식에서 R1은 페녹시메틸, 페닐메틸, (α-아세트아미도)-페닐메틸, (2-티오펜)-메틸, 또는 에톡시카보닐 그룹이고, R2는 2, 2, 2-트리클로로에틸, 시아노메틸, 메틸, 디페닐메틸 또는 p-니트로벤질이며, R3는 수소이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 R4가 페닐이고, m이 0 또는 1인 일반식 -(0)m-CH2-의 아릴알킬그룹이거나, 일반식 R6-CH2-의 헤테로아릴메틸그룹(여기에서 R6는 2-티에닐이다)인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 2, 2, 2-트리클로로에틸, 시아노 메틸, 또는 p-니트로벤질인 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1이 페녹시 메틸, 2-티오펜메틸, 에톡시 카보닐, 또는 알파-아세트아미도 페닐메틸인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 브롬공급원이 브롬화수소산인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 브롬공급원이 벤조일메틸브로마이드인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 브롬공급원이 Br2인 방법.
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