CH678624A5

CH678624A5 -

Info

Publication number: CH678624A5
Application number: CH1660/89A
Authority: CH
Inventors: Michael George Grey
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-05-03
Filing date: 1989-05-02
Publication date: 1991-10-15
Also published as: GB8909986D0; GB8810393D0; GB2218092A; JPH0256489A; DE3914672A1; IT8947903A0; FR2631032A1; KR970001530B1; IT1232829B; KR890017255A; NL8901110A

Description

CH 678 624 A5

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, insbesondere des Oralantibiotikums Cefuroximaxetil.

5 Cefuroximaxetil, der 1-Acetoxyethylester der (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-

methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim), ist in dem britischen Patent 1 571 683 |*

beschrieben. Cefuroximaxetil ist ein besonders wertvolles Cephalosporin, da es oral verabreicht werden kann. Es hat sich gezeigt, dass die Verbindung gute antibiotische Aktivität nach oraler Verabreichung gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien und eine hohe Stabi-10 lität gegen ß-Lactamasen besitzt.

Cephalosporinester können zweckmässig hergestellt werden durch die Acylierung eines geeigneten 7-Aminocephalosporins mit einer Verbindung, die zur Einführung eines vorgeformten 7-Substituenten dient, oder durch Veresterung der 4-Carboxylgruppe der entsprechenden Cephalosporin-4-carbon-säure, beispielsweise durch Reaktion mit einem Halogenester zur Einführung der gewünschten vere-15 sternden Gruppe. Diese allgemeinen Verfahren sind in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 zur Herstellung von Cefuroximaxetil beschrieben.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Cefuroximaxetil und geschützten Derivaten davon gefunden, wobei die O-Methyloximgruppe als der letzte grosse chemische Schritt in der Synthese durch eine Oximierungsreaktion eingeführt wird.

20 Gemäss einem Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

25

30

35

40

50

• • H H Z

SU E =/ \

• « C CONH • • .• f-n

\/ Ii i i ; u;

0 N • N /•—CH «OCONHR

\ // \'/ 2

OCH, 0 •

* I

C00(jH0C0CH3

ch3

geschaffen (worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-Schutzgruppe bedeutet, Z für S oder S -* O steht und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist), das darin besteht, dass eine Verbindung der Formel (II)

S =Ä CONH j • «J

45 // \/7

0

/.— CH20C0NHR

C00tJH0CCCH3 (II)

CH,

(worin R, Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) mit einem O-Methyl-oximierenden Mittel, beispielsweise Methoxylamin, oder einem Salz davon zur Reaktion gebracht wird.

Die Oximierungsreaktion kann in wässrigen oder nichtwässrigen Medien, zweckmässig bei einer Tem-55 peratur im Bereich von -20 bis +100°C, beispielsweise 0 bis +75°C, durchgeführt werden.

Beispiele von Reaktionsmedien, welche angewandt werden können, umfassen Wasser; Alkohole, wie ^

Methanol oder Ethanol; Ether, z.B. cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder acyclische V

Ether, wie Diethylether oder Diglyme; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid; Nitrile, wie Acetonitril; Nitroalkane, wie Nitromethan; Sulfoxide, wie Dimethyl- j

60 suifoxid; Sulfone, wie Sulfolan; haiogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan; und Ester, wie ^

Ethyläcetat, sowie Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.

Wenn die Oximierung in einem wasserfreien Reaktionsmedium durchgeführt wird, ist eine Lewissäure,

wie BF3, zweckmässig in Form eines Solvats, z.B. eines Etherats; Magnesiumchlorid oder Zinkchlorid, wünschenswerterweise anwesend.

65 Wenn wässrige Bedingungen angewandt werden, kann die Reaktion zweckmässig bei einem pH im Be-

2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

CH 678 624 A5

reich von 2,0 bis 9,0, vorzugsweise von 3 bis 8, durchgeführt werden. Das pH kann zweckmässig in diesem Bereich durch Zugabe einer geeigneten Säure oder Base, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats, z.B. Natriumbicarbonat, aufrechterhalten werden.

Der Oximierungsreaktion kann gewünschtenfalls die Umwandlung der ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine davon verschiedene Verbindung der Formel (I), beispielsweise mittels einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen, folgen:

(i) Reduktion einer Verbindung, worin Z für S -> O steht, in eine Verbindung, worin Z für S steht;

(ii) Umwandlung eines A2-lsomeren in ein A3-lsomeres;

(iii) Entfernung irgendeiner Carbamoyl-Schutzgruppe.

Die Reaktionen können durch übliche Methoden und in irgendeiner zweckmässigen Reihenfolge durchgeführt werden.

So kann gewünschtenfalls ein A2-Cephalosporin, das nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten wurde, in das entsprechende A3-Derivat überführt werden, beispielsweise durch Behandlung des A2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann anschliessend reduziert werden, wie im folgenden beschrieben, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, worin Z für S O steht, kann diese gewünschtenfalls in das entsprechende Sulfid überführt werden, beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, hergestellt in situ durch Reaktion mit z.B. Ace-tylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion beispielsweise durch Natrium-dithionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, bewirkt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis +50°C durchgeführt werden.

Eine in den Verbindungen der Formel (I) oder Zwischenverbindungen davon vorhandene Carbamoyl-Schutzgruppe ist zweckmässig eine Gruppe, die in einem geeigneten Stadium in der Reaktionsfolge leicht entfernt werden kann, beispielsweise eine Acylgruppe, besonders eine Niedrigalkanoylgruppe, wie Ace-tyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie Mono-, Di- oder Trichioracetyl, eine Chlor-sulfonyl- oder Bromsulfonylgruppe, eine Dihalogenphosphonylgruppe, wie eine Dichlorphosphonylgrup-pe, oder eine halogenierte Alkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichiorethoxycarbonyl.

Irgendeine Carbamoyl-Schutzgruppe, die in der Verbindung der Formel (I) vorhanden ist, kann gewünschtenfalls durch irgendeine geeignete, bekannte Methode entfernt werden. Labile Gruppen, wie Chlorsulfonyl, Dichlorphosphonyl und Trichioracetyl, können im allgemeinen durch Säure- oder Basenkatalysierte Hydrolyse (z.B. durch Basen-katalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat) abgespalten werden. Halogenierte Gruppen, wie 2,2,2-Trichiorethoxycarbonyl, können auch re-duktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Chloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden, wie Thioharnstoff, abgespalten werden können.

Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, das beispielsweise unverändertes Cepha-losporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation, lonophorese, Säuienchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, lonenaustauschchromatographie oder Chromatographie an makrovernetzte Harze abgetrennt werden.

Wo eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, kann das syn-lsomere durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Auch kann das Produkt in einem Gemisch mit einem etwa 1:1-Molverhältnis von R-und S-Isomeren der veresternden Gruppe gewonnen werden, wie in der UK-Patentbeschreibung 2 145 409 beispielsweise beschrieben.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Herstellung von Cefuroximaxetil oder eines geschützten Derivats davon, d.h. die Verbindung der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-Schutzgruppe darstellt, Z für S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbin-dung anzeigt, und nachfolgend gewünschtenfalls Entfernung der Schutzgruppe, gegebenenfalls in situ.

Eine Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise durch Verestern einer Verbindung der Formel (III)

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 678 624 A5

" "A _• • , •

du)

5 î

COOH

(worin R, Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes derselben, z.B. ein Alkalimetallsalz (wie das Natrium- oder Kaliumsalz) oder eines Oniumsalzes, z.B. ein Ammoniumsalz (wie ein quaternäres Ammoniumsalz), mit einem geeigneten Halogenester, beispielsweise 1-Acetoxyethyl-bromid, hergestellt werden.

Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem N,N-disubstituierfen Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid; einem Keton, wie Aceton; einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan; oder einem Nitrii, wie Acetonitril. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +150°C, z.B. -10 bis +50°C, zweckdienlich zwischen -10°C und Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Wo die freie Säure als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die Veresterung im allgemeinen in Gegenwart einer Base durchgeführt, welche dazu dient, ein Anion aus der 4-Carboxyl-Funktion zu schaffen. Geeignete Basen umfassen beispielsweise anorganische Basen, wie Alkalimetallcarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Eine Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise durch übliche Acylierungsmethoden hergestellt werden, wie in der britischen Patentbeschreibung 1 453 049 beschrieben ist.

Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Der Ausdruck «getrocknet» bezieht sich auf das Trocknen über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat. Petrol bezieht sich auf Petrolether vom Kp.40-6Ö°C.

Zwischerverbinduna 1

DiDhenvlmethvl-(6R.7R1-3-carbamovloxvmethvl-7-IYfur-2-vh-alvoxamidol-ceDh-3-em-4-carboxvlat

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-carbamoyloxymethylceph-3-em-4-carboxylat-toluol-p-sulfonsäu-resalz (4,28 g) wurde in Ethylacetat (200 ml) und Natriumbicarbonatlösung (200 ml) gelöst. Die Ethylace-tatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung wurden Ethylacetatlösungen von Dicyclohexylcarbodiimid (1,46 g) und 2-Furylglyoxylsäure (991 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0° gerührt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Verreiben des Rückstands mit Ethanol ergab die Titelverbindung (3,53 g), Fp.169-171 °.

Zwischenverbinduna 2

(6R.7RV3-Carbamovloxvmethvl-7-iïfur-2-vn-alvoxamidol-ceDh-3-em-4-carbonsâure

Trifluoressigsäure (5,5 ml) wurde zu einer kalten (0°), gerührten Mischung von Anisol (5,5 ml) und dem Produkt von Zwischenverbindung 1 (1,84 g) gegeben. Nach 10 min wurde das Reaktionsgemisch in wässriges Natriumbicarbonat (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen und auf pH 2 unter Ethylacetat angesäuert. Unlösliches Material wurde abfiltriert und mit dem nach Waschen, Trocknen und Eindampfen der Ethylacetatschicht erhaltenen Feststoff vereinigt. Das Produkt wurde aus Methanol kristallisiert und ergab die Titelverbindung (678 mg);

[a]22 = + 64° (c = 0,988 in wässrigem Natriumbicarbonat).

Zwischenverbinduna 3

(R und SÌ-1 -Acetoxvethvl-f6R.7RV3-carbamovloxvmethvl-7-IYfur-2-vn-alvoxamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Lösung des Produkts von Zwischenverbindung 2 (3,00g) in Dimethylformamid (30 ml) wurde 1 h mit Kaliumcarbonat (0,534 g) bei 22° unter Stickstoff gerührt. Die Mischung wurde auf etwa 0° abgekühlt und mit (R,S)-1-Acetoxyethylbromid (1,394 g) 3 h verrührt. Die Mischung wurde zwischen 2M Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2x) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x) und Salzlösung gewaschen. Diese Lösung wurde getrocknet, auf etwa 15 ml eingeengt und mit Petrol versetzt und ergab die Titelverbindung als Feststoff (2,42 g);

\ / 0

e s o

CONH

4

CH 678 624 A5

10

20

25

35

45

50

55

vmax (CHBr3): 1788 und 1736 cm-1;

8(CDCIs) 8,07 (1 H,d,J 4Hz), 8,01 (1 H,d,J 8Hz), 7,75 (1 H,s), 7,09 und 6,97 (1 H,q ), 6,61 (1 H,m), 5,80 (1 H,m), 5,03 (1H,d,J 8Hz), 4,93 (2H,s), 4,81 und 5,08 (2H,m), 3,6 und 3,44 (2H,m), 2,02 (3H,s) und 1,52 (3H,d,J 4Hz).

Beispiel

(R und SV1 -Acetoxvethvl-(6R.7RÌ-3-carbamovloxvmethv[-7-IYZÌ-2-ffur-2-vn-2-methoxviminoacetamidol-ceph-3-em-4-carboxvlat

Eine Suspension des Produkts von Zwischenverbindung 3 (500 mg) und Methoxylamin-hydrochlorid (178 mg) in Ethanol (10 mi) wurde mit Dimethylformamid (3 ml) bei etwa 0° gerührt und ergab eine Lösung. Pyridin (0,36 ml) wurde zugesetzt, so dass ein aliquoter Anteil pH 4,2 hatte, wenn mit Wasser geschüttelt wurde, und die Lösung wurde 50 h bei 0 bis 4° gerührt. Die Lösung wurde zwischen Ethylacetat und 15 2M Salzsäure verteilt und die wässrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet, auf etwa 5 ml eingeengt und zu Petrol gegeben, um die Titelverbindung als Feststoff (258 mg) zu ergeben, welche durch Vergleich mit einer Referenzprobe von Cefuroximaxetil durch HPLC identifiziert wurde.

Claims

Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

1 I

C CONH

30 V h 1 M

30 ON .. — CH20C0NHR

\ OCH

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-Schutzgruppe bedeutet, Z für S oder -SO- steht 40 und die gestrichelte Linie eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)

î S jj SÄ

\ /* Ï C0NH ~~j Î !j

0 0 N — CH20C0NHR

/ v/

(II) !

C00^H0C0CH3 CH3

worin R, Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, mit einem O-Methyl-oximierenden Mittel umgesetzt wird.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 definierten Formel (I), worin Z für S steht, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung

60 der Formel (I) herstellt, worin Z für -SO- steht, und diese reduziert.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel (I), die Assùmere sind, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 ein A2-lsomeres herstellt und dieses in ein A3-lsomeres umwandelt.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R ein 65 Wasserstoffatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man gemäss dem Verfahren nach Anspruch

5

CH 678 624 A5

1 eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin R eine Carbamoyl-Schutzgruppe bedeutet, und die Schutzgruppe entfernt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Oximierungsreaktion bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis 100°C durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Oximierungsmittel Methoxylamin oder ein Salz davon ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-Schutzgruppe bedeutet, Z für S steht und die gestrichelte Linie eine Geph-3-em-Verbindung anzeigt, mit diesem O-Methyl-oximierenden Mittel umgesetzt wird.

8. Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), hergestellt mittels eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 7.

9. Cefuroximaxetil nach Anspruch 8, hergestellt gemäss dem Verfahren nach Anspruch 7.