CH678856A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH678856A5 CH678856A5 CH1661/89A CH166189A CH678856A5 CH 678856 A5 CH678856 A5 CH 678856A5 CH 1661/89 A CH1661/89 A CH 1661/89A CH 166189 A CH166189 A CH 166189A CH 678856 A5 CH678856 A5 CH 678856A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- ceph
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 678 856 A5
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, insbesondere dés Oralantibiotikums Cefuroximaxetyl.
Cefuroximaxetil, der 1 -Acetoxyethylester der (6R,7R)-3-CarbamoyIoxymethyI-7-[(Z)-2-(fur-2-yI)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim), ist in dem britischen Patent 1 571 683 beschrieben. Cefuroximaxetil ist ein besonders wertvolles Cephalosporin, da es oral verabreicht werden kann. Es hat sich gezeigt, dass die Verbindung gute antibiotische Aktivität nach oraler Verabreichung gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien und eine hohe Stabilität gegen ß-Lactamasen besitzt.
Cephalosporinester können zweckmässig hergestellt werden durch die Acylierung eines geeigneten 7-Aminocephalosporins mit einer Verbindung, die zur Einführung eines vorgeformten 7-Substituenten dient, oder durch Veresterung der 4-Carboxylgruppe der entsprechenden Cephalosporin-4-carbon-säure, beispielsweise durch Reaktion mit einem Halogenester zur Einführung der gewünschten ver-esternden Gruppe. Diese allgemeinen Verfahren sind in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 zur Herstellung von Cefuroximaxetil beschrieben.
Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Cefuroximaxetil und geschützten Derivaten davon gefunden, wobei die Carbamoylgruppe an dem 3-Substituenten des Cephalosporinkerns als letzter grösserer Chemischer Schritt durch eine Carbamoylierungsreaktion eingeführt wird.
Gemäss einem Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
c conh
H HZ = s/ \
V « I I U
0 . y i*— CH20C0NHR (X)
OCH, 0
3 I
C00CH0C0CH,
I J ch3
(worin R ein Wasserstoffatom oder eine labile Substituentengruppe bedeutet, Z für S oder S -» O steht und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist) geschaffen, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
• « H HZ
S 11 = =/ \
• * C CONH • • r»
\ / B I I 'I
0 N y N — CH20H
och3 0 (
C00(jH0C0CH3 CH,
worin Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) mit einem Carbamoylierungsmittel, das zur Einführung einer Carbamoyloxymethyl- oder N-substituierten Carbamoyloxymethyl-Gruppe in 3-Stellung in einer oder mehreren Stufen dient, umfasst.
Die Carbamoylierung der 3-HydroxymethyIverbindungen der Formel (II) kann durch übliche Methoden unter Verwendung geeigneter Acylierungs(d.h.Carbamoylierungs)mittel durchgeführt werden. Geeignete Carbamoylierungsmittel umfassen Isocyanate der Formel RaNCO (worin Ra eine labile Substituentengruppe ist), welche eine Verbindung ergeben, die einen Substituenten der Formel -CHaO.CONHRa (worin Radie vorstehende Bedeutung hat) für die 3-Stellung enthält.
Eine labile Substituentengruppe R oder Ra, die in den Verbindungen der Formel (I) oder den Zwischenverbindungen davon vorhanden ist, ist zweckmässig eine Gruppe, welche in einem geeigneten Stadium in der Reaktionsfolge leicht entfernt werden kann, beispielsweise eine Acylgruppe (insbesondere eine Niedrigalkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie Mono-, Dioder Trichtoracetyl, eine Chlorsulfonyl- oder Bromsulfonylgruppe, eine Dihalogenphosphonylgruppe,
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH678 856 A5
wie eine Dichlorphosphonylgruppe, oder eine halogenierte Alkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl).
Die Carbamoylierungsreaktion kann wünschenswerterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches bewirkt werden, ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen (z.B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z.B. Dichlormethan), Amiden (z.B. Formamid oder Dimethylformamid), Estern (z.B. Ethylacetat), Ethern (z.B. cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan), Ketonen (z.B. Aceton), Sulfoxiden (z.B. Dimethylsulfoxid) und Gemischen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann zweckmässig bei einer Temperatur zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, beispielsweise bis zu 100°C, vorzugsweise zwischen -20° und +30°C, durchgeführt werden.
Das Carbamoylierungsmittel wird wünschenswerterweise im Überschuss verwendet (z.B. mindestens 1,1 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel II). Die Carbamoylierung kann durch die Anwesenheit einer Base, z.B. einer tertiären organischén Base, wie Tri-(niedrigalkyl)-amin (z.B. Triethylamin), unterstützt werden, obzwar eine solche Unterstützung nicht notwendig sein muss im Falle von aktiveren Isocyanaten, z.B. Verbindungen, worin R eine stark Elektronen-entziehende Gruppe ist, wie Chlorsul-fonyl oder Trichloracetyl.
Ein anderes wertvolles Carbamoylierungsmittel ist Cyansäure, welche zweckmässig in situ erzeugt wird, beispielsweise aus einem Alkalimetallcyanat, wie Natriumcyanat, wobei die Reaktion durch die Anwesenheit einer Säure, z.B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht tatsächlich den Isocyanatverbindungen, die oben erwähnt sind, worin Ra Wasserstoff ist, und daher werden Verbindungen der Formel (II) direkt in ihre 3-Carbamoyloxymethyl-Analoga umgewandelt.
Alternativ kann die Carbamoylierung durch Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol und anschliessend mit Ammoniak oder einer geeignet aktivierten Form davon, gegebenenfalls in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Reaktionsmedium, durchgeführt werden. Das Carbamoylierungsmittel kann demnach Phosgen oder Carbonyldiimidazol und Ammoniak sein, die aufeinanderfolgend umgesetzt werden.
Der Carbamoylierungsreaktion kann gewünschtenfalls die Umwandlung der ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel (1) in eine davon verschiedene Verbindung der Formel (I) folgen, beispielsweise mittels einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen:
(i) Reduktion einer Verbindung, worin Z für S ->0 steht, in eine Verbindung, worin Z für S steht;
(ii) Umwandlung eines Assortieren in ein A3-lsomeres;
(iii) Entfernung irgendwelcher Carbamoylsubstituenten.
Die Reaktionen können nach üblichen Methoden und in beliebiger Reihenfolge bewirkt werden.
So kann gewünschtenfalls ein nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenes A^Cephalospo-rin in das entsprechende A3-Derivat durch beispielsweise Behandlung des A2-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, überführt werden.
Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-l-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z.B. Peressigsäure oder m-Chlor-perbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann dann, wie weiter unten beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.
Wenn eine Verbindung der Formel (l) erhalten ist, worin Z für S -> O steht, kann diese gewünschtenfalls in das entsprechende Sulfid überführt werden durch beispielsweise Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ hergestellt wurde durch Reaktion mit z.B. Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion bewirkt wurde z.B. durch Na-triumdithionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20° bis +50°C bewirkt werden.
Irgendeine labile Substituentengruppe R, die in der Verbindung der Formel (I) vorliegt, kann gewünschtenfalls durch irgendwelche geeignete, bekannte Methoden entfernt werden. Labile Gruppen, wie Chlorsulfonyl, Dichlorphosphonyl und Trichloracetyl, können im allgemeinen durch Säure- oder Ba-sen-katalysierte Hydrolyse abgespalten werden, und halogenierte Gruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, können ebenfalls reduktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Chloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden, wie Thioharnstoff, abgespalten werden können. Beispielsweise kann eine Trichloracetylgruppe abgespalten werden durch Behandlung mit Natritumformiat in Wasser, das gegebenenfalls ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Methanol, enthält, oder alternativ kann die Gruppe durch Behandlung mit Siliciumdioxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, entfernt werden.
Es sei erwähnt, dass es zweckmässig sein kann, den labilen Substituenten beizubehalten oder sogar eine solche Gruppe während der Umwandlungen der Zwischenprodukt-3-Carbamoyloxymethylverbin-dungen einzuführen, um unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Carbamoyloxymethylgruppe berühren, auf einem Minimum zu halten. Daher wird als weiteres Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) geschaffen, worin R Wasserstoff ist, durch Entfernung
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 856 A5
des labilen Substituenten aus einer äquivalenten Verbindung der Formel (l), worin R ein labiler Substituent ist. Die labile Substituentengruppe kann durch Anwendung der oben beschriebenen Methoden entfernt werden.
Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, das beispielsweise unverändertes Cepha-losporin-Ausgangsmateria! und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschliesslich Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren, lonophorese, Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, ionenaustauschchromatographie oder Chromatographie an makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.
Wo eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, kann das syn-lsomere durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Auch kann das Produkt in einem Gemisch mit annähernd 1:1-Molverhältnis von R- und S-Isomeren der verestemden Gruppe gewonnen werden, beispielsweise wie in der UK Patentbeschreibung 2 145 409 beschrieben.
Eine Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise hergestellt werden durch Veresterung einer Verbindung der Formel (III)
Ç CONH j ,• (III)
jj • N '•— CH2OH
\ f/ \ *7
0CH3 0 ]
c00h
(worin Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes davon, z.B. eines Al-kalimetallsalzes (wie das Natrium- oder Kaliumsalz) oder eines Oniumsalzes, z.B. eines Ammoniumsalzes (Wie ein quaternäres Ammoniumsalz), mit einem geeigneten Halogenester, z.B. 1 -Acetoxyethylbromid.
Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem N,N-disubstituierten Amïd, wie N,N-DimethyIformamid, N,N-Dimethylacetamid; einem Keton, wie Aceton; einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan; oder einem Nitrii, wie Acetoni-tril, durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +150°C, z.B. -10 bis +50°C, zweckdienlich zwischen -10° und Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Veresterung wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Mittels, das zur Bildung eines Anions aus der 4-Carboxyl-Funktion dient, durchgeführt, beispielsweise einer Base, wie eines Alkalimetailcarbo-nats (z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat).
Eine Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise durch übliche Acylierungsmethoden, wie in der britischen Patentbeschreibung 1 474 520 beschrieben, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel I, worin R eine labile Substituentengruppe ist, kann durch eine Carbamoylierungsreaktion, wie oben beschrieben, hergestellt werden, oder alternativ kann ein übliches Acylierungsverfahren verwendet werden, beispielsweise wie in der britischen Patentbeschreibung 1 571 683 beschrieben.
Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben, Der Ausdruck «getrocknet» bezieht sich auf Trocknen über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat. Pelrol bezieht sich auf Petrolether, Kp. 40-60°C.
Zwischenverbinduna 1
Kalium-(6R.7RV7-lYZV2-(fur-2-vn-2-methoxviminoacetamido1-3-hvdroxvmethvl-ceDh-3-em-4-carboxvlat
Eine Lösung von (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyI-ceph-3-em-4-carbonsäure (10,04 g) in Ethanol (150 ml) wurde bei etwa 40° durch Filtrieren durch Kieselgur geklärt. Das Filtrat wurde tropfenweise mit einer 0,5M Lösung von Kaliumacetat (52,6 ml) während 20 min behandelt. Das kristallisierende Gemisch wurde 1,5 h auf 4° gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol (3 x40 ml), Ether (2 x 40ml) gewaschen und 20 h bei etwa 1 mmHg und 20° über Phosphorpen-toxid getrocknet und ergab die Titelverbindung (11,11 g);
Xmax (Ethanol) 275 nm (Ej 446).
Zwischenverbinduna 2
f6R.7R\-7-f2-ThienvlacetämidoV3-ftrichloracetvlcarbamovloxvmethvli-ceph-3-em-4-carbonsäure
Trichioracetylisocyanat (4,3 ml) wurde rasch zu einer gerührten Suspension von (6R,7R)-3-Hydroxy-methyI-7-(2-thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (10,62 g) bei 6° in Ethylacetat (70 ml) gegeben.
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 678 856 A5
Das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei 5° gerührt. Petrol wurde tropfenweise während 15 min zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit Petrol gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung als Feststoff (16,48 g);
[a]f = +73° (c = 1,2 in Me2SO).
Zwischenverbinduna 3
(R und SV1-Acetoxvethvl-(6R.7RV7-(2-thienvlacetämidoV3-ftrichloracetvlcarbamovloxvmethvh-ceph-
3-em-4-carboxvlat
Eine Lösung der Zwischenverbindung 2 (218 g) in Dimethylformamid (1500 ml) wurde 1 h unter Stickstoff mit Kaliumcarbonat (27,6 g) bei weniger als 20° gerührt. Die Lösung wurde auf 3° abgekühlt und mit (R,S)-1-Acetoxyethylbromid (80 ml, zugesetzt in 3 Portionen in stündlichen Abständen) während insgesamt 3 h bei 3° verrührt. Das Gemisch wurde in eiskalte 2M Salzsäure (51) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 2,5 l) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit kalter 2M Salzsäure (2 x 2,51), kaltem Wasser (2,5 I), kalter 3%iger Natriumbicarbonatlösung (2 x 2,5 I) und Wasser (2,5 I) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche mit Petrol (Kp. 60-80P, 1 I), das etwas Ethylacetat enthielt, verrührt wurde und die Titelverbindung als Feststoff (175 g) ergab;
8 (CDCIa): 9,1 (1H, brs), 7,9-6,6 (5H, m), 5,9 (1H, m), 5,4-4,8 (3H, m), 3,8 (2H, s), 3,6 (2H, m), 2,02 (3H, s) und 1,5 (3H, d).
Zwischenverbinduna 4
(R und SM-Acetoxvethvl-(6R. 7RV7-amino-3-ftrichloracetvlcarbamovloxvmethvli-ceph-3-em-
4-carboxvlathvdrochloridsalz
Phosphorpentachlorid (41,73 g) wurde in Dichlormethan (400 ml) gerührt, bis die Lösung fast klar war. Diese wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise mit Pyridin (16,1 ml) behandelt. Als die Temperatur des Gemisches 5° war, wurde Zwischenverbindung 3 (62,85 g) zugesetzt und das Gemisch 2 h bei weniger als 10° gerührt. Diese Lösung wurde zu einer gerührten Lösung von Methanol (70 ml) in Dichlormethan (170 ml) während 30 min bei -40 bis -30° gegeben. Nach 10 min wurde die Lösung auf -10° erwärmt und mit Wasser (200 ml) verrührt. Das Gemisch wurde 30 min ohne Kühlung gerührt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2 x 100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und zu einem Gummi eingedampft, das mit Ether verrieben wurde und die Titelverbindung als Feststoff (40,3 g) ergab;
8 (DMSO-de): 6,9 (1H, m), 5,3 (2H, m), 5,1 (2H, m), 3,8 (2H, m), 2,04 (3H, s) und 1,5 (3H, d). Zwischenverbinduna 5
fR und SÌ-1 -Acetoxvethvl-(6R.7Ri-7-amino-3-ftrichloracetvlcarbamovloxvrnethvB-ceph-3-em-4-carboxvlat
Eine Lösung der Zwischenverbindung 4 (40 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumbicarbonat (6,82 g) in Wasser (100 ml) geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel entfernt und ergab die Titelverbindung als Schaum (31,3 g);
8:6,9 und 6,7 (1 H, m), 4,92 (2H, brs), 5,0 und 4,6 (2H), 3,9-3,4 (2H), 2,00 (3H, s) und 1,42 (3H, d).
Beispiel 1
/R undSi-1-Acetoxvethvl-(6R.7RV3-carbamoyfoxvniethvl-7IYZi-2-ffur-2-vlV2-methoxviminoacetamido1-ceph-3-em-4-carboxvlat
Eine Suspension der Zwischenverbindung 1 (2,15 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit (R,S)-1-Acetoxyethylbromid (1,16 g) unter Stickstoff bei -10° und dann zwischen —10 und 0° während 45 min gerührt. Die Lösung wurde auf-10° abgekühlt und mit Chlorsulfonylisocyanat (1,0 ml) 5 min bei -109, dann 30 min bei 0° gerührt. Die Lösung wurde in ein Gemisch von Eis (200 g), 2M Salzsäure (200 ml) und Ethylacetat gegossen, was 90 min gerührt wurde. Das Gemisch wurde getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2M Salzsäure, Wasser (2x), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2x) und Wasser gewaschen und mit Natriumthiosulfatlö-sung verrührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2x) und Salzlösung (2x) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Eine Lösung dieses Gummis in Ethylacetat (30 ml) wurde zu Petrol (500 ml) gegeben und ergab einen weissen Feststoff (869 mg). Ein Teil dieses Feststoffs (797 mg) wurde
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 856 A5
an Siliciumdioxid (40 g) Chromatographien, wobei zunächst mit Dichiormethan-Ethylacetat (4/1) und dann mit Dichiormethan-Ethylacetat (3/1) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben ein Gummi, das in Ethylacetat gelöst und zu Petrol zugegeben wurde und die Titelverbindung als Feststoff (93 mg) ergab, die mit einer authentischen Probe von Cefuroximaxetil aufgrund von HPLC identisch war.
Die Elution der Säule mit Dichiormethan-Ethylacetat (3/2) ergab mehr der Titelverbindung als weissen Feststoff (146 mg).
Beispiel 2
(R und SVl-Acetoxvethvl-(6R.7RÎ-7-iïZÎ-2-ffur-2-vh-2-methoxviminoacetamido1-3-trichloracetvlcarba-movloxvmethvl-eeoh-3-em-4-carboxvlat
Methode a
Eine Suspension der Zwischenverbindung 1 (2,23 g) in Dimethylformamid (100 ml) bei-10" unter Stickstoff wurde 1 h mît (R,S)-1-Acetoxyethylbromid (1,202 g) gerührt und ergab eine Lösung von (R und S)-1-AcetoxyethyI-(6R,7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-y])-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat. Trichloracetylisocyanat (1,8 ml) wurde zu dieser Lösung unter Stickstoff bei -10" gegeben. Die Lösung wurde 5 min bei—10° und dann 25 min bei etwa 0° gerührt. Sie wurde in ein Gemisch von Eis (200 g), 2M Salzsäure (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Dies wurde 30 min gerührt und abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 2M Salzsäure (2 x 100 ml), Wasser (1x), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (verdünnt 1/1, 2x), Natriumthlosulfatlösung (1 x Waschen, 1 x Waschen unter Rühren), Wasser und Salzlösung (2x) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der in Ethylacetat (20 ml) gelöst und zu Petrol (500 ml) gegeben wurde, und ergab die Titelverbindung als Feststoff (1,898 g);
W (Ethanol): 275,5 nm (E] 333).
S (CDCIs): 7,51 (1 H, s), 7,28 (1 H, d, J 8Hz), 7,13 und 6,98 (1 H, q, J 6Hz), 6,89 (1 H, m), 6,48 (1 H, m), 5,98 (1H, m), 5,4-4,8 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,80 und 3,60 (2H, m), 2,04 (3H, s) und 1,56 (3H, d, J=6Hz).
Methode b
Eine Lösung von Zwischenverbindung 5 (1,01 g) und (Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoessigsäure (0,34 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde 45 min bei 20° mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,45 g) verrührt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 15 min bei 20° gerührt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde auf einer Säule von Sorbsil (10 g), aufgebracht in Dichlormethan, chromatographiert. Die mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan eluierten Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wurde mit Petrol (Kp. 60-80°), der Ethylacetat enthielt, verrieben und ergab die Titelverbindung als Feststoff (1,2 g).
Beispiel 3
Methode a
(R und Syi-Acetoxvethvl-(6R.7RV3-carbamov[oxvmethvl-7-ITZl-2-ffur-2-vh-2-methoxviminoacetami'doT-ceph-3-em-4-carboxvlat
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2a (911 mg) in Methanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von Na-triumformiat (280 mg) in Wasser (1 ml) 2,25 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde in ein Gemisch von Ethylacetat unverdünnter Natriumbicarbonatlösung gegossen, und die wässrige Schicht wurde zweimal mehr mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (2x), Salzlösung (2x) gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, und man erhielt einen Schaum. Eine Lösung dieses Schaums in Ethylacetat (10 ml) wurde zu Petrol (400 ml) gegeben und ergab ein festes Produkt (520 mg). Ein Teil dieses Feststoffs (462 mg) wurde an Siliciumdioxid (27 g) chromatographiert, wobei zunächst mit Dichiormethan-Ethylacetat (4/1), (Fraktionen verworfen) und dann mit Dichiormethan-Ethylacetat (3/1) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde zu Petrol gegeben und ergab die Titelverbindung als weissen Feststoff (162 mg), der mit einer Richtprobe von Cefuroximaxetil, geprüft durch HPLC, identischwar.
Methode b
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 (785 mg) in Dichlormethan wurde mit Siliciumdioxid (10 g) während etwa 15 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das überzogene Siliciumdioxid auf ei-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH678 856 A5
ne Säule von Siliciumdioxid (40 g) in Dichiormethan-Ethylacetat (4/1) aufgebracht. Die Säule wurde mit Dichloromethan-Ethylacetat (4/1 und 3/1) eluiert und ergab Fraktionen, welche verworfen wurden. Mit Dichiormethan-Ethylacetat (3/2, dann 1/1) eluierte Fraktionen, welche vereinigt wurden, ergaben die Titelverbindung als Schaum (0,28 g), die mit einer Richtprobe, geprüft durch HPLC, identisch war.
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
conh h hz 5 s/ \
«I
! n j'i— CH oOCONHR (j)
ff \'/ 2 K J
° Î
coochococh,
i 3 ch3
worin R ein Wasserstoffatom oder eine labile Substituentengruppe bedeutet, Z für S oder -SO- steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung anzeigt, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II)
• • h h z
II = 5/ \
. . c conh . • ,•
\ / 5 i I ;l f-rT\
0 n^ — ch20h cii)
och3 0
I
coochococh^ ch3
worin Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind, mit einem Carbamoylierungsmittel, das zur Einführung einer Carbamoyl- oder N-substituierten Carbamoylgruppe in 3-Steilung dient, umgesetzt wird.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin Z für S steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Z für -SO-steht, reduziert.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der im Anspruch 1 angegebenen Formel (I), die A3-Isomere sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestelltes A^lsomeres der Formel (I) in ein A3-lsomeres überführt.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen Formel (I), worin R für Wasserstoff steht, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellten Verbindung der Formel (I), worin R eine labile Substituentengruppe bedeutet, diese labile Substituentengruppe entfernt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbamoylierungsmittel ein Isocyanat der Formel RaNCO ist, worin Ra eine labile Substituentengruppe bedeutet, oder Cyansäure ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbamoylierungsmitttel eine Verbindung der Formel RaNCO ist, worin Ra eine Acylgruppe bedeutet.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbamoylierungsmittel Chlorsul-fonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Carbamoylierungsmittel Phosgen oder Carbonyldiimidazol und Ammoniak ist, die nacheinander umgesetzt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II), worin Z für S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung anzeigt, mit dem Carbamoylierungsmittel umgesetzt wird.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 678 856 A5
10. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der labile Substituent durch Säureoder Basen-katalysierte Hydrolyse, reduktive Spaltung oder Behandlung mit einem Thioamîd entfernt wird.
11. Verbindungen der in Anspruch 1 definierten allgemeinen Formel (I), hergestellt gemäss dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Cefuroximaxetil nach Anspruch 11, hergestellt gemäss dem Verfahren nach Anspruch 9.
8
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888810394A GB8810394D0 (en) | 1988-05-03 | 1988-05-03 | Chemical process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH678856A5 true CH678856A5 (de) | 1991-11-15 |
Family
ID=10636247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1661/89A CH678856A5 (de) | 1988-05-03 | 1989-05-02 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0256490A (de) |
| KR (1) | KR970001531B1 (de) |
| CH (1) | CH678856A5 (de) |
| DE (1) | DE3914658A1 (de) |
| FR (1) | FR2631031A1 (de) |
| GB (2) | GB8810394D0 (de) |
| IT (1) | IT1235502B (de) |
| NL (1) | NL8901111A (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100187959B1 (ko) * | 1997-03-31 | 1999-06-01 | 윤재승 | 저융점 무정형 세푸록심 악세틸의 제조방법 |
| CN1111537C (zh) * | 1997-05-15 | 2003-06-18 | 第一制糖株式会社 | 高纯晶形头孢呋辛1－乙酰氧乙酯的制备方法 |
| IT1313569B1 (it) * | 1999-07-27 | 2002-09-09 | Antibioticos Spa | Processo per la sintesi di derivati beta-lattamici. |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1453049A (en) * | 1973-08-21 | 1976-10-20 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporing antibiotics |
| US4011215A (en) * | 1974-08-15 | 1977-03-08 | Glaxo Laboratories Limited | 3-Chloroalkylcarbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carboxylic acids and physiologically acceptable salts or oxides thereof |
| CA1094545A (en) * | 1976-02-16 | 1981-01-27 | Michael Gregson | Cephalosporin antibiotics |
| GB2018764B (en) * | 1978-04-07 | 1982-09-02 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin compounds |
| CA1128930A (en) * | 1978-04-07 | 1982-08-03 | Stuart B. Laing | Cephalosporin compounds |
| GB2034312B (en) * | 1978-09-21 | 1983-05-11 | Glaxo Group Ltd | Process for the preparation of cephalosporins |
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8320520D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| GB8400024D0 (en) * | 1984-01-03 | 1984-02-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
-
1988
- 1988-05-03 GB GB888810394A patent/GB8810394D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-02 GB GB8909987A patent/GB2218093A/en not_active Withdrawn
- 1989-05-02 JP JP1112312A patent/JPH0256490A/ja active Pending
- 1989-05-02 CH CH1661/89A patent/CH678856A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-02 FR FR8905819A patent/FR2631031A1/fr not_active Withdrawn
- 1989-05-02 NL NL8901111A patent/NL8901111A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-05-02 IT IT8947902A patent/IT1235502B/it active
- 1989-05-02 KR KR1019890005923A patent/KR970001531B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-03 DE DE3914658A patent/DE3914658A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2631031A1 (fr) | 1989-11-10 |
| KR890017256A (ko) | 1989-12-15 |
| GB2218093A (en) | 1989-11-08 |
| NL8901111A (nl) | 1989-12-01 |
| IT1235502B (it) | 1992-09-05 |
| JPH0256490A (ja) | 1990-02-26 |
| GB8810394D0 (en) | 1988-06-08 |
| DE3914658A1 (de) | 1989-11-16 |
| IT8947902A0 (it) | 1989-05-02 |
| GB8909987D0 (en) | 1989-06-21 |
| KR970001531B1 (ko) | 1997-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2760448C2 (de) | ||
| DE2555858A1 (de) | 3-thiosubstituierte cephalosporinverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2110387C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinverbindungen | |
| DE3382740T2 (de) | Herstellungsverfahren fuer 2-substituierte cephemabkoemmlinge. | |
| DE3249933C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-[4-(Aryl-bzw. Heteroaryldithio)-2-azetidinon-1-yl]-3-halogenmethyl-3-butensäure-Derivaten | |
| CH631987A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-acylamino-8-oxo-3-oxa-1-azabicyclo(4.2.0)octan-2-carbonsaeure-derivaten. | |
| CH623331A5 (en) | Process for the preparation of 7beta-amino- and 7beta-acylamino-6alphaH-8-oxo-4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-ca rboxylic acid derivatives | |
| CH678856A5 (de) | ||
| DE2534926A1 (de) | Sauerstoffanaloge von cephalosporinen | |
| CH642968A5 (de) | Cephalosporin-analoge und verfahren zu deren herstellung. | |
| CH640539A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephemcarbonsaeurederivaten. | |
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| DE2225149A1 (de) | Neue Oxofurylesterdenvate von Penicillin und Cephalosporin | |
| DE2412598C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxycephalosporinen bzw. 6-Alkoxypenicillinen | |
| DE2540374A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cefazolin | |
| DE2556045C2 (de) | ||
| DE3534857A1 (de) | Cephalosporinsulfoxide, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der herstellung von cephalosporinen | |
| CH623825A5 (de) | ||
| DE69839315T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von einer halogenierten Verbindung | |
| EP0101602B1 (de) | In 6-Stellung unsubstituierte 7-Oxo-4-oxa-diazabicyclo-(3.2.0)-hept-2-en Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte zur Synthese von beta-Lactamantibiotika | |
| DE3914672A1 (de) | Chemisches verfahren | |
| CH655315A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer aminolactoncarbonsaeure. | |
| DE3511149C2 (de) | ||
| DE2716814C2 (de) | ||
| AT362500B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porin-antibiotika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |