DE3914658A1

DE3914658A1 - Chemisches verfahren

Info

Publication number: DE3914658A1
Application number: DE3914658A
Authority: DE
Inventors: Michael George Grey; Michael Gregson
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-05-03
Filing date: 1989-05-03
Publication date: 1989-11-16
Also published as: CH678856A5; NL8901111A; JPH0256490A; KR890017256A; IT8947902A0; IT1235502B; GB8909987D0; KR970001531B1; FR2631031A1; GB2218093A; GB8810394D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbesserungen bezüglich Cephalosporinen. Insbesondere betrifft sie Verfahren zur Herstellung des Oralantibiotikums Cefuroximaxetil.

Cefuroximaxetil, der 1-Acetoxyethylester der (6R, 7R)-3- Carbamoyloxymethyl-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methyloxyiminoacetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim), ist in dem britischen Patent 15 71 683 beschrieben. Cefuroximaxetil ist ein besonders wertvolles Cephalosporin, da es oral verabreicht werden kann. Es hat sich gezeigt, daß die Verbindung gute antibiotische Aktivität nach oraler Verabreichung gegen ein breites Spektrum von grampositiven und gramnegativen Bakterien und eine hohe Stabilität gegen β-Lactamasen besitzt.

Cephalosporinester können zweckmäßig hergestellt werden durch Acylierung eines geeigneten 7-Aminocephalosporins mit einer Verbindung, die zur Einführung eines vorgeformten 7-Substituenten dient, oder durch Veresterung der 4-Carboxylgruppe der entsprechenden Cephalosporin- 4-carbonsäure, beispielsweise durch Reaktion mit einem Halogenester zur Einführung der gewünschten veresternden Gruppe. Diese allgemeinen Verfahren sind in der britischen Patentbeschreibung 15 71 683 zur Herstellung von Cefuroximaxetil beschrieben.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Cefuroximaxetil und geschützten Derivaten davon gefunden, wobei die Carbamoylgruppe an dem 3-Substituenten des Cephalo sporinkerns als letzter größerer chemischer Schritt durch eine Carbamoylierungsreaktion eingeführt wird.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(worin R ein Wasserstoffatom oder eine labile Substituentengruppe bedeutet, Z für S oder S → O steht und die gestrichelte Linie anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph- 2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist) geschaffen, das die Reaktion einer Verbindung der Formel (II)

(worin Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) mit einem Carbamoylierungsmittel, das zur Einführung einer Carbamoyloxymethyl- oder N-substituierten Carbamoyloxymethyl-Gruppe in 3-Stellung in einer oder mehreren Stufen dient, umfaßt.

Die Carbamoylierung der 3-Hydroxymethylverbindungen der Formel (II) kann durch übliche Methoden unter Verwendung geeigneter Acylierungs(d. h. Carbamoylierungs)mittel durchgeführt werden. Geeignete Carbamoylierungsmittel umfassen Isocyanate der Formel RaNCO (worin Ra eine labile Substituentengruppe ist), welche eine Verbindung ergeben, die einen Substituenten der Formel -CH₂O · CONHRa (worin Ra die vorstehende Bedeutung hat) für die 3-Stellung enthält.

Eine labile Substituentengruppe R und Ra, die in den Verbindungen der Formel (I) oder den Zwischenverbindungen davon vorhanden ist, ist zweckmäßig eine Gruppe, welche in einem geeigneten Stadium in der Reaktionsfolge leicht entfernt werden kann, beispielsweise eine Acylgruppe (insbesondere eine Niedrigalkanoylgruppe, wie Acetyl, eine Halogen-substituierte Niedrigalkanoylgruppe, wie Mono-, Di- oder Trichloracetyl, eine Chlorsulfonyl- oder Bromsulfonylgruppe, eine Dihalogenphosphonylgruppe, wie eine Dichlorphosphonylgruppe, oder eine halogenierte Alkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichlor ethoxycarbonyl).

Die Carbamoylierungsreaktion kann wünschenswerterweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches bewirkt werden, ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen (z. B. aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol), halogenierten Kohlenwasserstoffen (z. B. Dichlormethan), Amiden (z. B. Formamid oder Dimethylformamid), Estern (z. B. Ethylacetat), Ethern (z. B. cyclischen Ethern, wie Tetrahydrofuran und Dioxan), Ketonen (z. B. Aceton), Sulfoxiden (z. B. Dimethylsulfoxid) und Gemischen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel. Die Reaktion kann zweckmäßig bei einer Temperatur zwischen -80°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, beispielsweise bis zu 100°C, vorzugsweise zwischen -20° und +30°C, durchgeführt werden.

Das Carbamoylierungsmittel wird wünschenswerterweise im Überschuß verwendet (z. B. mindestens 1,1 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel II). Die Carbamoylierung kann durch die Anwesenheit einer Base, z. B. einer tertiären organischen Base, wie Tri-(niedrigalkyl)-amin (z. B. Triethylamin), unterstützt werden, obzwar eine solche Unterstützung nicht notwendig sein muß im Falle von aktiveren Isocyanaten, z. B. Verbindungen, worin R eine stark Elektronen-entziehende Gruppe ist, wie Chlorsulfonyl oder Trichloracetyl.

Ein anderes wertvolles Carbamoylierungsmittel ist Cyansäure, welche zweckmäßig in situ erzeugt wird, beispielsweise aus einem Alkalimetallcyanat, wie Natriumcyanat, wobei die Reaktion durch die Anwesenheit einer Säure, z. B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert wird. Cyansäure entspricht tatsächlich den Isocyanatverbindungen, die oben erwähnt sind, worin Ra Wasserstoff ist, und daher werden Verbindungen der Formel (II) direkt in ihre 3-Carbamoyloxymethyl- Analoga umgewandelt.

Alternativ kann die Carbamoylierung durch Reaktion der Verbindung der Formel (II) mit Phosgen oder Carbonyldiimidazol und anschließend mit Ammoniak oder einer geeignet aktiveren Form davon, gegebenenfalls in einem wäßrigen oder nicht-wäßrigen Reaktionsmedium, durchgeführt werden. Das Carbamoylierungsmittel kann demnach Phosgen oder Carbonyldiimidazol und Ammoniak sein, die aufeinanderfolgend umgesetzt werden.

Der Carbamoylierungsreaktion kann gewünschtenfalls die Umwandlung der ursprünglich erhaltenen Verbindung der Formel (I) in eine davon verschiedene Verbindung der Formel (I) folgen, beispielsweise mittels einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen:

(i) Reduktion einer Verbindung, worin Z für S→O steht, in eine Verbindung, worin Z für S steht;
(ii) Umwandlung eines Δ²-Isomeren in ein Δ³-Isomeres;
(iii) Entfernung irgendwelcher Carbamoylsubstituenten.

Die Reaktionen können nach üblichen Methoden und in beliebiger Reihenfolge bewirkt werden.

So kann gewünschtenfalls ein nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenes Δ²-Cephalosporin in das entsprechende Δ³-Derivat durch beispielsweise Behandlung des Δ²- Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, überführt werden.

Ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt kann auch oxidiert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-1-oxid zu ergeben, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure oder m-Chlorperbenzoesäure; das entstandene Sulfoxid kann dann, wie weiter unten beschrieben, reduziert werden, um das entsprechende Ceph-3-em-sulfid zu ergeben.

Wenn eine Verbindung der Formel (I) erhalten ist, worin Z für S→O steht, kann diese gewünschtenfalls in das entsprechende Sulfid überführt werden durch beispielsweise Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalzes, das in situ hergestellt wurde durch Reaktion mit z.B. Acetylchlorid im Falle eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion bewirkt wurde z. B. durch Natriumdithionit oder durch Jodidion, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20° bis +50°C bewirkt werden.

Irgendeine labile Substituentengruppe R, die in der Verbindung der Formel (I) vorliegt, kann gewünschtenfalls durch irgendwelche geeignete, bekannte Methoden entfernt werden. Labile Gruppen, wie Chlorsulfonyl, Dichlorphosphonyl und Trichloracetyl, können im allgemeinen durch Säure- oder Basen-katalysierte Hydrolyse abgespalten werden, und halogenierte Gruppen, wie 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, können ebenfalls reduktiv abgespalten werden, während Gruppen, wie Chloracetyl, auch durch Behandlung mit Thioamiden, wie Thioharnstoff, abgespalten werden können. Beispielsweise kann eine Trichloracetylgruppe abgespalten werden durch Behandlung mit Natriumformiat in Wasser, das gegebenenfalls ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel, wie Methanol, enthält, oder alternativ kann die Gruppe durch Behandlung mit Siliciumdioxid in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, entfernt werden.

Es sei erwähnt, daß es zweckmäßig sein kann, den labilen Substituenten beizubehalten oder sogar eine solche Gruppe während der Umwandlungen der Zwischenprodukt-3-Carb amoyloxymethylverbindungen einzuführen, um unerwünschte Nebenreaktionen, welche die Carbamoyloxymethylgruppe berühren, auf einem Minimum zu halten. Daher wird als weiteres Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) geschaffen, worin R Wasserstoff ist, durch Entfernung des labilen Substituenten aus einer äquivalenten Verbindung der Formel (I), worin R ein labiler Substituent ist. Die labile Substituenten gruppe kann durch Anwendung der oben beschriebenen Methoden entfernt werden.

Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, das beispielsweise unverändertes Cephalosporin-Ausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren einschließlich Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren, Inophorese, Säulenchromatographie, Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie, Ionenaustauschchromatographie oder Chromatographie an makrovernetzten Harzen abgetrennt werden.

Wo eine Verbindung der Formel (I) als Gemisch von Isomeren erhalten wird, kann das syn-Isomere durch übliche Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, erhalten werden. Auch kann das Produkt in einem Gemisch mit annähernd 1 : 1-Molverhältnis von R- und S-Isomeren der veresternden Gruppe gewonnen werden, beispielsweise wie in der UK Patentbeschreibung 21 45 409 beschrieben.

Eine Verbindung der Formel (II) kann beispielsweise hergestellt werden durch Veresterung einer Verbindung der Formel (III)

(worin Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) oder eines Salzes davon, z. B. eines Alkalimetallsalzes (wie das Natrium- oder Kaliumsalz) oder eines Oniumsalzes, z. B. eines Ammoniumsalzes (wie ein quaternäres Ammoniumsalz), mit einem geeigneten Halogenester, z. B. 1-Acetoxyethylbromid.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem N,N-disubstituierten Amid, wie N,N- Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid; einem Keton, wie Aceton; einem Sulfoxid, wie Dimethylsulfoxid; einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan; oder einem Nitril, wie Acetonitril, durchgeführt. Die Reaktion kann bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis +150°C, z. B. -10 bis +50°C, zweckdienlich zwischen -10° und Raumtemperatur, durchgeführt werden.

Die Veresterung wird im allgemeinen in Anwesenheit eines Mittels, das zur Bildung eines Anions aus der 4-Carboxyl- Funktion dient, durchgeführt, beispielsweise einer Base, wie eines Alkalimetallcarbonats (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat).

Eine Verbindung der Formel (III) kann beispielsweise durch übliche Acylierungsmethoden, wie in der britischen Patentbeschreibung 14 74 520 beschrieben, hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel I, worin R eine labile Substituentengruppe ist, kann durch eine Carbamoylierungsreaktion, wie oben beschrieben, hergestellt werden, oder alternativ kann ein übliches Acylierungsverfahren verwendet werden, beispielsweise wie in der britischen Patentbeschreibung 15 71 863 beschrieben.

Die Erfindung wird im folgenden durch Beispiele näher erläutert. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Der Ausdruck "getrocknet" bezieht sich auf Trocknen über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat. Petrol bezieht sich auf Petrolether, Kp. 40-60°C.

Zwischenverbindung 1 Kalium-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]- 3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (10,04 g) in Ethanol (150 ml) wurde bei etwa 40° durch Filtrieren durch Kieselgur geklärt. Das Filtrat wurde tropfenweise mit einer 0,5M Lösung von Kaliumacetat (52,6 ml) während 20 min behandelt. Das kristallisierende Gemisch wurde 1,5 h auf 4° gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Ethanol (3×40 ml), Ether (2×40 ml) gewaschen und 20 h bei etwa 1 mmHg und 20° über Phosphorpentoxid getrocknet und ergab die Titelverbindung (11,11 g);
λ _max (Ethanol) 275 nm (E 446).

Zwischenverbindung 2 (6R, 7R)-7-(2-Thienylacetamido)-3-(trichloracetylcarbamoyloxymethyl)- ceph-3-em-4-carbonsäure

Trichloracetylisocyanat (4,3 ml) wurde rasch zu einer gerührten Suspension von (6R, 7R)-3-Hydroxymethyl-7-(2- thienylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (10,62 g) bei 6° in Ethylacetat (70 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 40 min bei 5° gerührt. Petrol wurde tropfenweise während 15 min zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 min gerührt, filtriert und der Feststoff wurde mit Petrol gewaschen und getrocknet und ergab die Titelverbindung als Feststoff (16,48 g);
[α] = +73° (c = 1,2 in Me₂SO).

Zwischenverbindung 3 (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-7-(2-thienylacetamido)- 3-(trichloracetylcarbamoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung der Zwischenverbindung 2 (218 g) in Dimethylformamid (1500 ml) wurde 1 h unter Stickstoff mit Kaliumcarbonat (27,6 g) bei weniger als 20° gerührt. Die Lösung wurde auf 3° abgekühlt und mit (R, S)-1-Acetoxyethylbromid (80 ml, zugesetzt in 3 Portionen in stündlichen Abständen) während insgesamt 3 h bei 3° verrührt. Das Gemisch wurde in eiskalte 2M Salzsäure (5 l) gegossen und mit Ethylacetat (3×2,5 l) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit kalter 2M Salzsäure (2×2,5 l), kaltem Wasser (2,5 l), kalter 3%iger Natrium bicarbonatlösung (2×2,5 l) und Wasser (2,5 l) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einer gummiartigen Substanz eingedampft, welche mit Petrol (Kp. 60-80^p, 1 l), das etwas Ethylacetat enthielt, verrührt wurde und die Titelverbindung als Feststoff (175 g) ergab;
δ (CDCl₃): 9,1 (1H, brs), 7,9-6,6 (5H, m), 5,9 (1H, m), 5,4-4,8 (3H, m), 3,8 (2H, s), 3,6 (2H, m), 2,02 (3H, s) und 1,5 (3H, d).

Zwischenverbindung 4 (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-trichloracetylcarbamoyloxymethyl)- ceph-3-em-4-carboxylat hydrochloridsalz

Phosphorpentachlorid (41,73 g) wurde in Dichlormethan (400 ml) gerührt, bis die Lösung fast klar war. Diese wurde in einem Eisbad gekühlt und tropenfenweise mit Pyridin (16,1 ml) behandelt. Als die Temperatur des Gemisches 5° war, wurde Zwischenverbindung 3 (62,85 g) zugesetzt und das Gemisch 2 h bei weniger als 10° gerührt. Diese Lösung wurde zu einer gerührten Lösung von Methanol (70 ml) in Dichlormethan (170 ml) während 30 min bei -40 bis -30°C gegeben. Nach 10 min wurde die Lösung auf -10° erwärmt und mit Wasser (200 ml) verrührt. Das Gemisch wurde 30 min ohne Kühlung gerührt und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2×100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und zu einem Gummi eingedampft, das mit Ether verrieben wurde und die Titelverbindung als Feststoff (40,3 g) ergab;
δ (DMSO-d₆): 6,9 (1H, m), 5,3 (2H, m), 5,1 (2H, m), 3,8 (2H, m), 2,04 (3H, s) und 1,5 (3H, d).

Zwischenverbindung 5 (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-(trichlor acetylcarbamoyloxymethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung der Zwischenverbindung 4 (40 g) in Dichlormethan (250 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumbicarbonat (6,82 g) in Wasser (100 ml) geschüttelt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Natrium bicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Behandlung mit Aktivkohle wurde das Lösungsmittel entfernt und ergab die Titelverbindung als Schaum (31,3 g);
w: 6,9 und 6,7 (1H, m), 4,92 (2H, brs), 5,0 und 4,6 (2H), 3,9-3,4 (2H), 2,00 (3H, s) und 1,42 (3H, d).

Beispiel 1 (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethan-7- [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4- carboxylat

Eine Suspension des Produkts von Zwischenverbindung 1 (2,15 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit (R, S)-1- Acetoxyethylbromid (1,16 g) unter Stickstoff bei -10° und dann zwischen -10 und 0° während 45 min gerührt. Die Lösung wurde auf -10° abgekühlt und mit Chlorsulfonylisocyanat (1,0 ml) 5 min bei -10°, dann 30 min bei 0° gerührt. Die Lösung wurde in ein Gemisch von Eis (200 g), 2M Salzsäure (200 ml) und Ethylacetat gegossen, was 90 min gerührt wurde. Das Gemisch wurde getrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 2M Salzsäure, Wasser (2×), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (2×) und Wasser gewaschen und mit Natriumthiosulfatlösung verrührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (2×) und Salzlösung (2×) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Eine Lösung dieses Gummis in Ethylacetat (30 ml) wurde zu Petrol (500 ml) gegeben und ergab einen weißen Feststoff (869 mg). Ein Teil dieses Feststoffs (797 mg) wurde an Siliciumdioxid (40 g) chromatographiert, wobei zunächst mit Dichlormethan-Ethylacetat (4/1) und dann mit Dichlormethan-Ethylacetat (3/1) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben ein Gummi, daß in Ethylacetat gelöst und zu Petrol zugegeben wurde und die Titelverbindung als Feststoff (93 mg) ergab, die mit einer authentischen Probe von Cefuroximaxetil aufgrund von HPLC identisch war.

Die Elution der Säule mit Dichlormethan-Ethylacetat (3/2) ergab mehr der Titelverbindung als weißen Feststoff (146 mg).

Beispiel 2 (R und S)-1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2- methoxyiminoacetamido]-3-trichloracetylcarbamoyloxymethyl- ceph-3-em-4-carboxylat Methode a

Eine Suspension des Produktes von Zwischenverbindung 1 (2,23 g) in Dimethylformamid (100 ml) bei -10° unter Stickstoff wurde 1 h mit (R, S)-1-Acetoxyethylbromid (1,202 g) gerührt und ergab eine Lösung von (R und S)- 1-Acetoxyethyl-(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxy iminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat. Trichloracetylisocyanat (1,8 ml) wurde zu dieser Lösung unter Stickstoff bei -10° gegeben. Die Lösung wurde 5 min bei -10° und dann 25 min bei etwa 0° gerührt. Sie wurde in ein Gemisch von Eis (200 g), 2M Salzsäure (200 ml) und Ethylacetat (100 ml) gegossen. Dies wurde 30 min gerührt und abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat (2×100 ml) extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt und mit 2M Salzsäure (2×100 ml), Wasser (1×), gesättigter Natriumbicarbonatlösung (verdünnt 1/1, 2×), Natriumthiosulfatlösung (1×Waschen, 1×Waschen unter Rühren), Wasser und Salzlösung (2×) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zu einem Schaum eingedampft, der in Ethylacetat (20 ml) gelöst und zu Petrol (500 ml) gegeben wurde, und ergab die Titelverbindung als Feststoff (1,898 g);
λ _max (Ethanol): 275,5 nm (E 333);
δ (CDCl₃): 7,51 (1H, s), 7,28 (1H, d, J 8Hz), 7,13 und 6,98 (1H, q, J 6Hz), 6,89 (1H, m), 6,48 (1H, m), 5,98 (1H, m), 5,4-4,8 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,80 und 3,60 (2H, m), 2,04 (3H, s) und 1,56 (3H, d, J=6Hz).

Methode b

Eine Lösung von Zwischenverbindung 5 (1,01 g) und (Z)-2- (Fur-2-yl)-2-methoxyinimoessigsäure (0,34 g) in Dichlormethan (20 ml) wurde 45 min bei 20° mit Dicyclohexylcarbodiimid (0,45 g) verrührt. Wasser (20 ml) wurde zugesetzt und die Mischung wurde 15 min bei 20° gerührt und abgetrennt. Die organische Schicht wurde auf einer Säule von Sorbsil (10 g), aufgebracht in Dichlormethan, chromatographiert. Die mit 10% Ethylacetat in Dichlormethan eluierten Fraktionen wurden vereinigt und zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wurde mit Petrol (Kp. 60-80°), der Ethylacetat enthielt, verrieben und ergab die Titelverbindung als Feststoff (1,2 g).

Beispiel 3 (R und S)-1-Acetoxyethyl)-(6R, 7R)-3-carbamoyloxymethyl-7- [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat Methode a

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2a (911 mg) in Methanol (15 ml) wurde mit einer Lösung von Natriumformiat (280 mg) in Wasser (1 ml) 2,25 h bei 20° gerührt. Die Lösung wurde in ein Gemisch von Ethylacetat und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gegossen, und die wäßrige Schicht wurde zweimal mehr mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (2×), Salzlösung (2×) gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, und man erhielt einen Schaum. Eine Lösung dieses Schaums in Ethylacetat (10 ml) wurde zu Petrol (400 ml) gegeben und ergab ein festes Produkt (520 mg). Ein Teil dieses Feststoffs (462 mg wurde an Siliciumdioxid (27 g) chromatographiert, wobei zunächst mit Dichlormethan- Ethylacetat (4/1), (Fraktionen verworfen) und dann mit Dichlormethan-Ethylacetat (3/1) eluiert wurde. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde zu Petrol gegeben und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (162 mg), der mit einer Richtprobe von Cefuroximaxetil, geprüft durch HPLC, identisch war.

Methode b

Eine Lösung des Produkts von Beispiel 2 (785 mg) in Dichlormethan wurde mit Siliciumdioxid (10 g) während etwa 15 min gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und das überzogene Siliciumdioxid auf eine Säule von Siliciumdioxid (40 g) in Dichlormethan-Ethylacetat (4/1) aufgebracht. Die Säule wurde mit Dichlormethan-Ethylacetat (4/1 und 3/1) eluiert und ergab Fraktionen, welche verworfen wurden. Mit Dichlormethan-Ethylacetat (3/2, dann 1/1) eluierte Fraktionen, welche vereinigt wurden, ergaben die Titelverbindung als Schaum (0,28 g), die mit einer Richtprobe, geprüft durch HPLC, identisch war.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (worin R ein Wasserstoffatom oder eine labile Substituentengruppe bedeutet, Z für S oder -SO- steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung anzeigt), dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II) (worin Z und die gestrichelte Linie wie vorstehend definiert sind) mit einem Carbamoylierungsmittel, das zur Einführung in einen oder mehreren Schritten einer Carbamoyloxymethyl- oder N-substituierten Carbamoyloxymethylgruppe in 3-Stellung dient, umgesetzt wird, wonach gewünschtenfalls die ursprünglich erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine davon verschiedene Verbindung der Formel (I) mittels einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen überführt werden kann:

(i) Reduktion einer Verbindung, worin Z für -SO- steht, in eine Verbindung, worin Z für S steht;
(ii) Umwandlung eines Δ²-Isomeren in ein Δ³-Isomeres;
(iii) Entfernung irgendwelcher Carbamoylsubstituenten.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbamoylierungsmittel ein Isocyanat der Formel RaNCO ist, worin Ra eine labile Substituentengruppe bedeutet; oder Cyansäure ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbamoylierungsmittel eine Verbindung der Formel RaNCO ist, worin Ra eine Acylgruppe bedeutet.

4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbamoylierungsmittel Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocynat ist.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Carbamoylierungsmittel Phosgen oder Carbonyldiimidazol und Ammoniak ist, die nacheinander umgesetzt werden.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, Z für S oder -SO- steht und die gestrichelte Linie anzeigt, daß die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung ist), gekennzeichnet durch den Schritt der Entfernung des labilen Substituenten aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R ein labiler Substituent ist.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der labile Substituent durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse, reduktive Spaltung oder Behandlung mit einem Thioamid entfernt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (I) zunächst durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 hergestellt wird.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel (II) (worin Z für S steht und die gestrichelte Linie eine Ceph-3-em-Verbindung anzeigt) mit diesem Carbamoylierungsmittel umgesetzt wird.

10. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in Anspruch 1 definiert, hergestellt nach einem Verfahren wie in einem der vorhergehenden Ansprüche.

11. Cefuroximaxetil, hergestellt nach einem Verfahren gemäß Anspruch 9.