DE3382740T2 - Herstellungsverfahren fuer 2-substituierte cephemabkoemmlinge. - Google Patents

Herstellungsverfahren fuer 2-substituierte cephemabkoemmlinge.

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DE3382740T2 DE3382740T DE3382740T DE3382740T2 DE 3382740 T2 DE3382740 T2 DE 3382740T2 DE 3382740 T DE3382740 T DE 3382740T DE 3382740 T DE3382740 T DE 3382740T DE 3382740 T2 DE3382740 T2 DE 3382740T2
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Description

  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Cephemderivaten. Sie stellt ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Cephemderivaten bereit, die durch die folgende Formel dargestellt werden:
  • worin R¹ Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Methylphenyl, Phenyl, das am Benzolkern mit Halogen oder Nitro substituiert ist, Benzyl, p-Methylbenzyl, Benzyl, das am Benzolkern mit Halogen oder Nitro substituiert ist, Phenoxymethyl oder p-Chlorphenoxymethyl darstellt;
  • R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure darstellt; und
  • Y eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine Allyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel
  • darstellt, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; X -O-, -S- oder -CH&sub3; darstellt, R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
  • wobei das Verfahren die Reaktion eines Cephemderivats der allgemeinen Formel
  • worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ eine Acetylgruppe darstellt, mit einem nukleophilen Reagens der allgemeinen Formel
  • Y-H
  • worin Y wie oben definiert ist,
  • in Gegenwart von Jod oder einer Säure, ausgewählt aus der aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid und Bortrifluorid bestehenden Gruppe, bei einer Temperatur von -60 bis 50ºC umfaßt, wobei das Jod oder die Säure in einer Menge von 0,01 bis 10 Mol% pro Mol Cephemderivat der Formel (I) eingesetzt wird.
  • Für den Fall, daß R³ Methyl ist, stellt Y die oben angegebenen Möglichkeiten, außer C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy dar.
  • Aus der DE-A-2 455 358, der JP-A-4948690, der US-A-3 852 282, der US-A-4 098 999, "Biology of β-Lactam Antibiotics", Bd. 2, 1982, Seiten 143-151 und Seite 154, und aus "Caphalosporins and Penicillins" (1972), Seiten 569, 570 ist bekannt, daß ein weiter Bereich von Cephalosporinen, die einen Substituenten in C&sub2; haben, antibakterielle Aktivität haben. Allerdings unterscheiden sich alle Cephalosporine des Standes der Technik in der Struktur von den Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung. Die oben genannten Dokumente beschreiben auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die bekannten Verfahren umfassen eine intramolekulare Umlagerung (DE-A-2 455 358) oder eine Substitution von Halogen in 2-Position (JP-A-4948690, US-A-3 852 282 und US-A-4 098 999).
  • Die 2-substituierten Cephemderivate der Formel (II) sind neue Verbindungen, die in der Literatur nicht offenbart sind, und können in nützliche Verbindungen, die antibakterielle Aktivität aufweisen, beispielsweise durch Verseifung der Carbonsäure- Schutzgruppe oder durch Acyl-Austausch an der Amidostelle in der 7-Position umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Verbindung (II) in eine Verbindung der Formel (X), welche als antibakterielles Agens nützlich ist, nach der folgenden Reaktionsgleichung umgewandelt werden:
  • Entfernung von Acyl
  • Hydrolyse oder Verseifung von Ester
  • Acylierung
  • In der obigen Reaktionsgleichung sind R¹, R² und Y wie oben definiert, M stellt ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall dar und R stellt eine Gruppe wie folgende dar:
  • Beispiele für Phenyl, das am Benzolkern mit Halogen oder Nitro substituiert ist und durch R¹ in der Formel (II) dargestellt wird, sind p-Chlorphenyl, m-Chlorphenyl, o-Chlorphenyl, p-Nitrophenyl. Beispiele für ein Benzyl, das am Benzolkern mit Halogen oder Nitro substituiert ist, sind p-Chlorbenzyl, p-Nitrobenzyl.
  • Beispiele für die Carbonsäure-Schutzgruppen, die durch R² dargestellt werden, sind Alkyl, halogeniertes Alkyl, Methyl, das mit Phenyl, welches wahlweise substituiert ist, substituiert ist und ähnliche überlicherweise verwendete Gruppen. Bevorzugte Beispiele für die Alkylgruppen sind jene, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome haben, wie z. B. Methyl oder tert-Butyl. Bevorzugte halogenierte Alkylgruppen sind niedrigere Alkylgruppen, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome haben und mit mindestens einer Halogengruppe substituiert sind, wie z. B. 2,2,2-Trichlorethyl. Bevorzugte Methylgruppen, die mit Phenyl, das wahlweise substituiert ist, substituiert sind, sind Benzyl, p-Nitrophenylmethyl oder Diphenylmethyl.
  • Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppen, die durch Y dargestellt werden, sind Methoxy oder Ethoxy. Beispiele für die C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppen sind Methylthio, Ethylthio, Butylthio oder Isobutylthio. Beispiele für die C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkylthiogruppen sind -SCH&sub2;COOH, -SCH&sub2;CH&sub2;COOH, -SCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;COOH. Beispiele für die
  • -Gruppen sind Furanyl, 2-Methylfuranyl, Thiophen-2-yl, 2-Methylthiophen-5-yl oder N-Methylpyrrol-2-yl. Beispiele für die
  • S-Gruppen sind 1,2,3,4-Tetrazol-5-thio, 1-Phenyl- 1,2,3,4-tetrazol-5-thio oder 1-Methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-thio.
  • Beispiele für die
  • S-Gruppen sind 1,3,4-Thiadiazol-5- thio oder 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-thio.
  • Das Verfahren der Herstellung der Verbindung (II) umfaßt die Umsetzung eines Cephemderivats der Formel
  • worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ eine Methylgruppe oder eine Acetylgruppe darstellt, mit einem nukleophilen Reagens der Formel
  • Y-H
  • worin Y wie oben definiert ist, in Gegenwart von Jod oder einer Säure, ausgewählt aus der aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid und Bortrifluorid bestehenden Gruppe, bei einer Temperatur von -60 bis 50ºC, wobei das Jod oder die Säure in einer Menge von 0,01 bis 10 Mol% pro Mol des Cephemderivats der Formel (I) verwendet wird. (Wenn die Verbindung (I), in der R³ Methyl ist, als Ausgangsmaterial verwendet wird, ist ein nukleophiles Reagens, bei dem Y Alkoxy ist, nicht verwendbar.)
  • Das Cephemderivat (I), das als Ausgangsmaterial dient, bei dem R³ Methyl ist, kann beispielsweise aus einem Cephalosporinderivat der Formel
  • worin R¹ und R² wie oben definiert sind, nach dem in Tetrahedron Letters, 1978, 409 und 1972, 3717 offenbarten Verfahren oder durch ein ähnliches Verfahren hergestellt werden. Das Cephemderivat (I) kann auch durch elektrolytische Oxidation der Verbindung (A) in Anwesenheit eines primären oder sekundären Alkohols oder einer niedrigeren Carbonsäure und einem Trägerelektrolyten hergestellt werden. Spezieller angegeben, nützliche primäre oder sekundäre niedrigere Alkohole sind beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, n-Butanol, Isopropanol, Isobutanol; und nützliche Carbonsäuren sind Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure. Diese Verbindungen werden in einer 5- bis 100-fachen Menge der Menge der Verbindung (A), die als Ausgangsmaterial dient, verwendet. Geeignete Trägerelektrolyten umfassen Salze, die in der normalen elektrolytischen Oxidation gebräuchlich sind, wie z. B. Ammoniumformiat, Ammoniumacetat, Tetraethylammoniumformat, Tetraethylammoniumacetat, Tetrapropylammoniumacetat, Tetrabutylammoniumacetat, Tetrabutylammoniumtosylat, Tetraethylammoniumtosylat, Tetrabutylammoniumperchlorat, Triethylbenzylammoniumchlorid und ähnliche Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze (z. B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Bariumsalze) von Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure oder niedrigeren Fettsäuren, Alkalimetallsalze von Perchlorsäure oder Perhalogensäure. Wenn eine niedrigere Carbonsäure als Lösungsmittel für die elektrolytische Oxidation verwendet wird, wird vorzugsweise ein Metallsalze der niedrigeren Carbonsäure verwendet. In diesem Fall können Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumoxid, Calciumoxid, Magnesiumoxid oder dergleichen in das Reaktionssystem eingearbeitet sein, um ein Salz der Carbonsäure zu bilden. Während die Menge des Trägerelektrolyten, der zu verwenden ist, mit der Art der Elektrode oder der Form der elektrolytischen Fälle und anderen Bedingungen variiert, ist eine bevorzugte Menge davon eine, die zur Bildung einer gesättigten Lösung ausreicht. Als Elektroden ist eine der üblichen Elektroden, die normalerweise auf diesem Gebiet verwendet werden, verwertbar, wobei eine Platinelektrode oder eine Kohlenstoffelektrode vorzugsweise benutzt wird. Die Elektrolyse kann bei einem gesteuerten Potential oder konstanter Spannung, beispielsweise bei einer konstanten Stromdichte im Bereich von 1 bis 500 m A/cm², vorzugsweise 3 bis 50 m A/cm² durchgeführt werden. Während die geforderte Elektrizitätsmenge sich mit der Wahl des Lösungsmittels und des Trägerelektrolyten ändert, fließt ein elektrischer Strom bei normalerweise 2 bis 50 F, vorzugsweise 2 bis 15 F, pro Mol der Verbindung (A) durch den Elektrolyten. Die für die Elektrolyse geeignete Temperatur wird entsprechend im Bereich von -10 bis 60ºC ausgewählt.
  • Gebräuchliche nukleophile Reagenzien der Formel Y-H, worin Y wie oben definiert ist, sind Methylalkohol, Ethylalkohol, Allylalkohol, Benzylalkohol; Methanthiol, Ethanthiol, Butanthiol oder Isobutanthiol; Furan, 2-(niedrigeres Alkyl)-furan, Thiophen, 2-(niedrigeres Alkyl)-thiophen oder N-Methylpyrrol; 5-Mercapto- 1,2,3,4-tetrazol, 1-Methyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol oder 1-Phenyl-5-mercapto-1,2,3,4-tetrazol; 5-Mercapto-1,3,4-thiadiazol oder 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol.
  • Das nukleophile Reagens wird in einer Menge von normalerweise 1 bis 50 Mol, vorzugsweise 1 bis 10 Mol, pro Mol des Cephemderivats (I), das als Ausgangsmaterial verwendet werden soll, eingesetzt. Das nukleophile Reagens, das eine Flüssigkeit mit einer niedrigen Viskosität ist, wie z. B. ein niedrigerer Alkohol, Furan, Methylfuran oder dergleichen, kann selbst als Lösungsmittel verwendet werden. Wenn ein nukleophiles Reagenz des anderen Typs verwendet wird, wird die Reaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels, das für diese Reaktion inert ist, durchgeführt. Geeignete Beispiele für das organische Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol und ähnliche chlorierte Kohlenwasserstoffe; Ethylacetat, Ethylformiat, Methylformiat und ähnliche Ester niedrigerer Fettsäuren; Nitroethan, Nitromethan und ähnliche Nitroverbindungen; Kohlenstoffdisulfid; Acetonitril, Butyronitril und ähnliche Nitrile. Diese Lösungsmittel können einzeln eingesetzt werden oder mindestens zwei von ihnen sind im Gemisch verwendbar. Die Menge des organischen Lösungsmittels, das verwendet werden soll, ist nicht speziell eingeschränkt, ist aber so, daß die Menge der Verbindung (I) üblicherweise 0,1 bis 50% (Gewicht/Volumen), vorzugsweise 1 bis 30% (Gewicht/Volumen), bezogen auf das Lösungsmittel, ist.
  • In der vorliegenden Erfindung wird die Reaktion zwischen dem Cephemderivat (I) und dem nukleophilen Reagens in Anwesenheit von Jod oder einer Säure, ausgewählt aus der aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid und Bortrifluorid bestehenden Gruppe, bei einer Temperatur von -60 bis 50ºC durchgeführt, wobei das Jod oder die Säure in einer Menge von 0,01 bis 10 Mol% pro Mol des Cephemderivats der Formel (I) eingesetzt wird. Obgleich die Menge des zu verwendenden Katalysators von der Art des Katalysators und dem nukleophilen Reagens abhängt, beträgt sie üblicherweise 0,01 bis 10 Mol%, vorzugsweise 0,1 bis 10 Mol%, pro Mol der Verbindung (I). Die Reaktion wird bei einer Temperatur von -60 bis 50ºC, vorzugsweise -40ºC bis Raumtemperatur durchgeführt und ist üblicherweise in 10 Minuten bis 10 Stunden vollendet, obgleich sich die Reaktionszeit mit der Reaktionstemperatur und der Art des Katalysators und des nukleophilen Reagens ändert.
  • Das so erhaltene 2-substituierte Cephemderivat (II) wird aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt und nach einem üblichen Trennverfahren wie z. B. Säulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt.
  • Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher beschrieben, wobei Ph für eine Phenylgruppe, Ac für eine Acetylgruppe, Et für eine Ethylgruppe und R.t. für Raumtemperatur steht. Beispiel 1
  • Der Benzylester von 2-Acetoxy-7-phenoxyacetamido-3'-desacetoxycephalosporansäure (130 mg, 0,26 mmol) wurde in trockenem Methylenchlorid (2 ml) gelöst, dann wurde die Lösung auf -25ºC abgekühlt. Dazu wurden Allylalkohol (2 ml, 29,4 mmol) und dann Titantetrachlorid (15 ul, 0,14 mmol) gegeben. Die Reaktion wurde bei Temperaturen, die stufenweise von -5ºC auf 3ºC erhöht wurden, unter Rühren des Reaktionsgemisches in 4,3 Stunden durchgeführt. Dem resultierenden Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, wodurch die Reaktion gestoppt wurde. Das Reaktionsprodukt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde einer Trennung und Reinigung durch Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei Benzol-Ethylacetat (20 : 1) verwendet wurde, und 108 mg Benzylester von 2-Allyloxy-7-phenoxyacetamido-3'-desacetoxycephalosporansäure in 83%-iger Ausbeute erhalten wurden.
  • IR (CHCl&sub3;): 1782, 1772, 1690 cm&supmin;¹
  • ¹HNMR (CDCl&sub3;, δ):
  • 2,15 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,92 (s, 1H), 5,10 (d, 1H, 4,4 Hz), 5,28 (s, 2H), 5,0-5,5 (m, 3H), 5,94 (dd, 1H, 4,4 Hz, 8,8 Hz), 6,8-7,5 (m, 11H)
    • Beispiel 2
  • Zu dem Benzylester von 2-Acetoxy-7-phenoxyacetamido-3'-desacetoxycaphalosporansäure (130 mg, 0,26 mmol) wurde bei Raumtemperatur Allylalkohol (2 ml, 29,4 mmol) zugesetzt, um eine einheitliche Lösung zu erhalten. Der Lösung wurde Jod (2 mg) zugesetzt und das Gemisch wurde 4,7 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid (30 ml) verdünnt und die Verdünnung wurde nacheinander mit 5% Natriumthiosulfat und einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde der Silikagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei Benzol-Ethylacetat (20 : 1) verwendet wurde, um das Zielprodukt abzutrennen und zu reinigen, wobei 105 mg Benzylester von 2-Allyloxy-7-phenoxyacetamido-3'-desacetoxycephalosporansäure in 80%-iger Ausbeute erhalten wurden. Die IR und ¹HNMR-Spektraldaten des Produktes waren mit jenen des Produktes, welche in Beispiel 1 erhalten worden waren, völlig identisch.
    • Beispiele 3 bis 20
  • Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß der Ester von 2-Acetoxy-3'-desacetoxycephalosporansäure, nukleophile Reagenzien und Säurekatalysatoren, wie sie in der Tabelle I unten aufgeführt sind, verwendet wurden. Tabelle II zeigt die IR- und ¹HNMR-Spektraldaten der erhaltenen Produkte.
  • Säurekatalysator Tabelle I Verbindung Säurekatalysator Lösungsmittel Temperatur Zeit Verbindung Beisp. Ausbeute Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Säurekatalysator Lösungsmittel Temperatur Zeit Verbindung Beisp. Ausbeute Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Säurekatalysator Lösungsmittel Temperatur Zeit Verbindung Beisp. Ausbeute Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Säurekatalysator Lösungsmittel Temperatur Zeit Verbindung Beisp. Ausbeute Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Säurekatalysator Lösungsmittel Temperatur Zeit Verbindung Beisp. Ausbeute Tabelle II Verbindung Beisp. wie oben Tabelle II (Fortsetzung) Verbindung Beisp. wie oben Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Beisp. Tabelle I (Fortsetzung) Verbindung Beisp. Beispiel 21
  • Der Benzylester von 2-Methoxy-7-phenoxyacetamido-3'-desacetoxycephalosporansäure (203 mg, 0,43 mmol) und 2-Methylfuran (0,1 ml, etwa 1 mmol) wurden in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur Aluminiumchlorid (74 mg, 0,56 mmol) zugesetzt, und das Gemisch für 40 Minuten gerührt. Eine wäßrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, dann das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde der Silicagel- Säulenchromatographie unter Verwendung von Benzol-Ethylacetat (10 : 1) unterworfen, um das Zielprodukt abzutrennen und zu reinigen, wobei 149 mg Benzylester von 2-(2-Methyl-5-furyl)-7-phenoxyacetamido-3'-desacetoxycaphalosporansäure in einer Ausbeute von 82% erhalten wurden. Die IR- und ¹HNMR-Spektraldaten des so gereinigten Produktes waren mit dem des in Beispiel 6 erhaltenen Produkts völlig identisch. Beispiele 22 bis 26
  • Säurekatalyse
  • Es wurde nach dem Verfahren des Beispiels 21 verfahren, außer daß der Ester von 2-Methoxy-3'-desacetoxycaphalosporansäure und nukleophile Reagenzien, wie sie in der Tabelle 111 unten angegeben sind, eingesetzt wurden. Tabelle IV zeigt die IR- und ¹HNMR-Spektraldaten der erhaltenen Produkte. Tabelle III Verbindung Säurekatalysator Lösungsmittel Temperatur Zeit Verbindung Beisp. Ausbeute Tabelle IV Verbindung Beisp. dasselbe wie Beispiel

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung eines 2-substituierten Cephemderivats, das durch die allgemeine Formel
dargestellt wird,
worin R¹ Phenyl, p-Methoxyphenyl, p-Methylphenyl, Phenyl, das am Benzolkern mit Halogen oder Nitro substituiert ist, Benzyl, p-Methylbenzyl, Benzyl, das am Benzolkern mit Halogen oder Nitro substituiert ist, Phenoxymethyl oder p-Chlorphenoxymethyl darstellt;
R² ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carbonsäure darstellt; und
Y eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine Allyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkylthiogruppe der Formel
darstellt,
worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; X -O-, -S- oder N-CH&sub3; darstellt; R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt;
wobei das Verfahren die Reaktion eines Cephemderivats der allgemeinen Formel
umfaßt,
worin R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Acetylgruppe darstellt, mit einem nukleophilen Reagens der allgemeinen Formel
Y-H,
worin Y wie oben definiert ist,
in Gegenwart von Jod oder einer Säure, ausgewählt aus der aus p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Salzsäure, Aluminiumchlorid, Zinnchlorid, Titanchlorid und Bortrifluorid bestehenden Gruppe, bei einer Temperatur von -60 bis 50ºC umfaßt, wobei das Jod oder die Säure in einer Menge von 0,01 bis 10 Mol-% pro Mol Cephemderivat der Formel (I) eingesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R³ eine Methylgruppe darstellt und Y eine Allyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe, eine C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel
darstellt, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methyl gruppe darstellt; X -O-, -S oder N-CH&sub3; darstellt; R&sup5; ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Phenylgruppe darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das nukleophile Reagens in einer Menge von 1 bis 10 Mol pro Mol des Cephemderivats der Formel (I) verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Reaktionssystem die Säure oder Jod in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol pro Mol des Cephemderivats der Formel (I) enthält.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Y eine C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel
darstellt, wobei R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; X -O-, -S oder N-CH&sub3; darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei R¹ eine Phenylgruppe, eine Benzylgruppe oder eine Phenoxygruppe ist und Y eine C&sub2;-C&sub4;-Carboxyalkylthiogruppe oder eine Gruppe der Formel
ist, worin R&sup4; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt; X -O-, -S- oder N-CH&sub3; darstellt und R&sup6; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt.
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