DE2436771C2

DE2436771C2 - Verfahren zur N-Entacylierung von 7-Acylamido-3-hydroxymethyl-cephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE2436771C2
Application number: DE2436771A
Authority: DE
Inventors: Colin Grange-Over-Sands Lancashire Robinson; Derek Windermere Westmorland Walker
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1973-08-01
Filing date: 1974-07-31
Publication date: 1985-10-10
Also published as: AU7188174A; FR2254574A1; ES428800A1; ATA628474A; DK146853C; SE7409887L; DK146853B; GB1459212A; DE2436771A1; AT338973B; IE40644L; BE818366A; DK408774A; IE40644B1; FR2254574B1; JPS6326112B2; NL7410295A; JPS5076089A; ZA744904B; CH614958A5

Description

worin R¹ eine übliche carboxylblockierende Gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) eine Verbindung der allgemeinen Formel

S
RCONH-T / \

J-N J-CH₂OH (D

O T

COOR¹

worin R eine in üblicher Weise an der Aminogruppe und der Carboxylgruppe geschützte (6R,7R)-7-(R)-5-Amino-5-carboxypentylgruppe ist und R¹ eine übliche carboxylblockierende Gruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins mit Phosphorpentachlorid umsetzt,

B) das Produkt aus A) in an sich bekannter Weise mit einem niedrig-Alkanol oder einem Diol der allgemeinen Formel HO— R²—OH, worin R² eine zweiwertige Alkylen- oder Cycloalkylengruppe mit 2,3 oder 4 Kohlenstoffatomen, in der die Sauerstoffatome verbindenden Kohlenstoffkette ist, in Kontakt bringt und

C) den erhaltenen lminoäther unter an sich bekannten Bedingungen spaltet.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die veresternde Gruppe oder Gruppen Diphenylmethylgruppen umfassen.

Die Erfindung betrifft die N-Entacylierurig von Cephalosporinverbindungen, die eine Hydroxymethyl-Gruppe in der 3-Stellung aufweisen, unter Bildung von 7-Aminocephalosporinen, die wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Cephalosporin-Anlibiotica sind.

3-Hydroxymethyl-cephalosporine können sowohl als Ausgangsmaterialien als auch als Zwischenprodukte bei der Synthese von Cephalosporin-Antibiotica Verwendung finden. Ein Beispiel für eine derartige 3-Hydroxymethyl-Verbindung ist Desacetyl-cephalosporin-C, d. h. (6R,7R)-7-(R-5-Amino-5-carboxypentanamido)-3-hydrox-

ymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure, die einen wichtigen Bestandteil von Cephalosporin-C-Fermentationsbrühen j| darstellt. Bei der Umwandlung solcher Verbindungen in Cephalosporin-Antibiotica ist es in vielen Fällen notwendig, die 7-Aminogruppc zu entacylieren und anschließend erneut zu acylieren, um die gewünschte 7-Acylamidogruppe des Antibioticums zu erhalten; die Möglichkeit, 3-Hydroxymethyl-cephalosporine auf wirkseme Weise zu N-entacylieren, ist daher in der Cephalosporinchemie von einiger Bedeutung.

Eine N-Entacylierungstechnik, die zur Behandlung von unter anderem S-Acyloxycephalosporinen weit verbreitet vorgeschlagen wurde, ist die »Imid-halogenidw-Technik, die im allgemeinen die Reaktion eines Carboxylgruppen-geschützten Cephalosporins mit einem imid-halogenid-bildenden Reagens, die Umwandlung des so gebildeten Imid-lnlogenids in einen lminoäther und Spaltung des Äthers, z. B. durch Hydrolyse oder Alkoholyse zur Bildung des gewünschten 7-Aminocephalosporins umfaßt. Im Hinblick auf bisherige Beschreibungen, die diese Technik betreffen, bei denen jedoch immer festgestellt wird, daß es notwendig ist, bereits in dem Cephalosporinmolekül vorhandene reaktive Gruppen durch Substitution zu entaktivieren, ist es nicht zu erwarten, daß diese Technik zur N-Entacylierung von 3-Hydroxymethyl-cephalosporinen geeignet ist.

So wird beispielsweise in der britischen Patentschrift 10 41 985, die eine Imid-halogenid-Technik zur N-Entacylierung von Cephalosporin-C-Derivaten mit einer veresterten Hydroxymethylgruppe in der 3-Stellung oder einer Laktongruppe, die durch Umsetzung einer 3-Hydroxymethylgruppc mit der 4-Carboxygruppe gebildet wurde, beschreibt, festgestellt, daß die in dem Cephalosporinmolekül vorhandenen freien Amino- und Carboxylgruppen vor der Entacylierungsreaktion blockiert werden sollten. Dieses Erfordernis, solche aktive Substituenten zu blockieren, wird in den britischen Patentschriften 1119 806,12 27 014 und 12 44 191 wiederholt und in der britischen Patentschrift 12 39 814 besonders hervorgehoben. Alle vorstehend genannten Patentschriften betreffen die Entacylierung von Cephalosporinverbindungen, die 3-AcyloxymethyI- oder 3-Methylgruppen oder eine Liiclongruppe zwischen den 3- und 4-StelIungen enthalten, d. h. Gruppen, die nicht an der Reacylierungsreaktion teilnehmen, inul sie enthüllen dither niehts ilüriiher, ilüU reaktive Subslituentcn wie 3-Hydi'oxymethyIgruppen.

die unter den Reaktionsbedingungen nicht inert sind, vorhanden sein können.

Darüber hinaus zeigt die bekannte, die Imid-halogenid-Technik betreffende Literatur, daß die Anwesenheit von Alkoholen während der Bildungsstufe des Imid-halogenids vermieden werden sollte. So wird beispielsweise in der vorstehend genannten britischen Patentschrift 12 27 014 festgestellt, daß diese Stufe in einem »nicht-hydroxylierten, wasserfreien, organischen flüssigen Lösungsmittel« durchgeführt werden sollte, während in der britischen Patentschrift 12 39 814 in Verbindung mit Lösungsmitteln, die in dieser Stufe verwendet werden sollten, ausgeführt wird, daß, falls Chloroform verwendet wird, dieses alkoholfrei sein sollte. Aus diesem Grunde 1st es wiederum nicht zu erwarten, daß 3-Hydroxymethyl-cephalosporine als Ausgangsmaterialien bei dem Imid-halogenid-Verfahren verwendbar sein könnten, hinsichtlich der Möglichkeiten der störenden Beteiligung des 3-Alkoholsubstituenten bei der Imid-halogenid-Bildung.

Überraschenderweise wurde nunmehr jedoch gefunden, daß 3-Hydroxymethyl-cephalosporine erfolgreich j unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Imid-halogenid-Technik N-entacyliert werden können, wobei die Umsetzung mit guter Ausbeute verläuft und mit einer Umwandlung der 3-Hydroxymethylgruppe in eine 3-Halogenmethylgruppe einhergeht, einem Schritt, der aus vielen Gründen erwünscht ist. Die Entacylierung verläuft im wesentlichen frei von Nebenreaktionen, die von der Anwesenheit einer aktiven alkoholischen Hydroxylgruppe am Substituenten in der 3-Stellung, wie der Umsetzung jeglicher 3-Hydroxymethylgruppen mit Zwischenprodukt-Imid-halogenid-Gruppen oder mit anderen reaktiven Zentren in dem Cephalosporinmolekül, die bei Kenntnis der vorstehend diskutierten bekannten Literatur zu erwarten gewesen wären, herrühren. Darüber hinaus wurde gefunden, daß das S-Halogenmethyl-cephalosporin-Produkt unter den Reaktionsbedingungen stabil ist und daß trotz der bekannten Neigung solcher Verbindungen, leicht nukleophile Verschiebungen des Halogensubstituenten in der Gruppe in 3-Stellung einzugehen, Nebenreaktionen, an der die 3-Halogen-. methyl-Seitenkette beteiligt ist, minimal sind.

Daher wird gemäß einem Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur N-Entacylierung einer 7-Acylamido-3-hydroxymethyl-cephalosporin-Verbindung geschaffen, wie es durch die Ansprüche gekennzeichnet ist

A) Umsetzung mit dem imid-halogenid-bildenden Reagens

Diese Umsetzung wird in Anwesenheit eines tertiären Amins durchgeführt, das vorteilhaft einen pKb-Wert, gemessen in Wasser bei 25° C, im Bereich von 4—6 aufweist Geeignete tertiäre Amine sind beispielsweise Ν,Ν-disubstituierte Aniline, ζ. B. Ν,Ν-Dimethylanilin oder Ν,Ν-Diäthylanilin und heterocyclische Basen vom Pyridintyp, z. B. Pyridin, Chinolin, Collidin, Lutidin oder ein Picolin.

Die Umsetzung wird in Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder 1,1-Dichloräthan.

Phosphorpentachlorid wird zweckmäßig durch Einwirken von Phosphortrichlorid und Chlor aufeinander in dem gewählten Reaktionslösungsmittel in situ hergestellt, worauf der Z-Acylamido-S-hydroxymethyl-cephalosporin-ester und Base, vorzugsweise in Lösung in dem gleichen Lösungsmittel zugesetzt werden. Ist alternativ die bei der Imid-halogenid-Bildungsstufe verwendete Base inert gegen die Einwirkung von Phosphorpentachlorid, ein Beispiel für eine für diesen Zweck geeignete inerte Base ist Pyridin, so kann ein Phosphorpentachloridkomplex hergestellt werden, z. B. in s^;tu durch Umsetzung von Chlor mit einer Mischung von Phosphortrichlorid und der Base und der resultierende Komplex wird zur Behandlung der Z-Acylamido-S-hydroxymethyl-cephalosporin-Verbindung verwendet. Wird Phosphorpentachlorid direkt verwendet, so wird es zweckmäßig in fein verteilter Form verwendet, z. B. mit einer Teilchengröße von etwa 1,68 mm Korngröße.

Phosphorpentachlorid kann zweckmäßig im Überschuß und in Mengan von bis zu einem 20molaren Überschuß verwendet werden. Es wird unwirtschaftlich, einen großen Überschuß zu verwenden, und es wird daher bevorzugt mit der Cephalosporinverbindung und mit Phosphorpentachlorid in molaren Anteilen gearbeitet, beispielsweise von 1 :1 bis 1 :10, erstrebenswert von 1 :2 bis 1 :5.

Die Temperatur für die Umsetzung des Phosphorpentachlorides mit dem Cephalosporin kann —50 bis + 50° C betragen. Die optimale Temperatur hängt, zumindest bis zu einem gewissen Ausmaß, von den verwendeten Reaktionskomponenten ab. Vorteilhaft arbeitet man in einem Temperaturbereich von -3O⁰C bis +3O⁰C, z. B.-10bis+20⁰C.

B) Umsetzung mit der imino-äther-bildenden Verbindung

Die imino-äther-bilcende Verbindung ist ein niedriges Alkanol, z. B. ein Alkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder Isobutanol, wobei in dieser Hinsicht die Verwendung von Methanol zweckmäßig ist, oder es ist ein Diol der Formel

HO-R²-OH,

worin R² eine zweiwertige Alkylen- oder Cycloalkylengruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, in der die Sauerstoffatome verbindenden Kohlenstoffkette ist. Solche Diole umfassen Äthylenglykol, Propan-1,2- und -1,3-diol und die verschiedenen Butandiole, z. B. Butan-1,3-diol.

Die imino-äther-bildende Verbindung kann in im wesentlichen molaren Überschuß, z. B. in einer Menge von bis zu 75 und sogar 100 Mol Überschuß über die Cephalosporinverbindung verwendet werden.

Obwohl die imino-äther-bildende Verbindung zu der Reaktionslösung zugesetzt werden kann, ist es bevorzugt, die Reaktionslösung zu der imino-äther-bildenden Verbindung zuzugeben, da diese Technik eine bessere Steuerung des Reaktionssystems in einem großen Maßstab erlaubt.

Die Umsetzung wird vorteilhaft in Anwesenheit einer im wesentlichen wasserfreien Säure, beispielsweise

Chlorwasserstoff oder konzentrierte Schwefelsäure oder p-ToluolsuIfonsäure, durchgefühit-

Die Temperatur während der Reaktion kann im allgemeinen von —50 bis +40°C, z.B. -30° bis +30⁰C betragen, wobei das Temperaturoptimum zumindest bis zu einem gewissen Ausmaß von den verwendeten Reaktionskomponenten abhängt
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C) Spaltung

Das Produkt von Stufe B) kann unter Bildung der gewünschten 7-Amino-Verbindung durch Hydrolyse, z. B. durch Kontaktieren der Reaktionslösung mit Wasser oder einem wäßrigen Medium oder durch Alkoholyse. z. B.

ίο unter Verwendung eines niedrigen Alkanols wie Methanol, gespalten werden. Es ist erwünscht, die Spaltung unter sauren Bedingungen durchzuführen, die häufig aus vorhergehenden Stufen resultieren, da dies dazu tendiert, zu einer völligen Umsetzung zu führen. Ist zusätzliche Säure nötig, so umfassen die verwendbaren Säuren Mineralsäuren bzw. anorganische Säuren und organische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure. Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure.

Es ist zweckmäßig, diese Umsetzung mit Wasser (z.B. bei -5° bis +3O⁰C) durchzuführen, wobei man sicherstellt, daß vorhergehende Stufen so durchgeführt werden, daß sich hieraus genügend Säure ergibt Die 7-Aminoverbindung kann anschließend durch Anheben des pH-Wertes der Reaktionslösung und Isolieren der Verbindung durch Verdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionslösung wiedergewonnen werden.

In vielen Fällen kann es jedoch bevorzugt sein, das 7-Aminoprodukt, das aus der Spaltung resultiert direkt in einer nachfolgenden Syntheseumwandlung ohne jegliche Zwischenproduktisolierung zu verwenden. So kann beispielsweise die von der Spaltung resultierende Reaktionslösung direkt mit einem Acylierungsmittel zur Einführung der gewünschten 7-Acylgruppe in das Endprodukt behandelt werden. Diese Vermeidung der Isolierung von 7-Aminocephalosporinen kann vorteilhaft sein, da die 7-Amino-3-halogen-methyl-Verbindungen im allgemeinen weniger stabil sind als deren 7-Acylamido-Gegenstücke und daher schwieriger zu reinigen sind und eine sorgfältigere Handhabung benötigen.

In dem Acylteil der Ausgangsverbindung I vorhandene Aminogruppen können beispielsweise geschützt sein durch Substitution durch eine 1 - oder 2wertige Schutzgruppe, wobei geeignete Gruppen Acylgruppen, beispielsweise niedrig-Alkanoyl wie Acetyl, substituiertes niedrig-Alkanoyl, z. B. Halogen-niedrig-alkanoyl wie Phenylacetyl und Aroyl wie Benzoyl oder Phthaloyl; niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie Äthoxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl oder t-Butoxycarbonyl und substituierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen, z. B. niedrig-Halogen-alkoxycarbonyl wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Aryl-niedrig-alkoxycarbonyl-Gruppen wie Benzyloxycarbonyl, Sulfonylgruppen, beispielsweise niedrig-Alkylsulfonyl wie Methansulfonyl und Arylsulfonyl wie Benzolsulfonyl oder p-ToluolsuIfonyl; Ylidengruppen, die durch Umsetzung mit einem Aldehyd oder Keton, das eine Schiffsche Base bildet, gebildet wurden, beispielsweise Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Acetessigester; und zweiwertige Gruppen, so daß das Stickstoffatom einen Teil des Dihydropyridinringes bildet (Schutzgruppen dieser letztgenannten Art werden beispielsweise durch Umsetzung mit Formaldehyd und einem ^-Ketoester, z. B. Acetessigester wie in der belgischen Patentschrift 7 71 694 der gleichen Anmelderin beschrieben, hergestellt) umfassen.

Die Carboxylgruppe, die in dem Acylteil vorhanden ist, kann geschützt sein durch Veresterung, z. B. durch Einbringen einer Carboxylschutzgruppe R¹ wie vorstehend definiert.

Im allgemeinen können Estergruppen, die in die Carboxylgruppe in 4-Stellung und zum Schutz der Carboxylgruppe in der Seitenkette der 7-Stellung des Cephalosporin-Ausgangsmaterials eingebracht werden können, jegliche in der Literatur im Hinblick auf die Veresterung von /tf-Lactam-Antibiotica und deren Vorläufern beschriebene alkoholische oder phenolische Gruppen sein; solche Estergruppen enthalten normalerweise 1 —20 Kohlenstoffatome. Eine bevorzugte Klasse von carboxyl-blockierenden Gruppen ist die der Formel

R³

1	\	CH-	/
I
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worin R³ ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe darstellt und R⁴ eine organische Gruppe bedeutet oder R³ und R⁴ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische organische Gruppe bilden. R³ und R⁴ können so ausgewählt werden beispielsweise aus carboxy lisch en Arylgruppen wie Phenyl oder Naphthyl; 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ringen, die eines oder mehrere der Atome O, N und S enthalten (z. B. Thien-2-yl, Fur-2-yl oder Pyridin-2-yl); Aralkylgruppen (die z. B. eine monocyclische Arylgruppe und 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten, wie Benzyl); heterocyclisch substituierte Alkylgruppen (die z. B. 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten wie Thien-2-yI-methyl oder Fur-2-yl-methyl); Alkylgruppen (die z. B. 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl); Cycloalkylgruppen (die

z. B. 5 bis 7 Kohlenstoffatome im Ring enthalten wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl); ungesättigte Analoge der vorstehenden Gruppen, beispielsweise carbocyclische oder heterocyclische Aralkenylgruppen, niedrige (z. B. C2-6) Alkenylgruppen (z. B. Vinyl oder Allyl) und Cycloalkenylgruppen (die z. B. 5 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten wie Cyclohexenyl oder Cyclopentadienyl); oder jede der vorstehenden Gruppen, substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome, Cyano-, Nitro-, Alkyl-, Alkylsulfonyl- oder Alkoxygruppen, wobei letztere Grup-

pen beispielsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten können, wie in beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Äthoxy, Isopropoxy oder Methylsulfonyl. Alternativ können R³ und R⁴ zusammen mit dem gebundenen Kohlenstoffatom eine Cs_2o cycloaliphatische Gruppe bilden, beispielsweise eine Cycloalkylgruppe (z. B. mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen wie Cyclopentyl oder Cyclohexyl) oder eine Cycloalkenylgruppe (z. B. mit 5 bis 7

Kohlenstoffatomen wie Cyclohexenyl oder Cyclopentadienyl); oder eine heterocyclische Gruppe, die mindestens einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring enthält, der ein oder mehrere der Atome O, N und S enthält (beispielsweise eine monocyclische Gruppe wie Pyranyl oder Piperidinyl).

Bevorzugte veresternde Gruppen des vorstehenden Typs umfassen aufgrund der leichten anschließenden Abspaltbarkeit, z. B. durch saure Hydrolyse, carbocyclische und heterocyclische Aralkylgruppen, die 1 oder 2 Arylgruppen, gebunden an das C-I-Atom eines niedrigen (z. B. Ci _ε) Alkylteils enthalten. Beispiele für solche Gruppen umfassen Benzyl, 1-Phenyläthyl, Diphenylmethyl, Naphthylphenylmethyl, Di-(thien-2-yl)-methyl, Phe- |

nyl-(thien-2-yl)-methy! und substituierte Versionen der vorstehenden Gruppen, z. B. Phenyl-(o-tolyl)-methyl und (p-Methoxyphenyl)-phenylmethyl.

Das Chloratom in der Chlormethylgruppe in der 3-Stellung des erfindungsgemäß erhaltenen Cephalosporins kann, falls gewünscht, durch ein anderes Halogenatom ersetzt werden, z. B. unter Anwendung üblicher Halogenaustauschtechniken. So kann beispielsweise eine 3-CH2Cl-Gruppe durch Behandlung mit Bromide oder Jodidionen, die sich zweckmäßig von Alkalimetallbromid oder -jodid ableiten, in eine 3-CH₂Br- oder 3-CH₂l-Gruppe umgewandelt werden.

Die Chlormethylgruppe in der 3-Stel!ung kann, falls erwünscht, nach dem vorstehend beschriebenen Halogenaustausch in die in einem speziellen Cephalosporin-Antibioticum gewünschte Gruppe umgewandelt werden, beispielsweise durch nukieophiie Verdrängung des Haiogenatoms durch Umsetzung mit einer Verbindung, die ein nukleophiles Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, wie in der britischen Patentschrift 12 41 657 und der belgischen Patentschrift 7 55 256 beschrieben, wobei man eine Verbindung erhält, in der die Methylgruppe in der 3-Stellung durch den Rest eines Nukleophils substituiert ist.

Die Umwandlung der Chlormethylgruppe in der 3-Stellung wird normalerweise nach der erneuten Acylierung der 7-Aminogruppe der Cephalosporinverbindung durchgeführt, um unerwünschte Nebenreaktionen, die diese Aminogruppe einbeziehen, zu vermeiden.

Die Produkte des erfindungsgemäßen Verfahrens sind von beträchtlichem Wert als synthetische Zwischenprodukte in der Cephalosporinchemie aufgrund der Anwesenheit einer 3-Chlormethylgruppe, die in Gruppen umgewandelt werden kann, wie Acetoxymethyl, Pyridiniummethyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl und 1-Methyl- und l-Phenyltetrazol-5-yl-thionmethyl, die man in Cephalosporin-Antibiotica wie Cefalotin, Cefaloridin, Cefazolin und Cefamandol antrifft und aufgrund der Anwesenheit von 7-Aminogruppen, die unter Bildung der geeigneten 7-Acylamidogruppe solcher antibiotischer Verbindungen acyliert werden können. Da 3-Hydroxymethyl-Ausgangsmaterialien mit vergleichsweise geringen Kosten aus beispielsweise Cephalosporin-C-Fermentationsbrühen erhalten werden können, ist das erfindungsgemäße Verfahren von großem Wert bei wirtschaftlichen Synthesen von Cephalosporin-Antibiotica aus natürlich vorkommenden Cephalosporinverbindungen.

So kann beispielsweise Cefaloridin nach der folgenden Reaktionsfolge aus einem erfindungsgemäß hergestellten 7-Amino-3-chlormethyl-cephalosporin-ester hergestellt werden:

CH₂Cl

(D

Thien-I-ylacetyl-chlorid + Säureacceptor in Methylenchlorid

50

to

Pyridin in Methyienchlorid

CH₂CO HN-

-N J-CH₂N ^- Cl⁹

COOR¹

Ameisensäure in Methylenchlorid, gefolgt von Salpetersäure

CH₂CO-HN

-N

NOf

COOH

Trimethylamin

Cefaloridin In ähnlicher Weise wie bei der vorstehenden Reaktionsfolge kann man Cefazolin wie folgt herstellen:

H₂N-

-N J-CH₂ COOR¹

(I) Tetrazol-l-ylacetylchlorid + Säureacceptor in Methylenchlorid

N=N

N N-CH₂C ONH
O

J-N J-CH₂Cl

COOR¹

i i

N=N

I I

N N — CH₂CONH-

2-Mercapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazol + Säureacceptor in Methylenchlorid

Ν—Ν CH₂S-I J-CH₃

COOR¹

(ΕΠ) Ameisensäure in Methylenchlorid

Cefazolin

Die Gruppe R¹ in den vorstehenden Reaktionsfolgen kann beispielsweise Diphenylmethyl sein. Vor der Durchführung der Stufe (I) in jedem Fall kann die 3-Chlormethylgruppe, falls gewünscht, in eine 3-Jodmethylgruppe umgewandelt werden durch beispielsweise Umsetzung mit Natriumjodid in Aceton.

Darüber hinaus kann in den vorstehenden Reaktionsfolgen das Reagens in einer oder mehreren Stufen in Form des entsprechenden 1 -Oxids, gefolgt von einem geeigneten Reaktionsschritt in einer Umwandlungsstufe in das gewünschte Sulfid umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Das isolierte Zwischenprodukt von Beispiel 3 ergab einen rot-purpurfarbenen Fleck mit einem RF-Wert von 0,45; dieser charakteristische Fleck trat auch immer im Reaktionsverlauf der »in situ«-Beispiele auf und bestätigte die Bildung des Zwischenproduktes II. Die Dünnschichtchromatographie wurde an Siliciumdioxidplatten unter Verwendung eines Eluiersystems von Benzol/Äthylacetat 2 :1 durchgeführt.

Beispiel 1

a)(6R,7R)-7-[R-5-Carboxy-5-(3,5-diäthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-l,4-dihydrO|.· i-i.n-l-yl)-pentanamidoJ-S-hydroxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 12 g (2OmMoI, 70% Reinheit) typ

do)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat wurden 18,7 ml (249 mMol) 37%ige Formaldehydlösung und 25,2 ml (199 mMol) Acetessigsäureäthylester getrennt während einer Stunde bei 5° gefügt. Der pH-Wert der Lösung wurde durch Zugabe von 25% (Gew/Vol) wäßriger Kaliumphosphatlösung auf 7,0 gehalten. Nach weiterem 30minütigem Rühren wurde die Lösung mit 200 ml DichlornKthan extrahiert. 150 ml Dichlormethan, die 10 g (52 mMol) Diphenyldiazomethan enthielten, wurden zu der wäßrigen Lösung gefügt, und die Mischung wurde 45 Minuten gerührt; während dieser Zeit wurde der pH-Wert mit Orthophosphorsäure auf 2,0 eingestellt. Nach Abtrennung wurde die Lösungsmittelschicht mit 200 ml Wasser, 200 ml 5%iger (Gew/Vol) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 200 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung im Vakuum auf ein Volumen von 75 ml konzentriert, wobei man eine Lösung der Titelverbindung erhielt.

b)Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-ch!ormethyI-ceph-3-em-4-carboxylat

Zu der vorstehend in a) erhaltenen Lösung (75 ml) wurde eine vorher hergestellte Mischung von 9,2 g (43 mMol) Phosphorpentachlorid und 3,5 ml (44 mMol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan bei -5° gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf —10° gekühlt, 40 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt. Die Lösung wurde mit 50 ml Wasser, 100 ml 5%iger (Gew/Vol) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Die so erhaltene gummiartige Masse wurde erneut in 5 ml Dichlormethan gelöst und75 ml Äther wurden zugefügt. Das Produkt wurde abfiltriert und erneut in 50 ml Dichlormethan gelöst. Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion unterworfen, ohne daß die darin vorhandene Titelverbindung isoliert wurde.

Beispiel 2

a) (6R,7R)-7-(R-5-Benzoylamino-5-carboxypentanamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester

Zu einer Lösung von 6,0 g (10 mMol, 70% Reinheit) Kalium-(bR.7R)-7-(R-5-aniino-5-curboxypenuinamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat in 150 ml Wasser wurde eine Mischung von 3,5 ml (30 mMol) Benzoylchlorid und 5 ml Aceton gefügt Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 50%igem (Gew/Vol) wäßrigem Kaliumphosphat auf 8,5 gehalten wurde. Der pH-Wert wurde mit Orthophosphorsäure auf 5,0 eingestellt, und die Lösung wurde mit 100 ml Chloroform extrahiert, um Benzoesäure und Benzoylchlorid zu entfernen. 90 ml Äthylacetat, die 5 g (26 mMol) Diphenyl-diazomethan enthielten, und 10 ml Äthanol wurden zu der wäßrigen Lösung gefügt, und die mischung wurde 45 Minuten gerührt; während dieser Zeit wurde der pH-Wert mit Qrthophosphor-

I säure auf 2,0 eingestellt

j I Nach der Abtrennung wurde die Lösungsmittelschicht mit 100 ml 5%iger (Gew/Vol) wäßriger Natriumbi-

carbonatlösung und mit 100 ml Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die gummiartige Masse in 25 ml Isopropanol bei 30° gelöst 10 ml Petroläther (Kp. 30—40) wurden zugefügt, und die Lösung wurde auf -5° gekühlt Das Produkt wurde mit 15 ml Petroläther gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 10,5 g der Titelverbindung erhielt.

Die Dünnschichtchromatographie an Kieselgel-GF254-Platten unter Verwendung von Chloroform zu Aceton zu Essigsäure (80 :20 :1) als Lösungsmittel zeigte an, daß es sich bei dem Produkt tatsächlich um die Titelverbindung mit Verunreinigungsspuren handelte.

b) Die folgenden Verbindungen wurden unter Anwendung der Methode von Beispiel 2a) hergestellt, wobei jedoch das Benzoylchlorid ersetzt wurde durch Chlorameisensäure-isobutylester, Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthyl-ester bzw. Benzolsulfonyl-chlorid:

i) (6R,7R)-7-(R-5-Carboxy-5-isobutyIoxycarbonylamino-pentanamido)-S-hydroxymethylceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester;

ii) (6R,7R)-7-[R-5-Carboxy-5-(2,2,2-trichloräthoxy-carbonylamino)-pentanamido]-

S-hydroxymethylceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-esteriund
iii) (eRJRJ^^R-S-Benzolsulfonylamino-S-carboxy-pentanamidoJ-S-hydroxymethylceph-

S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethylester.

c) Diphenylmethyl-^RyR^-amino-S-chlormethyl-ceph-S-em^-carboxylat

Zu einer Aufschlämmung von 9,2 g (43 mMol) Phosphorpentachlorid in 40 ml Dichlormethan wurden 3,5 ml (44 mMol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten g:erührt und anschließend auf —5° gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 15,0 g (etwa 5 rnMol) (6R,7R)-7-(R-S-Benzoylamino-S-carboxypentanamidoJ-S-hydroxymethylceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethylester gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf —10° gekühlt, 40 ml Methanol wurden zugefügt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 50 ml Wasser, 100 ml 5%iger (Gew/Vol) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion unterworfen, ohne daß duie darin vorhandene Titelverbindung isoliert wurde.

Beispiel 3
Diphenylmethyl-(6R,7 R)-7-amino-3-chlormethylceph-3-em 4-carboxylat

Zu einer Aufschlämmung von 5,0 g (23 mMol) Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan wurden 2,1 ml (26 mMol) Pyridin in 6 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend auf — 5° gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 5,5 g (etwa 7 mMol) (6R,7R)-7-(R-5-Benzoylamino-S-carboxypentanamidoVS-hydroxymethylceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester in 20 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf —10° gekühlt, 15 ml Methanol wurden zugesetzt, und anschließend wurde die Lösung 15 Minuten bei 15° gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 100 ml Wasser, 100 ml einer 5%igen (Gew/Vol) wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel im

Vakuum entfernt Die so erhaltene gummiartige Masse wurde in Benzol zu Äthylacetat (5:1) gelöst und an einer Säule mit 30 g Siliciumdioxidgel eluiert, wobei 5 :1 und 2 :1 Benzol zu Äthylacetat als Eluiermittel verwendet wurden. Die Fraktionen, die die Titelverbindung enthielten, wurden im Vakuum verdampft und der Schaum mit Petroläther (Kp. 40 - 60°) unter Bildung von 0,5 g der Titelverbindung behandelt.
Die TLC-, NMR- und IR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

NMR (10% CDCl₃), 1,65 (NH₂), 2,65 (phenyl ring), 3,03 (ester CH), 4,72 (C₆-H; C₇H), 5,54 (C₃-CH₂), 6,26

(C₂-H₂)
IR (Nujol) 1775 (/f-lactam), 1715 (- COOCH Ph₂) cm -»

Beispiel 4

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-am!no-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

Zu einer Aufschlämmung von 9,2 g (43 mMol) Phosphorpentachlorid in 40 ml Dichlormethan wurden 3,5 ml (44 mMol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend auf —5° gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 5,7 g (etwa 7 mMol)(6R,7R)-7-(R-5-Benzolsulfonylamino-S-carboxypentanamidoJ-S-hydroxymethylceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylrnethyl-ester in 50 ml Dichlormethan gefügt. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf —10° gekühlt, 40 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 100 ml Wasser, 100 ml 5%iger (Gew/Vol) wä-ßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion unterworfen, ohne daß die darin vorhandene Titelverbindung isoliert wurde.

Beispiel 5

Diphenylmethyl-ieRyR^-amino-S-chlormethyl-ceph-S-em^-carboxylat

Zu einer Aufschlämmung von 9,2 g (43 mMol) Phosphorpentachlorid in 40 ml Dichlormethan wurden 3,5 ml (44 mMol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend auf —5° gekühlt Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 10 g (etwa 9 mMol) (6R,7R)-7-(R-5-Carboxy-5-isobutyloxycarbonylaminopentanamido)-3-hydroxy-methylceph-3-em-4-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester in 50 ml Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf —10° gekühlt, 40 ml Methanol wurden zugesetzt und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt Die resultierende Lösung wurde mit 50 ml Wasser, 100 ml 5%iger (Gew/Vol) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde ohne Isolierung der darin vorhandenen Titelverbindung der weiteren Reaktion unterworfen.

Beispie! 6
Diphenylniethyl-teRJRj-y-amino-S-chlormethyl-ceph-S-em-^carboxylat

Zu einer Aufschlämmung von 9,2 g (43 mMol) Phosphorpentachlorid in 40 ml Dichlornicthan wurden 3,5 ml (44 mMol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt und anschließend auf -5° gekühlt Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 6,5 g (etwa 8 mMol) (6R,7R)-3-HydroxymethyI-7-(R-5-carboxy-5-trichloräthoxycarbonylaminopentanamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure-bis-diphenylmethylester in 50 ml Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf — ίθ° gekühlt, 40 ml Methanol wurden zugefügt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt. Die resultierende Lösung wurde mit 100 ml Wasser, 100 ml 5%iger (Gew/Vol) wäßriger Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion ohne Isolierung der darin vorhandenen Titelverbindung unterworfen.

Beispiel 7

Diphenylmethy!-(6R,7R)-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

Zu einer Aufschlämmung von 13,0 g (62 mMol) Phosphorpeutachlorid in 40 ml Dichlormethan wurden 5 ml (62 mMol) Pyridin in 10 ml Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde 15 Minuten bei 20° gerührt und anschließend auf —5° gekühlt Zu dieser Mischung wurde eine Lösung von 20 mMol (6R,7R)-7-[R-5-Carboxy-5-(2^-trichloräthyloxycarbonylamino)-pentanamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester in 75 ml Dichlormethan gefügt Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt, wobei die Temperatur 15° erreichte. Die Lösung wurde auf -10° gekühlt, 70 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt und anschließend mit 100 ml Wasser gewaschen. Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion ohne Isolierung der darin vorhandenen Titelverbindung unterworfen.

Beispiel 8
Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-chlormethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Aufschlämmung von 15 g (62 mMol) Phosphorpentachlorid in 20 ml Dichlormethan wurde zu einer Lösung von 17,5 g (18 mMol) (eRyR^-fR-S-Carboxy-S-^^-trichloräthoxycarbonyl-aminopentanamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester in 75 ml Dichlormethan gefügt, die 8 ml (63 mMol) Dimethylanilin enthielt. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt und anschließend auf — 10° gekühlt 75 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Lösung wurde 15 Minuten bei 15° gerührt und anschließend mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen. Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion ohne Isolierung der darin enthaltenen Titelverbindung unterworfen.

B e i s ρ i e 1 9

l-Phenyläthyl-^RyR^-amino-S-chlormethyl-ceph-S-em^-carboxylat

10 g (etwa 10 mMol) (6R,7R)-7-[R-5-Carboxy-5-(2,2,2-trichloräthoxycarbonylamino)-pentanamido]-3-hydroxymethylceph-S-cm^-carbonsäure-bis-i-phcnylälhyl-ester wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 7 unter Bildung einer die Titelverbindung enthaltenden Lösung umgesetzt, die der weiteren Reaktion ohne Isolierung dieser Titelverbindung unterworfen wurde.

B e i s ρ i e! 10

Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-arnino-3-chlorrnethyI-ccph-3-em-4-carboxylat

■ 18 g (20 mMol) (eRJRJ^-fR-S-Carboxy-S^^-trichloräthoxy-carbonylaminoJ-pentanamidoJ-S-hydroxyme-

thyl-ceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphemylrnethyl-ester wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 7 umgesetzt, wobei jedoch das imid-halogenid-bildende Reagens eine Aufschlämmung von 4,25 g (20 mMol) Phosphorpentachlorid und 1,7 ml (21 mMol) Pyridin in 50 ml Dichlormethan war und die Spaltung unter Verwendung von 20 ml Butan-1,3-diol in 30 ml Dichlormethan anstelle von Methanol durchgeführt wurde, wobei man eine die Titelverbindung enthaltende Lösung erhielt, die der weiteren Reaktion ohne Isolierung dieser Verbindung unterworfen wurde.

Beispiel 11
Diphenylmethyl-^R.yRJi-J-amino-S-chlormethyl-ceph-S-em^-carboxylat

12,9 g (16,6 mMol) (6R,7R)-7-(R-5-Carboxy-5-äthoxycarbonyl-amino-pentanamido)-3-hydroxymethylceph-S-em^-carbonsäure-bis-diphenylmethylester wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Beispiel 7 umgesetzt, wobei jedoch die Spaltung unter Verwendung von 2Öml Butan-1,3-diol in 30 ml Dichlormethan anstelle von Methanol durchgeführt wurde; man erhielt eine die Titelverbindung enthaltende Lösung, die der

weiteren Reaktion ohne Isolierung dieser Verbindung unterworfen wurde.

Beispiel 5 Diphenylmethyl-toRJRJ-T-amino-S-chlormethyl-ceph-S-em-'i-carboxylat

Eine Lösung von 19 g (20 mMol) (BRJR^-fR-S-Carboxy-S-^^-trichloräiJioxycarbonylaminoJ-pentanarnido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-bis-diphenylmethyl-ester in 50 ml Dichlormethan wurde mit 13 g (62 mMol) Phosphorpentachlorid und 5 ml (62 mMol) Pyridin und anschließend mit Methanol wie in IO Beispiel 7 behandelt Die resultierende Dichlormethanlösung von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-chlormethy!ceph-3-em-4-carboxylat wurde über Magnesiumsulfat getrockneL Diese Lösung wurde der weiteren Reaktion unterworfen, ohne daß diese Verbindung isoliert wurde. j

to

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur N-Entacylierung von T-Acylamido-S-hydroxyrnethyl-cephalosporinverbindungen unter Bildung von 7-Amino-3-chlormethyl-cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel II

^H2N-r—f Ί

J N J-CH₂Cl OD

ίο Ο J

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