DE2716814C2

DE2716814C2 -

Info

Publication number: DE2716814C2
Application number: DE2716814A
Authority: DE
Inventors: Gary Allen Indianapolis Ind. Us Koppel; Laurence John Cambridge Mass. Us Nummy
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-04-19
Filing date: 1977-04-15
Publication date: 1987-11-26
Also published as: IE44867B1; IL51653A0; JPS52128392A; IE44867L; GB1574524A; CA1084905A; FR2348928B1; BE853684A; DE2716814A1; US4038275A; CH626625A5; ES457708A1; FR2348928A1; NL7704284A; IL51653A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen durch Umsetzung einer 3-Halogenmethylcephemverbindung mit einem Salz einer gamma- oder delta-Hydroxy-carbonsäure und Umsetzung des so erhaltenen Esters mit einer protischen Säure. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3- Hydroxymethylcephemverbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotika.

3-Hydroxymethylcephemverbindungen sind auf dem Cephalosporingebiet bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung vieler verwandter antibiotisch wirksamer Cephalosporinverbindungen erwiesen. Bisher waren die 3- Hydroxymethylcephemverbindungen im allgemeinen durch chemische oder enzymatische Entesterungsverfahren aus den entsprechenden 3-Acetoxymethylcephemverbindungen (Derivate von Cephalosporin C) zugänglich. So kann eine 7-Acylamino-3-acetoxymethyl-3- cephem-4-carbonsäure mit einer von Bacillus subtilis stammenden Esterase oder mit Orangenschalenesterase behandelt werden, wodurch die entsprechende 7-Acylamino-3-hydroxymethyl-3-cephem- 4-carbonsäure erhalten wird. Die Herstellung und der allgemein anerkannte Nutzen von 3-Hydroxymethylcephemverbindungen, den Produkten des erfindungsgemäßen Verfahrens, sind in den US-PS 31 96 151, 32 18 318, 34 36 310 und 34 59 746 angegeben.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen der allgemeinen Formel

das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(1) eine Delta²- oder Delta³-3-Halogenmethylcephemverbindung der allgemeinen Formel mit 1 bis 1,3 Äquivalenten eines Salzes einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel in Hexamethylphosphoramid (HMPA) bei einer Temperatur von -10 bis 25°C und
(2) von der gebildeten Mischung der 2-Cephem- und 3-Cephemhydroxyester der allgemeinen Formel zumindest die 2-Cephemverbindung in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer protischen Säure mit einem pH-Wert von weniger als 4,0 umsetzt, wobei die einzelnen Symbole in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln folgende Bedeutungen haben:XChlor, Brom oder Jod, Mein Alkalikation, n1 oder 2, Reine Carbonsäureschutzgruppe, R₂ und R₃,die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Äthyl- oder Methylgruppe und R₁eine Amidogruppe der Formel worin R₄ bedeutet:
- (a) Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5- methylisoxazol-4-yl oder geschütztes Amino-4- geschütztes-carboxybutyl;
- (b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy;
- (c) die Gruppe R₅, die 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, C₁-C₃-Alkyl und C₁-C₇-Alkoxy sein kann;
- (d) eine Arylalkylgruppe der Formel R₅-(Q)_m-CH₂- ,worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat, Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m 0 oder 1 ist;
- (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel worin R₆ die oben definierte Gruppe R₅, 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W eine geschützte Hydroxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder
- (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R₇-CH₂- ,worin R₇ 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet.

Die Bezeichnung "C₁-C₃-Alkyl" bezieht sich auf Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Die Bezeichnung "Halogenmethyl" bezieht sich auf Chlormethyl, Brommethyl und Jodmethyl. Beispiele für "C₁-C₇-Alkoxy"-Gruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy und Cyclohexyloxy.

Wenn R₅ in der obigen Definition für eine substituierte Phenylgruppe steht, kann es eine mono- oder disubstituierte Halogenphenylgruppe, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5- Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4- Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, eine geschützte Hydroxyphenylgruppe wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitrobenzyloxy)-phenyl, 2-Phenacyloxyphenyl, 4-Benzhydryloxyphenyl oder 4-Trityloxyphenyl, eine Nitrophenylgruppe, wie 3-Nitrophenyl oder 4-Nitrophenyl, eine Cyanphenylgruppe, wie 4-Cyanphenyl, eine mono- oder dialkylsubstituierte Phenylgruppe, wie 4-Methylphenyl, 2,4- Dimethylphenyl, 2-Ethylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Ethylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, eine Mono- oder Dialkoxyphenylgruppe, wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl oder 3-Ethoxy-4- methoxyphenyl sein. R₅ steht auch für disubstituierte Phenylgruppen, deren Substituenten voneinander verschieden sein können, zum Beispiel für 3-Methyl-4-methoxyphenyl, 3-Chlor- 4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-bromphenyl, 4-Ethyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Bezeichnung "geschütztes Amino", wie sie in der obigen Definition angewandt wird, bezieht sich auf eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise angewandten Aminoschutzgruppen substituiert ist, z. B. durch die tert.-Butoxycarbonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder die 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe. Ähnliche herkömmliche Aminoschutzgruppen, beispielsweise die von J. W. Barton in "Protective Groups in Organic Chemistry", J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N. Y., 1973, Kapitel 2, beschriebenen, sind gleichfalls geeignet.

Die Bezeichnung "geschütztes Hydroxy" bezieht sich auf die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten leicht spaltbaren Gruppen, wie die Formyloxygruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyloxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyloxygruppe, die tert.-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe oder die Tetrahydropyranyloxygruppe. Weitere Hydroxyschutzgruppen, beispielsweise die von C. B. Reese in "Protective Groups in Organic Chemistry", loc. cit., Kapitel 3, beschriebenen, fallen gleichfalls unter die hierin angewandte Bezeichnung "geschütztes Hydroxy".

Die Bezeichnung "geschütztes Carboxy" bezieht sich auf eine Carboxygruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Carbonsäureschutzgruppen gestützt worden ist, wie sie zur Blockierung oder zum Schutz der Carbonsäurefunktionalität verwendet werden, während Reaktionen an anderen funktionellen Stellen der Verbindung durchgeführt werden. Solche geschützten Carboxygruppen zeichnen sich durch die Leichtigkeit ihrer Spaltung durch hydrolytische oder hydrogenolytische Maßnahmen unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren aus. Beispiele für Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C₂-C₆-Alkanoyloxymethyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, p-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Succinimidomethyl und Tri-(C₁-C₃- alkyl)-silyl; andere bekannte herkömmliche Carboxyschutzgruppen, wie die von E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry", loc. cit., Kapitel 5, beschriebenen, sind, wie ohne weiteres ersichtlich, gleichfalls geeignet. Die Art solcher esterbildenden Gruppen ist nicht von entscheidender Bedeutung, solange der damit gebildete Ester unter den weiter unten beschriebenen Reaktionsbedingungen beständig ist. Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichlorethyl, und besonders bevorzugt sind 4-Nitrobenzyl und 2,2,2-Trichlorethyl.

In der vorstehenden Beschreibung sind Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen nicht erschöpfend angegeben. Die Funktion solcher Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte zu schützen und sich anschließend ohne Veränderung des übrigen Teils des Moleküls entfernen zu lassen.

Der Art der Seitenkettengruppe R₁ kommt im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichfalls keine entscheidende Bedeutung zu. Unter den verhältnismäßig milden Reaktionsbedingungen bleibt die Amidseitenkette unberührt. Deshalb ist das erfindungsgemäße Verfahren auf eine große Vielfalt von 7-Acylamino-3-halogenmethylcephem-Ausgangsmaterialien anwendbar, deren Herkunft weiter unten im einzelnen beschrieben wird.

Beispielhaft für die oben angegebene Acylaminogruppe

sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, 2- Pentenoylamino und 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.- butoxycarbonylvaleramido.

Beispiele für die Acylaminogruppe der Formel

sind Benzamido, 2,6-Dimethoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanbenzamido, 3-Brombenzamido und 3-Nitrobenzamido.

Beispiele für die Acylaminogruppe

worin R₄ eine Gruppe der Formel R₅ (Q)_mCH₂- (m=0) bedeutet, sind Cyclohexa-1,4-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4- Chlorphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido, 3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 4- Ethoxyphenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido und 3,4- Dimethoxyphenylacetamido; und wenn m = 1 ist und Q Sauerstoff bedeutet, Phenoxyacetamido, 4-Cyanphenoxyacetamido, 4-Chlorphenoxyacetamido, 3,4-Dichlorphenoxyacetamido, 2-Chlorphenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 2-Ethoxyphenoxyacetamido, 3,4- Dimethylphenoxyacetamido und 4-Isopropylphenoxyacetamido; und wenn m 1 ist und Q Schwefel bedeutet, Phenylthioacetamido, 2,5-Dichlorphenylthioacetamido, 4-Bromphenylthioacetamido, 4-Methoxyphenylthioacetamido, 3-Nitrophenylthioacetamido und 4-Tolylthioacetamido.

Beispiele für Acylaminogruppen, in deren Formel R₄ eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel

bedeutet, sind, wenn W für eine geschützte Hydroxygruppe steht, 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)- acetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)-acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamido, 2-Benzyloxy-2- phenylacetamido, 2-Trimethylsilyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamido und 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido; wenn W für eine geschützte Aminogruppe steht, 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonylamino)- 2-(2-thienyl)-acetamido, 2-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonylamino)- 2-phenylacetamido, 2-Chloracetamido-2-(1,4-cyclohexadien- 1-yl)-acetamido, 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4- methoxyphenyl)-acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)- acetamido und 2-(1-Carbomethoxy-2-propenyl)-amino-2- phenylacetamido. Beispiele für Acylaminogruppen der Formel

worin W für eine geschützte Carboxygruppe steht, sind 2- Benzyloxycarbonyl-2-phenylacetamido, 2-tert.-Butoxycarbonyl-2- phenylacetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)-2-(2-thienyl)- acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonyl-2-(4-chlor-phenyl)-acetamido und 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonyl)-2-phenylacetamido.

Beispiele für die Acylaminogruppe der Formel

worin R₄ für eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R₇ -CH₂- steht, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

eine Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

und eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

R₁ kann auch eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl- amidogruppe der Formel

sein.

Die für die Zwecke der Erfindung am meisten bevorzugten Seitenketten sind Formamido, Acetamido, Phenylacetamido, Phenoxyacetamido und 2-Thienylacetamido. Solche Seitenketten sind nur deshalb bevorzugt, weil sich 3-Halogenmethylcephem- Ausgangsmaterialien mit solchen Seitenketten als besonders leicht zugänglich erwiesen haben.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist ganz allgemein auf die Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen aus den entsprechenden 3-Halogenmethylcephemverbindungen durch eine zweistufige Arbeitsweise gerichtet; es umfaßt (1) den nukleophilen Ersatz des 3-Halogensubstituenten mittels eines Alkalisalzes einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure und (2) die durch eine protische Säure induzierte intramolekulare Lactonbildung des entstandenen gamma- oder delta- Hydroxyesters unter gleichzeitiger Freisetzung der 3- Hydroxymethylcephemverbindung.

Die erste Stufe des Verfahrens besteht im wesentlichen in einer Veresterungsmaßnahme, das heißt einer Veresterung einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure über die Umsetzung ihres Alkalisalzes mit einem Alkylhalogenid, hier einer 3-Halogencephemverbindung. Diese Art der Veresterung ist in der chemischen Literatur beschrieben (J. E. Shaw, D. C. Kunerth und J. J. Sherry, Tetrahedron Letters, 689 [1973]).

Wie bereits erwähnt, können sowohl 3-Halogenmethyl-2- cephemverbindungen als auch 3-Halogenmethyl-3-cephemverbindungen als Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden. Die Reaktion beider Isomerer mit einem Salz einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure führt unter den Verfahrensbedingungen zu einer Mischung der entsprechenden 2-Cephem- und 3-Cephem-gamma- oder delta-hydroxyester, die durch Chromatographie getrennt werden können.

Die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemverbindungen der Ausgangsmaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in der das Cephalosporingebiet betreffenden Literatur mehrfach beschrieben. Derartige Verbindungen sind durch Allylhalogenierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporinverbindungen erhältlich (US-PS 36 58 799). In neuerer Zeit sind 3-Halogenmethylcephemverbindungen durch Spaltung von 3- Acetoxymethyl- und 3-Carbamoyloxymethylcephemverbindungen mit Halogenwasserstoffsäuren hergestellt worden. (S. Karady, T.Y. Cheng, S. H. Pines und M. Sletzinger, Tetrahedron Letters, 30, 2625 [1974]).

Beispiele für als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete 3-Halogenmethylcephemverbindungen sind:

Benzhydryl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4- carboxylat,
4′-Nitrobenzyl-7-formamido-3-chlormethyl-2-cephem-4- carboxylat,
2′,2′,2′-Trichlorethyl-7-(2,5-dichlorphenylthioacetamido)- 3-jodmethyl-2-cephem-4-carboxylat,
4′-Methoxybenzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3- brommethyl-3-cephem-4-carboxylat,
tert.-Butyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetamido]--3- chlormethyl-2-cephem-4-carboxylat,
Benzyl-7-(2-Thienylacetamido)-3-jodmethyl-2-cephem-4- carboxylat,
Trimethylsilyl-7-phenoxyacetamido-3-chlormethyl-3-cephem- 4-carboxylat,
4′-Nitrobenzyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)-2- phenylacetamido]-3-brommethyl-2-cephem-4-carboxylat,
Benzhydryl-7-benzyloxycarbonylamino-3-chlor-methyl-2- cephem-4-carboxylat,
Benzhydryl-7-benzamido-2-chlormethyl-2-cephem-4- carboxylat,
4′-Methoxybenzyl-7-acetamido-3-brommethyl-2-cephem-4-carboxylat.

Die Brommethylcephemverbindungen sind eine bevorzugte Klasse von Ausgangsmaterialien.

Zu den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbaren Alkalisalzen gehören die Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze von gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäuren der Formel

worin R₂, R₃ und n die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Beispiele für derartige Alkalisalze sind:

Natrium-4-hydroxybutanoat,
Kalium-4-hydroxybutanoat,
Lithium-3-methyl-4-hydroxybutanoat,
Lithium-4-hydroxypentanoat,
Natrium-3-methyl-4-hydroxypentanoat,
Kalium-4-hydroxyhexanoat,
Natrium-3-methyl-4-hydroxyhexanoat,
Natrium-3-ethyl-4-hydroxyhexanoat,
Kalium-3-hydroxymethylpentanoat,
Lithium-5-hydroxypentanoat,
Natrium-5-hydroxypentanoat,
Kalium-4-methyl-5-hydroxypentanoat,
Natrium-4-methyl-5-hydroxyhexanoat,
Lithium-4-methyl-5-hydroxyheptanoat,
Natrium-5-hydroxyhexanoat,
Kalium-5-hydroxyheptanoat und
Natrium-4-ethyl-5-hydroxyheptanoat.

Bevorzugte Salze sind die Alkalisalze von gamma- Hydroxycarbonsäuren der Formel

Am stärksten bevorzugt sind die Alkalisalze der 4(gamma)- Hydroxybutansäure.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird beispielsweise derart durchgeführt, daß eine Suspension von 1,1 Äquivalenten (je Äquivalent der 3-Halogenmethylcephemverbindung) des gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäuresalzes in HMPA zu einer Lösung der 3-Halogenmethylcephemverbindung in HMPA bei Eisbadtemperatur gegeben wird. Der Reaktionsverlauf wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie verfolgt, und nach dem Ende der Umsetzung beispielsweise nach 1 bis 2 Stunden wird der gebildete Cephem-gamma- oder -delta-hydroxyester nach herkömmlichen Laboratoriumsmethoden isoliert und gereinigt. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukt gebildete 2-Cephemverbindung der Formel

kann durch Säulenchromatographie von der entsprechenden 3-Cephemverbindung abgetrennt werden. Gewöhnlich wird jedoch die in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens gebildete Mischung aus 2-Cephem- und 3-Cephemhydroxyestern ohne Auftrennung als Ausgangsmaterial für die zweite Stufe verwendet.

Beispiele für die 2-Cephemhydroxyester, Zwischenprodukte bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, sind folgende:

4′-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-(4-hydroxyhexanoyloxymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat,
Benzhydryl-7-phenylthioacetamido-3-(3-methyl-4-hydroxyhexanoyloxymet-hyl)- 2-cephem-4-carboxylat,
tert.-Butyl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-hydroxybutanoyloxymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat,
4′-Methoxybenzyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetam-ido]- 3-(4-ethyl-5-hydroxyheptanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat,
2′,2′,2′-Trichlorethyl-7-phenylacetamido-3-(5-hydroxyhexanoyloxymeth-yl)- 2-cephem-4-carboxylat,
Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-(5-hydroxypentanoyloxymet-hyl)- 2-cephem-4-carboxylat,
Succinimidomethyl-7-(1-methoxybenzyloxycarbonylamino)-3-(3- hydroxymethylpentanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat,
Benzhydryl-7-phenoxyacetamido-3-(5-hydroxyheptanoyloxymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat,
tert.-Butyl-7-(2-tert.-butoxycarbonyl-2-phenylacetamido)-3- (4-hydroxybutanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat,
Phenacyl-7-acetamido-3-(3-ethyl-4-hydroxyhexanoyloxymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat,
4′-Chlorphenacyl-7-(4-chlorphenoxyacetamido)-3-(4-hydroxypentanoylox-ymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat und
4′-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-(4-hydroxybutanoyloxymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der 2-Cephem-gamma- oder -delta-hydroxyester mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von weniger als 4,0 umgesetzt, wodurch eine intramolekulare Cyclisierung des Hydroxyesteranteils bewirkt wird. Hieraus ergibt sich die Bildung des 2-Hydroxymethyl-2-cephemprodukts des erfindungsgemäßen Verfahrens und als Nebenprodukt ein gamma- oder delta-Lacton der Formel

Der Hydroxyanteil der entsprechenden 3-Cephemhydroxyester erfährt zwar bei der Umsetzung mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von unter 4,0 eine vergleichbare Lactonisierung, aber die gebildeten 3-Hydroxymethyl-3- cephemverbindungen erleiden unter den sauren Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens eine weitere Lactonisierung unter Bildung von Lactonen der Formel

Da das Ausgangsmaterial für die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens meist eine Mischung aus 2-Cephem- und 3- Cephemhydroxyestern ist, ist deshalb das Produkt der säureinduzierten Lactonisierung von Stufe 2 häufig eine Mischung eines 3-Hydroxymethyl-2-cephem- und des entsprechenden -3- cephemlactons. Das gewünschte 3-Hydroxymethyl-2-cephem kann nach herkömmlichen Arbeitsweisen, zum Beispiel durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie isoliert und gereinigt werden.

Die im einzelnen angewandte Art und Weise für die Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens ist ohne besondere Bedeutung. Es ist lediglich nötig, daß das Zwischenprodukt, der Cephemhydroxyester, mit einer protischen Säure mit einem pK von weniger als 4,0 in Berührung gebracht wird. Dafür kann jede beliebige der in Laboratorien herkömmlichen Arbeitsweisen angewandt werden. Am üblichsten ist es, eine säureinduzierte Reaktion, wie die Lactonisierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, durch Zusatz einer geeigneten Säure zu einer Lösung des Substrats in einem inerten Lösungsmittel durchzuführen. So wird beispielsweise die durch eine protische Säure induzierte Lactonisierung des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Zusatz des Cephemhydroxyesters zu einer Lösung einer geeigneten protischen Säure in einem inerten Lösungsmittel bewirkt.

Geeignete protische Säuren sind organische und anorganische protische Säuren mit einem pK-Wert von weniger als 4. Beispiele hierfür sind Ameisensäure, Halogenessigsäuren, wie Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und verwandte organische Sulfonsäuren, sowie anorganische Säuren, wie Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure.

Als Medium für die Lactonisierungsstufe des erfindungsgemäßen Verfahrens kann jedes beliebige der verschiedensten inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden. Der Ausdruck "inertes organisches Lösungsmittel" bezieht sich auf ein organisches Lösungsmittel, das unter den Verfahrensbedingungen keine merkliche Reaktion mit den Reaktionsteilnehmern oder Produkten eingeht. Beispiele für solche Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Ethylbenzol und Xylol. Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan (Ethylenchlorid), 1,1,2-Trichlorethan und 1,1-Dibrom-2-chlorethan, aliphatische Nitrile, wie Acetonitril und Propionitril, Ester, wie Ethylacetat und Butylacetat, Ether, wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether und Dimethoxyethan, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid und Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe bilden eine bevorzugte Klasse von Lösungsmitteln für die Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Es sei darauf hingewiesen, daß die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens auch in der Weise durchgeführt werden kann, daß der Substratcephemhydroxyester in einem der genannten Lösungsmittel oder eine Mischung daraus gelöst und dann die gebildete Lösung mit einer wäßrigen Lösung einer geeigneten Säure vermischt oder aufgeschlämmt wird, bis die Lactonisierung (3-Hydroxymethyl-2-cephembildung) beendet ist.

Der Reaktionsverlauf wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die bis zum vollständigen Ablauf der Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Reaktionstemperatur, dem pK-Wert der verwendeten Säure, dem Lösungsmittel und der Beschaffenheit des jeweiligen Cephemhydroxyestersubstrats ab. Gewöhnlich ist die Umsetzung in 1 bis 8 Stunden beendet.

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erzeugten 3- Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen sind als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Antibiotika sehr gut geeignet. Beispielsweise können 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen nach dem Verfahren der US-PS 39 05 963 in die entsprechenden 7-Acylamino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäuren überführt werden. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen können statt dessen aber auch als Ausgangsmaterialien bei der Herstellung von 7-Acylamino-3-carboxy-3-cephem-4-carbonsäuren der Formel

und ihrer Derivate nach der US-PS 39 53 436 verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert. Die darin angegebenen magnetischen Kernresonanzspektren wurden mit einem Varian Associates T-60 Spektrometer, unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard, erhalten. Die chemischen Verschiebungen sind in delta-Werten in Teilen pro Million (ppm) und die Kupplungskonstanten (J) sind in Cyclen/Sekunden angegeben.

Beispiel 1 Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(4-hydroxybutanoyloxymethyl)- 2-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 2,24 g (3,8 mMol) Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)- 3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat in 20 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) von 0°C wird unter Stickstoff mit einer Suspension von 0,530 g (4,2 mMol) Natrium-4-hydroxybutanoat in 25 ml HMPA versetzt. Nach Rühren während 1,5 Stunden wird Ethylacetat zugegeben, und die erhaltene Lösung wird 5mal mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne erhält man 2,12 g Produkt, das mit dem einer identischen Umsetzung mit 1 mMol Ausgangsmaterial vereinigt wird. Die vereinigten Produkte werden an einer Kieselsäuregelsäure unter Verwendung von Cyclohexan : Ethylacetat (1 : 2) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch 293 mg einer Mischung der in der Überschrift genannten Verbindung und der entsprechenden 3- Cephemverbindung erhalten werden. Die folgenden Angaben gelten für die in der Überschrift genannte Verbindung:
nmr (CDCl₃) delta

3,55 (m, 2, (CH₂OH), 3,83 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,63 (bs, 1, -CH₂OH), 5,0 (s, l, C₄-H), 5,23 (d, l, J = 4 Hz, C₆-H), 5,58 (dd, l, J = 4 und 8 Hz, C₇-H), 6,42 (bs, l, C₂-H), 6,95 (s, l, Ester- CH) und 7,36 (m, 13, Thienyl- + ArH).

Beispiel 2 Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-2-cephem- 4-carboxylat

(A) Zu 100 ml einer Lösung von 0,297 ml Trifluoressigsäure in 125 ml Methylenchlorid von 0°C gibt man 1,048 g einer Mischung von Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-(3- hydroxybutanoyloxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat mit der entsprechenden 3-Cephemverbindung. Nach 6 Stunden wird eine gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, worauf man die Mischung sich auf Zimmertemperatur erwärmen läßt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der dadurch erhaltene Schaum wird in Methylenchlorid gelöst und das 7-(2-Thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurelacton (das von dem 2-Cephemausgangsmaterial herrührende Produkt) kristallisiert und wird abfiltriert, wodurch 59 mg Substanz erhalten werden. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und abgekühlt. Dadurch werden weitere 209 mg des Lactons, vermischt mit einer kleinen Menge des in der Überschrift genannten Produkts, erhalten. Durch Eindampfen der angefallenen Lösung im Vakuum zur Trockne gewinnt man 680 mg des in der Überschrift genannten Produkts:

nmr (Aceton-D-6) delta 3,85 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 4,17 (s, 2, -CH₂OH), 5,25 (d, l, J = 4,5 Hz, C₆-H), 5,54 (dd, l, J = 4,5 und 8,0 Hz, C₇-H), 6,40 (bs, l, C₂-H), 6,95 (s, l, Ester-CH), 7,32 (m, 13, Thienyl- + ArH) und 8,04 (d, l, J = 8,0 Hz, Seitenketten-NH).

(B) Zu 1 ml einer Lösung von 0,076 ml Ameisensäure in 250 ml Methylenchlorid von Zimmertemperatur gibt man 10 mg einer Mischung aus Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3- (3-hydroxybutyroxymethyl)-2-cephem-4-carboxylat und der entsprechenden 3-Cephemverbindung. Der Reaktionsverlauf wird durch vergleichende Dünnschichtchromatographie verfolgt. Die Reaktion verläuft langsamer, aber führt praktisch zu den gleichen Ergebnissen, wie die mit Trifluoressigsäure unter (A).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-2-cephemverbindungen der allgemeinen Formel dadurch gekennzeichnet, daß man

(1) eine Delta²- oder Delta³-3-Halogenmethylcephemverbindung der allgemeinen Formel mit 1 bis 1,3 Äquivalenten eines Salzes einer gamma- oder delta-Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel in Hexamethylphosphoramid (HMPA) bei einer Temperatur von -10 bis 25°C und
(2) von der gebildeten Mischung der 2-Cephem- und 3-Cephemhydroxyester der allgemeinen Formel entweder den 3-Cephemhydroxyester abtrennt und den 2-Cephemhydroxyester in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer protischen Säure mit einem pK-Wert von weniger als 4,0 umsetzt oder das Gemisch aus 2- und 3-Cephemhydroxyester mit der Säure umsetzt und aus dem erhaltenen Gemisch die 3-Hydroxymethyl-2-Cephemverbindung abtrennt und gewinnt, wobei die einzelnen Symbole in den vorstehend angegebenen allgemeinen Formeln folgende Bedeutungen haben:XChlor, Brom oder Jod, Mein Alkalikation, n1 oder 2, Reine Carbonsäureschutzgruppe, R₂ und R₃,die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Ethyl- oder Methylgruppe und R₁eine Amidogruppe der Formel worin R₄
- (a) Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5- methylisoxazol-4-yl oder 4-geschütztes Amino-4- geschütztes-carboxybutyl;
- (b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichlorethoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy;
- (c) die Gruppe R₅, die 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder Phenyl mit 1 oder 2 untereinander gleichen oder voneinander verschiedenen Substituenten aus der Gruppe Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyan, Trifluormethyl,C₁-C₃-Alkyl und C₁-C₇-Alkoxy sein kann;
- (d) eine Arylalkylgruppe der Formel R₅-(Q)_m-CH₂- ,worin R₅ die oben angegebene Bedeutung hat, Q Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m 0 oder 1 ist;
- (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel worin R₆ die oben definierte Gruppe R₅, 2-Thienyl oder 3-Thienyl und W eine geschützte Hydroxygruppe, eine geschützte Carboxygruppe oder eine geschützte Aminogruppe bedeutet, oder
- (f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel R₇-CH₂- ,worin R₇ 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl oder 1-Tetrazolyl bedeutet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel II R tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C₂-C₆-Alkanoyloxymethyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Succinimidomethyl oder Tri-(C₁-C₃)alkylsilyl bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz einer gamma-Hydroxycarbonsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Alkalisalz der gamma-Hydroxybutansäure verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel R₁ Formamido, Acetamido, Phenylacetamido, Phenoxyacetamido oder 2-Thienylacetamido bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure in der zweiten Stufe Ameisensäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Chlorsulfonsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Phosphorsäure verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, in dessen Formel II X Brom bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel in eine Verbindung der Formel übergeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 8 zur Herstellung von Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-hydroxymethyl-2-cephem- 4-carboxylat, dadurch gekennzeichnet, daß Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem- 4-carboxylat mit Natrium-4-hydroxybutanoat in Hexamethylphosphoramid umgesetzt wird, woran sich eine Reaktion mit Trifluoressigsäure anschließt.