DE2712046C2

DE2712046C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-3-cephemen

Info

Publication number: DE2712046C2
Application number: DE2712046A
Authority: DE
Inventors: Gary Allen Indianapolis Ind. Koppel
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-18
Publication date: 1985-12-12
Also published as: GB1575693A; ZA77713B; ATA194477A; PL196820A1; DD129913A5; HU177432B; CA1093548A; PT66317A; BG27754A3; NZ183307A; AT358729B; FR2345454B1; AR222446A1; IE44599B1; DK123277A; SE433219B; SU965357A3; PT66317B; RO70462A; SE7702734L

Description

ist, worin R'" für 2-Thienyl, 3-ThienyI, 2-Furyl, Brom-2-thienyI, Brom-3-thienyl, Brom-2-furyl, 2-Thiazolyl, 5-TetrazolyI oder 1-TetrazoIyl steht, oder
eine Imidazolidinylgruppe der Formel IX

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ist, worin R'" obige Bedeutung hat und Y für Acetyl oder Nitroso steht,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent einer Verbindung der oben angegebenen Formel II mit 3 bis 6 Äquivalent eines Lithiumsalzes eines sekundären Alkohols mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder mit 1 bis 3 Äquivalent eines Lithiumsalzes eines primären oder tertiären Alkohols mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eines bicyclischen Amidins der Formel III

worin ζ für 3,4 oder 5 steht,

als Base in Gegenwart von 1 bis 6 Äquivalent tert-Butylhypochlorii, Brom, tert-Butylhypobromit, Jodmonobromid, I.S-DiazabicycIo-fSAOjundec-S-en-hydrobromid-perbromid, Jod, Jodmonochlorid, tert.-Butylhypojodit oder Perchlorylfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -8O⁰C bis O⁰C umsetzt, und nach der Umsetzung dem Reaktionsgemisch, bevor man es auf eine Temperatur von über etwa 0⁰C erwärmen läßt, als Halogenakzeptor ein Di(Ci-C₆-alkyl)suIfid, ein TrifC-Ce-alkyOphosphit, Diäthylacetylendicarboxylat, Methylvinyläther, Äthylvinyläther, Vinylacetat oder ein Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalz und gegebenenfalls einen Überschuß einer protischen Säure zusetzt, mit der Maßgabe, daß bei Verwendung eines Lithiumsalzes eines primären Q— C₇-Alkohols in Verbindung mit tert.-Buty!hypochlorit der Substituent Ri in den Formeln I und II Methoxy bedeutet.

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40 45 50

3-Halogenmethyl-3-cepheme werden nach einem neuen Verfahren hergestellt, das in einer Umsetzung eines 3-Methylencephams mit einem Lithiumsalz eines niederen Alkohols oder mit einem bicyclischen Amidin als Base in Gegenwart von tert.-Butylhypochlorit, Brom, tert.-Butylhypobromit, Jodmonobromid, 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en-hydrobromid-perbromid, Jod, Jodmonochlorid, tert.-Butylhypojodit oder Perchlorylfluorid als Halogenierungsmittel bei Temperaturen von — 80⁰C bis 0⁰C besteht. Die hiernach erhaltenen 3-Halogenmethylcepheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotika.

3-Halogenmethylcephem.i sind auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die über einen nukieophilen Austausch des Halogenatoms verlaufende Herstellung einer Reihe bekannter Cephalosporinantibiotika erwiesen. Die 3-Halogenmethylcepheme werden bisher durch allylische Halogenierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporine (US-PS 36 37 678 und 37 05 897) sowie durch Halogenierung der entsprechenden Desacetylcephalosporine (US-PS 36 58 799) hergestellt. Seit kurzer Zeit erfolgt die Herstellung von 3-HaIogenmethyIcephemen auch durch Spalten von 3-Acetoxymethyl- und 3-Carbamoyloxymethylcephemen mit Halogenwasserstoffsäuren.

In GB-PS 14 07 348 wird die Herstellung von 3-HalogenmethyIcephemen beschrieben, indem man zuerst ein 3-Methylcepham mit einem freien Halogen umsetzt und das dabei als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogen-3-halogenmethylcepham dann mit einer Base zur Reaktion bringt. In J. Am. Chem. Soc. 95, 2403 bis 2404 Π973Ϊ

wird die 7-Methoxylierung von 3-Acetoxymethylcephemen mit Lithiummethoxid und terU-Butylhypochlorit beschrieben.

Gegenstand der Erfindung ist das im Patentanspruch angegebene Verfahren.

Bei der im Patentanspruch vorkeimenden Definition bezieht sich die Angabe C1—C3-Alkyl auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder IsopropyL Unter Ci — C₇-Alkoxy werden Reste verstanden, wie Mtthoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert Butoxy oder Cyclohexyloxy. Beispiele für Lithiumsalze primärer Ci -C₇-Alkohole sind Lithiummethoxid oder Lithiumbutoxid. Ein Beispiel für ein Lithiumsalz sekundärer Alkohole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist Lithium-selc-butoxid. Ein Beispiel für ein Lithiumsalz tertiärer Alkohole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ist Lithium-tert.-butoxid.

Beispiele für Halogenmethylgruppen sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl oder Jodmethyl. Beispiele für Imidogruppen, falls der Substituent R₄ für C2—Q-Alkenylen steht, sind Maleimido, 3-Äthylmaleimido oder 3,4-Dimethylmaleimido. Beispiele für Imidogruppen, falls der Substituent R4 für 1,2-Cyclohexenylen oder U-Phenylen steht, sind 23A6-Tetrahydrophthalimido oder Phthalimido.

Falls der Subs.tituent R" bei der im Patentanspruch angegebenen Definition für substituiertes Phenyl steht, dann kann es sich dabei um folgende Reste handeln:

mono- oder disubstituiertes Halogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-4-fluorphenyl oder 2-FluorphenyI, geschütztes Hydroxyphenyl, wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl,
4-tert-Butoxyphenyl,4-Tetrahydropyranyloxyphenyl,4-(4-Nitrobenzyloxy)phenyl,2-Phenacyloxyphenyl,
4-Benzhydryloxyphenyl oder 4-Trityloxyphenyl, Nitrophenyl, wie 3-Nitrophenyl oder 4-Nitrophenyl,

Cyanophenyl, wie 4-Cyanophenyl, Mono- oder Dialkylphenyl, wie 4-MethyIphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Äthylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-ÄthylphenyI oder 3-n-PropylphenyI, oder Mono- oder Dialkoxyphenyl, wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxyphenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert-Butoxyphenyl
oder S-Äthoxy^-methoxyphenyl.

Der Substituent R" kann ferner auch disubstituiertes Phenyl mit verschiedenen Substituenten bedeuten, wie
3-Methyl-4-methoxyphenyl,3-Chlor-4-benzyloxyphenyl,2-Methoxy-4-bromphenyl,
4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, die mit herkömmlichen Schutzgruppen

geschützt ist wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele weiter herkömmlicher und geeigneter Schutzgruppen werden von J. W. Barton in »Protective Groups in Organic Chemistry«, J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y„ 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare

Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityloxy, 4-Nitrobenzyloxy, Trimethylsilyloxy, Phenacyloxy, tert.-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Weitere Beispiele geeigneter Hydroxyschutzgruppen werden von C. B. Reese in »Protective Groups in Organic Chemistry«, supra, Kapitel 3, beschrieben.

Unter der Angabe geschütztes Carboxy wird eine Carboxygruppe verstanden, die durch eine herkömmliche Carbonsäu-eschufcEgruppe geschützt ist, um auf diese Weise die Carbonsäurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während man an anderen funktioneilen Stellen der Verbindung Reaktionen durchführt. Solche geschützte Carboxygruppen lassen sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele geeigneter Carbonsäureesterschutzgruppen sind

Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C₂-Q-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl,
Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl,4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Succinimidomethyl oder
TYi(C,-C₃-alkyl)silyl.

Andere bekannte und geeignete Carbonsäureschutzgruppen werden von E. Haslam in »Protective Groups in

Organic Chemistry«, supra, Kapitel 5, beschrieben. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der hierdurch gebildete jeweilige Ester unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl.

Die obigen Ausführungen geben keine ausschließliche Definition der Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutzgruppen wieder. Durch derartige Gruppen sollen die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte geschützt werden, und diese Schutzgruppen sollen sich nach Erfüllung ihres Zwecks wieder ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernen lassen. Es ist eine Reihe derartiger Schutzgruppen bekannt, und andere Gruppen dieser Art lassen sich beim vorliegenden Verfahren genauso gut anwenden.

Auch die Art der Seitenkettengruppen R₂ ist nicht kritisch. Es ist jedoch zu beachten, daß einige Seitenkettengruppen, insbesondere Thienyl- oder Furylreste enthaltende Gruppen, unter den beim vorliegenden Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen an der Heteroarylgruppe besonders leicht halogeniert v/erden können. oo Durch spezielle Maßnahmen, beispielsweise durch Verwendung von Halogenakzeptoren, vorzugsweise in Verbindung mit niederen Reaktionstemperaturen, läßt sich die Möglichkeit einer gleichzeitigen Seitenkettenhalogenierung während der erfindungsgemäß gewünschten Umwandlung jedoch minimal halten, und hierauf wird später noch eingegangen. Nachdem jedoch die Seitenketten der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen und der hiervon abgeleiteten Erbindungen in einem späteren Arbeitsgang häufig abgespalten und die dabei erhaltenen Kernester anschließend wieder reacyliert werden, wird die Brauchbarkeit des erfindungsgemiißen Verfahrens durch eine mögliche Seitenkettenhalogenierung in keiner Weise beeinflußt.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der oben genannten Formel V sind Formamide Acetamido, Propionamido, Butyramido, Chloracetamido, Bromacetamido oder S-tert.-Butoxycarbonylamino-S-tert.-butoxycarbonylvaleramido.
Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, worin der Substituent R3 für R" steht, sind

Benzamido, 2,6-Dimethoxybenzamido,4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 5

4-Cyanobenzamido, 3-Brombenzamido oder 3-Nitrobenzamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, worin R3 eine Gruppe der Formel VI bedeutet und in für 0 steht, sind

Cyclohexa-M-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido,

3-Cyanophenylaceiamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Bromphenylacetamido, 4-Äthoxyphenylacetamido, 10 4-Nitrophenylacetamido oder 3,4-Dimethoxyphenylacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, worin R3 einen Rest der Formel Vl bedeutet und m für 1 steht, sind

Phenoxyacetamido^-Cyanophenoxyacetamido^-Chlorphenoxyacetamido.S^-Dichlorphenoxyacetamido,

2-Chlorphenoxyacetamido, 4-M ethoxy phenoxyacetamide, 2-Äthoxyphenoxyacetamido, 15

3,4-Dimethylphenoxyacetamido, 4-Isopropylphenoxyacetamido, 3-Cyanophenoxyacetamido oder 3-Nitrophenoxyacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, bei denen R3 einen substituierten Arylalkylrest der Formel VII bedeutet, in dem W für geschütztes Hydroxy steht, sind

2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-methoxyphenyl)-acetamido, 20

2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlorphenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2- Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-TrimethylsiIyloxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamido oder

2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido.
Einzelbeispiele für solche Gruppen, bei denen W geschütztes Amino bedeutet, sind

2-(4-Nitrobenzyloxycabonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido, 25

2-(2,2,2-TrichloräthoxycarbonyIamino)-2-phenylacetamido,

2-Ch loracetamido-2-( 1 ^-cyclohexadien-1 -yl)acetamido,

2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)acetamido, 2- Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)acetamido oder

2-( 1 -Carbomethoxy-2-propenyl)amino-2-phenylacetamido. 30

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, bei denen R3 eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VIII bedeutet, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

-N °

-CH₂CNH-S

eine 1 -Tetrazolylacetamidogruppe der Formel 40

N N O

I I I!

N N-CH₂CNH-

oder eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

-CH₂CNH-

N NH

Beispiele für den Substituenten R2, falls es sich dabei um eine Imidazolidinylgruppe der Formel IX handelt, 55 sind

2^-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl,

22- Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-{4-benzyloxvphenyl)-1 -imidazolidinyl, 22- Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-(l ,4-cyclohexadien-l -yl)-1 -imidazolidinyl und

2^>-Dirnethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-l-imidazolidinyl. 60

Einzelbeispiele für bevorzugte Amidogruppen sind

Formamido.Acetamido^Nitrobenzyloxycarbonylamino, Phenoxyacetamide, Phenylacetamidooder 2-Thienylacetamido.
Besonders bevorzugt werden dabei Phenylacetamido und Phenoxyacetamide. 65

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Exomethylencephame der Formel Il werden aisallgemeineK.lasseerstmalsinUS-PS32 75 626beschrieben.7-Amino-und7-Acy!amino-3-exomethylencephame lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Cephalosporine, die in Stellung 3 eine

substituierte Methylgruppe aufweisen, wie Acyloxymethyl, Acylthiomethyl oder quaternäres Ammoniummethyl, einer Elektroreduktion (pH = 2 bis 7) unterzieht (US-PS 37 92 995). Wahlweise lassen sich die für das vorliegende Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Exomethylencephame auch nach dem in Journal of Organic Chemistry 38,2994 (1973) beschriebenen Verfahren herstellen. Hiernach werden Cephalosporansäuren zuerst mit bestimmten Schwefelnukleophilen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt, und die dabei erhaltenen Produkte, nämlich uie C3-(Substituierten)thiomethylcephemderivate, anschließend entweder mit Raney-Nickel in wäßrigem Äthanol oder mit Zink in Ameisensäure- Dimethylformamid reduziert. Cephalosporansäurederivate werden ebenfalls bereits auch durch Behandeln mit Chrom(II)salzen in wäßrigen Medien in 3- Exomethylencephame überführt Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Sulfide mit einer äquivalenten Menge m-Chlorperbenzosäure oxidiert 3-Exomethylencephame mit einer Methoxygruppe in Stellung7könnenausdenentsprechenden7-Methoxycephalosporansäuren nach Verfahren hergestellt werden.die denjenigen entsprechen, wie sie in der oben angegebenen Literatur für die Herstellung unsubstituierter 3- Exomethylencephame beschrieben sind.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte sind 3-Halogenmethylcepheme. Unter Halogenmethyl werden dabei Chlormethyl, Brommethyl, jodmethyi oder Fiuormethyl verstanden. Ob es sich bei den jeweiligen Produkten um Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorderivate handelt wird von dem beim Verfahren jeweils verwendeten Halogenierungsmittel bestimmt Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignete Halogenierungsmittel sind folgende: tert.-Butylhypochlorit, wodurch man 3-Chlormethylcepheme erhält, Brom, 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en-hydrobromidperbromid, Jodmonobromid und tert-Butylhypobromit, wodurch man zu 3-Brommethylcephemen gelangt Jod, Jodmonochlorid und tert-Butylhypojodit wodurch man 3- Jodmethylcephemeerhält, sowie Pechlorylfluorid.daszuS-Fluormethylcephemenführt

Die Art der Zusammengabe der Reaktanten ist beim erfindungsgemäßen Verfahren zwar nicht kritisch, doch sollte man darauf achten, daß die Base mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencepham nicht zusammenkommt,ohnedaßauchdas Halogenierungsmittel vorhandenist.Diebeim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Basen reagieren nämlich bei Abwesenheit von Halogenierungsmittel mit dem Exomethylencepham in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur verschieden rasch unter Bildung von Desacetoxymethylcephalosporinen. Umwandlungen dieser Art sind in der chemischen Literatur bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf Journal of Organic Chemistry 38,2994 (1973) verwiesen. Gibt man die Base und das Exomethylencepham zusammen, dann sollte vorzugsweise auch bereits das Halogenierungsmittel im Gemisch vorhanden sein oder unmittelbar darauf zugesetzt werden. Die Umwandlung der 3-Exomethylencephame in 3-Halogenmethylcepheme wird am besten durchgeführt, indem man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Exomethylencephams unter Rühren zu einer Lösung einer bicyclischen Amidinbase oder eines Alkalisalzes eines Ci-C7-Alkohols und des positiven Halogenierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel gibt

Als Medium für das erfindungsgemäße Halogenierungsverfahren läßt sich irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwenden. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen des Verfahrens weder mit den Reaktanten noch den Produkten eine merkliche Reaktion eingeht Ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel wird bevorzugt. Spuren an Wasser, wiesieinhandelsüblichengetrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sindzulässig.Imallgemeinen sollte man das erfindungsgemäße Verfahren jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchführen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthylbenzol oder Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile, wie Acetonitril oder Propionitril, Ester, wie Äthylacetat oder Butylacetat Äther, wie 1,4-Dioxan. Tetrahydrofuran, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, oder Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid. Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Bevorzugte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind diejenigen mit Gefrierpunkten von unter— 10° C. Für das erfindungsgemäße Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrahydrofuran. Vor allem wird Tetrahydrofuran verwendet

so Basen,mitdenensichdieerfindungsgemäßeHalogenierungdurchführenläßt,sindbicyclischeAmidinbasensowie Alkalisalze von Ci — C7-Alkoholen. Die bicyclischen Amidinbasen haben die bereits genannte allgemeine Formel 111. Einzelbeispiele solcher Basen sind i,4-Diazabicycio[43.öjnon-5-en (DBN) und i,5-Diazabicyelö[5.4.0]undec-5-en (DBU).

Unter Lithiumsalzen von Alkoholen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen werden Lithiumsalze primärer, sekundärer und tertiärer Alkohole mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen verstanden, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, sek.-Butanol,tert.-Butanol,n-Propanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol odern-Hexanol.Beispielesolcherfürdas erfindungsgemäße Verfahren geeigneter Alkoxidbasen sind Lithiummethoxid oder Lithiumisopropoxid.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden als Basen bevorzugt bicyclische Amidinbasen sowie Lithiumsalze sekundärer Alkohole eingesetzt wobeiinsbesondereDBUund Li thiumisopropoxidverwendetwerden.

Ist der Substituent Ri am Kohlenstoffatom 7 des als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencephams der Formel II Wasserstoff und verwendet man als Base beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Lithiumsalz eines primären Ci — C7- Alkohols, dann darf als Halogeniermittel kein tert-Butylhypoch'iorit eingesetzt werden. Verwendet man tert-Butylhypochlorit in Verbindung mit einer primären Alkoxidbase, dann kommt es gleichzeitig mit der gewünschten Halogenierung in Stellung C-3' auch zu einer Alkoxylierung in Stellung C-7. Verwendet man beispielsweise DBU als Base und tert-Butylhypochlorit als Halogenierungsmittel, dann kommt es lediglich zu einer Chlorierung in Stellung C-3'. Arbeitet man anstelle von DBU jedoch mit Lithiummethoxid, dann kommt es gleichzeitig zu einer Chlorierung in Stellung C-3' sowie einer Methoxylierung in Stellung C-7, wodurch man ein 7-Methoxy-3-chlormethylcephem erhält

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens einer Umwandlung eines 3-Exomethylencephams der Formel II in ein 3-Halogenmethylcephem der Formel I setzt man das Exomethylencepham mit 3 bis 6 Äquivalent eines Lithiumsalzes eines sekundären oder mit 1 bis 3 Äquivalent eines Lithiumsalzes eines primären oder tertiären Alkohols mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder einer bicyclischen Amidinbase pro Äquivalent Exomethylencepham in Gegenwart von 1 bis 6 Äquivalent des Halogenierungsmittels um. Bei Verwendungeines primären oder tertiären Al koxids oder eines bicyclischen Amidins als Base führt man die Umwandlung im allgemeinen unter Einsatz von 2 bis 3 Äquivalent Base sowie 3 bis 4 Äquivalent Halogenierungsmittel durch, wobei man vorzugsweise mit 3 Äquivalent Base sowie 3 Äuqivalent Halogenierungsmittel je Äquivalent 3-Exomethylencepham der Formel Il arbeitet. Verwendet man dagegen ein sekundäres Alkoxid als Base, dann führt man die Umwandlung am besten unter Einsatz von jeweils 4 bis 6 Äquivalent Base und Halogenierungsmittel je Äquivalent Exomethylencepham der Formel II durch, wobei vorzugsweise mit jeweils6Äquivalent Base und Halogenierungsmittel gearbeitet wird. Erniedrigt man die Menge an Halogenierungsmittel auf unter etwa 2,5 Äquivalent pro Äquivalent Exomethylencepham, dann ist im entsprechenden Reaktionsprodukt einegrößere Menge an entsprechendem Desacetoxycephflosporin vorhanden.

Verwendet man beim erfindungsgemäßen Verfahren als Base ein Lithiumsalz eines Ci-Cy-Alkohols, dann versetzt man das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit einem Überschuß einer protischen Säure, bevor man es auf eineTemperatur von über 0° C kommen läßt. Diese wahlweise, jedoch bevorzugle, Maßnahme dient zum Ausschluß irgend welcher unerwünschter Nebenreaktionenzwischen dem als Produkt gewünschten 3-Halogenmethylcephem und dem im Reaktionsgemisch vorhandenenüberschußan Base.

Sowohl organische als auch anorganische protische Säuren eignen sich zu diesem Zweck. Einzelbeispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure,Trifluoressigsäure.Methansulfonsäure.p-Toluolsulfonsäure, ChlorwasserstoffsäureoderSchwefelsäure.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei Temperaturen zwischen — 80° C und O⁰C durchgeführt. Reaktionstemperaturen von — 1O⁰C bis — 40° C werden bevorzugt. Besteht für die Seitenkette des als Ausgangsmaterial verwendetenCephams jedochdie Gefahr einer Halogenierung, insbesondere einer Bromierung.dann führt man das vorliegende Verfahren vorzugsweise bei einerTemperatur von unter— 40° Cdurch. Beispiele für solche gegenüber Halogen empfindliche Seitenketten am Kohlenstoffatom 7 sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido oder 2-Furyiacetamido.

Neben einer Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens bei niedrigerer Temperatur, falls das Ausgangsmaterial gegenüber Halogen reaktionsfähige Substituenten aufweist, versetzt man das Reaktionsgemisch auch noch mit einem Halogenakzeptor. Ein solcher Halogenakzeptor dient zur Zerstörung irgendeines Überschusses an Halogenierungsmittel und führtzu einer Unterbindung oder wesentlichen Erniedrigung der Gefahr unerwünschter Nebenreaktionen zwischen einem eventuellen Überschuß an Halogenierungsmittel und den an den Ausgangsmaterialien sowieden als ProdukterhaltenenS-Halogenmethylcephemenvorhandenen halogenreaktiven Seitenketten.

Die H alogenakzeptoren reagieren unter den angewandten Verfahrensbedingungen weder mit den als Ausgangsmaterialien verwendeten Cephamen noch den als Produkten erhaltenen Cephemen, können jedoch mit dem Halogenierungsmittel reagieren, wodurch sie dafür sorgen, daß das Halogenierungsmittel oder, genauer gesagt, irgendein Überschuß hiervon nicht mit dem beim erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen 3-Halogenmethylcephemen reagieren kann. Verwendet werden als Halogenakzeptoren

DI(C,-C₆-alkyI)suIfide,Tri-(Ci—Ce-alkylJphosphite.Diäthylacetylendicarboxylat.Methylvinyläther,
Äthylvinyläther.Vinylacetat.oderBisulfit-.Metabisulfit-.Thiosulfat-oderDithionitsalze.

Einzelbeispiele für beim erfindungsgemäßen Verfahren geeignete Halogenakzeptoren ausder Klasse der Sulfide und Phosphite sind Dimethylsulfid, Di-n-propylsulfid, Dicyclohexylsulfid, Methyläthylsulfid, Trimethylphosphit, Triäthylphosphit oder Tri-n-butylphosphit Beispiele geeigneter reduzierender anorganischer Salze sind Natriumbisulfit,Kaliumbisulfit,Natriummetabisulfit,KaliumthiosulfatoderNatriumdithionit

Die Halogenakzeptoren werden dem Reaktionsgemisch nach beendeter Halogenierungsreaktion, was sich beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie feststellen läßt, und bevor man das Reaktionsgemisch auf über 0° C kommen läßt, zugesetzt Verwendet man als Halogenakzeptoren wäßrige Lösungen der oben beschriebenen anorganischen Salze, dann ist der Zusatz der Salze normalerweise die erste Stufe bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Liegt die Reaktionstemperatur jedoch bei unter— 20° C, dann kann man die oben angegebenen anorganischen Halogenakzeptoren dem Reaktionsgemisch auch zugeben, bevor man die Halogenierungsreaktion startet So läßtsichbeispielsweise4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-S-brommethyi-S-cephem^-carboxyiat herstellen, indem man eine Lösung von einem Äquivalent 4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3 Äquivalent DBU, 3 Äquivalent Brom und 5 Äquivalent Trimethylphosphit in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von— 40° C gibt. Das Trimethylphosphit reagiert nicht bei der niedrigeren Reaktionstemperatur, läßt man das Reaktionsgemisch jedoch nach beendeter Halogenierung auf über die Reaktionstemperatur kommen, dann reagiert das Trimethylphosphit mitdem im Reaktionsgemisch vorhandenen Bromüberschuß.

AlsHauptprodukterhältmanbeiobigemBeispielohne Verwendung eines Halogenakzeptors4'-Methoxybenzyl-7-[2-(5-bromthienyl)acetamido]-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Seitenkettenhalogenierung ist jedoch nicht erwünscht

Die Menge an verwendetem Halogenakzeptor ist nicht kritisch, sofern sie zu einer Inaktivierung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschusses an Halogenierungsmittel ausreicht Im allgemeinen wird mit einem 1 - bis 1 Ofachen Überschußodermehran Halogenakzeptorgearbeitet

Bei Verwendung solcher Halogenakzeptoren erhält man ganz allgemein höhere Ausbeuten an dem gewünschten 3-Halogenmethylcephemen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren werden daher sogar dann Halogenakzeptoren eingesetzt, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencephem über keine mit Halogen reagierende Seitenkette verfügt

Die Umsetzungszeit beträgt beim erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen 2 Minuten bis zu 1 Stunde, und

sie ist in einem gewissen Ausmaß abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den jeweils eingesetzten Lösungsmitteln sowie der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Normalerweise ist die Umsetzung beendet, nachdem die Reaktanten bei den bevorzugten Temperaturen 5 bis 15 Minuten in Beruh rung gewesen sind. Der Fortgang der Reaktion läßt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie untersucht, um scdieBeendigungderHalogenierungsreaktion zuermitteln.
Einzelbeispiele für nach dem erfindungsgemäßen Verfahren durchführbare Umwandlungen si nd:

tert.-Butyl^-iihenylacetamido-S-methylencepham^-carboxylatin
ίο tert-Butyl^-phenylacetamido-S-brommethyl-S-cephem^-carboxylat

unter Verwendung von DBN und tert-Butylhypobromit,

4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carboxylatin
4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat
unterVerwendungvonJodundDBU,

Benzhydryl-Mormamido-S-methylencepham^-carboxylat-l-oxidin

Benzhydryl-F-formamido-S-brommethyl-S-cephem^-carboxylat-i-oxid

unterVerwendungvonl^-DiazabicyclofSAOjundec-S-en-hydrobromid-perbromidundDBU,

2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxy)atin
2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-fluormethyl-3-cephem-4-carboxylat
unter VerwendungvonPerchlorylfluoridundDBN,

4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-methylencepham-4-carboxylatin

4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephern-4-carboxylat
unter VerwendungvonLithiumcyclohexyloxidund Brom,

Benzhydryl-7-(2^-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolinyl)-3-methylencepham-4-carboxylatin

Benzhydryl-7-(2^-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolinyl)-3-chlormethyl-

3-cephem-4-carboxylat

unter VerweridungvonDBUundtert-Butylhypochlorit,

2',2',2'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-2-phenylacetarnido]-

S-methylencephanM-carboxylat in

2',2',2'-TrichIoräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino-2-phenylacetamido]-3-fluormethyl-3-cephem-4-carboxylat
unter VerwendungvonDBUundPerchlorylfluorid,

tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxidin
tert-Buty!-7-[4-chlorphenylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-1-oxid
unter Verwendung von Lithiumäthoxid und Brom und

4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-7-methoxy-3-methylencepham-4-carboxylatin

4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-7-methoxy-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat
unter Verwendung von DBU und Jod.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren und so reinigen, wiedurchchromatographischeAbtrennung.Filtration.KristallisationoderUmkristallisation.

Die dabei erhaltenen 3-Halogenmethylcepheme der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika. Die Sulfoxide können in bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Dimethylformamid, reduziert werden, wodurch man die entsprechenden 3-Halogenmethylcepheme erhält Die 3-Halogenmethylcephemester werden dann durch Abspalten der Esterfunktion in wirksame Antibiotika überführt (US-PS 36 58 799). Eine Deesterung läßt sich je nach Art der Estergruppe durch irgendeinbekanntes Verfahren erreichen, beispielsweisedurch

(1) BehandelnmiteinerSäure.wieTrifluoressigsäure.AmeisensäureoderChlorwasserstoffsäure,

(2) BehandelnmitZinkundeinerSäure.wieAmeisensäure.EssigsäureoderChlorwasserstoffsäure.oder

(3) Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auf einemTräger, wie Bariumsulfat, Aktivkohleoder Aluminiumoxid.

Wahlweise lassen sich die 3-Halogenmethylcepheme durch nukleophilen Austausch des Halogenrestes auch in andere substituierte 3-Methylcepheme überführen. Verfahren dieser Art sind dem Fachmann für die verschiedensten wirksamenS-Heteroarylthiomethylcephemebekannt

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert Die Messung der Kernresonanzspeklren erfolgte dabei mit einem Varian Associates T-60 Spektrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard. Die chemischen Verschiebungen (Delta-Werte) sind in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt und dieKupplungskonstantenfTJinSchwingungenjeSekunde.

Beispiel 1 §■;

4^f-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat |j

(A) Eine Lösung von 248 mg DBN und 20 ml Tetrahydrofuran (THF) versetzt man bei einer Temperatur von — 78^cCmit0,109 ml Brom. Unmitteibardarauf gibt man eine LösungvonO,483 g4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-r.iethylencepham^carboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei 78° C gerührt worauf man es auf 0° C erwärmt und bei dieser Temperatur noch 10 Minuten weiter rührt Sodann werden 0,118 ml Trimethylphosphit zugesetzt Durch anschließendes Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum erhäit man einen rotbraunen Schaum, den man in Methylenchlorid löst, der Reihe nach mit 5prozentiger Chlorwasserstoffsäure sowie gesättigter Natriumchloridlösung wäscht über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft Auf diese Weiseerhältman536mg(95°/o)derTitelverbindungin Form eines pinkfarbenen Schaums.

NMR-Spektrum(CDCl₃):

Delta3.6(bs,2,C₂-H),4,46(bs,2,C₃-CH₂Br),438(s,2,SeitenkettenCH₂),5,05(d,I₁J =5 Hz,C₆-H),5,40(s,2, EsterCH₂),535(q,l,J =5und9 Hz₁C₇-H)und6,8-83(ArH).

(B) Eine Lösung von 36,48 g DBU in 820 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80° C mit 14,4 ml Brom und einer Lösung von 38,64 g4'-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 160 ml Tetrahydrofuran. Man beläßt das Ganze 10 Minuten bei einer Temperatur von—80° C und gibt dann über eine Zeitspanne von 6 Minuten tropfenweise 14,4 mlTrimethylphosphitzu.Sodannläßtman das Reaktionsgemisch auf O⁰C kommen und setzt dann weitere 60 ml Trimethylphosphit zu. Im Anschluß daran dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum nahezu zurTrockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wäscht man der Reihe nach mit Sprozentiger Jhlorwasserstofflösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung und gießt sie anschließend durch einen Filter aus Silicagel und Aktivkohle. Durch Eindampfen des dabei erhaltenen Filtrats unter Vakuum zur Trockne gelangt man zu 35,6 g (80%) der Titelverbindung.

(C) Eine Lösung von 0,456 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80° C mit

0,18 ml Brom. Sodann gibt man eine Lösung von 0,483 g 4'-N itrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen und rührt es 10 Minuten bei dieser Temperatur. Im Anschluß daran nitriert man das Reaktionsgemisch durch Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel. Durch nachfolgendes Eindampfen der vereinigten Eluate unter VakuumzurTrockneerhältmandieimTitel genannte Verbindung.diedurchihrNMR-Spektrumidentifiziertwird.

Beispiel 2 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-caΓboxylat

(A) Eine Lösung von 2,28 g DBU in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 20° C mit 0,82 ml Brom und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 2,415 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepha m-4-carboxylat in 20 mi Tetrahydrofuran. Im Anschlußdaran rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur von — 20 bis — 15° C. Sodann werden 50 ml Methylenchlorid und 150 ml wäßrige Natriummetabisulf itlösung zugesetzt Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit Natriumbisulfitlösung gewaschen. Durch anschließendes Eindampfen der organischen Schicht unter Vakuum zur Trockne erhält man 2,90 g Produkt das man in 75 ml Methylenchlorid löst Die erhaltene Lösung wäscht man jeweils dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung sowie Sprozentiger Chlorwasserstofflösung, worauf man sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft Sodann schlämmt man das dabei erhaltene Produkt 2 Stunden in 50 ml Diäthyläther auf und filtriert das Ganze anschließend, wodurch man zu 1,71 g(6O,8°/o)der Titelverbindunggelangt

(B) Das im obigen Beispiel 2A beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Natriummetabisulfit hier jedoch Natriumbisulfit verwendet. Auf diese Weise erhält man die im Titel genannte Verbindung in 59,4prozentiger Ausbeute.

Beispiel 3 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

(A) Eine Lösung von 0,228 g DBU in 20 ml Methylenchlorid versetzt man bei einer Temperatur von — 78° C (Trockeneis/Aceton) mit 0,082 ml Brom und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 0,241 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 15 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei — 78°C gerührt anschließend auf 0⁰C erwärmt und sodann weitere 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Dimethylsulfid (0,07 ml). Im Anschluß daran wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid löst. Die Methylenchloridlösung wird mit Sprozentiger Chlorwasserstofflösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft wodurch man 300 mg eines braunen Schaums erhält Durch vergleichende Dünnschichtchromatographie sowie durch NMR-Spektralwerte ergibt sich, daß die im Titel genannte Verbindung das überwiegende Produkt ist.

(B) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel hier jedoch Toluol verwendet Die hierbei erhaltene Umwandlung in die im Titel genannte Verbindung wird dünnschichtchromatographisch sowie durch das NMR-Spektrum bestätigt Die Ausbeute an unreinem Produkt beträgt 256 mg.

(C) Das oben unte: (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Abweichungen wiederholt: Anstelle von Methylenchlorid verwendet man als Lösungsmittel 1,1,2-Trichloräthan. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades verwendet man ein Bad aus flüssigem Stickstoff/Acetonitril (-4I⁰C), damit das Lösungsmittel nicht gefriert Anstelle von Dimethylsulfid setzt man als Akzeptor Trimethylphosphit ein. Durch dünnschichtchromatographische Untersuchung sowie durch das NMR-Spektrum ergibt sich eine Ausbeute für die Titelverbindung von etwa

ίο 100 mg.

(D) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Methylenchlorid als Reaktionsmedium jedoch Methanol verwendet und anstelle von Dimethylsulfid als Akzeptor Trimethylphosphit einsetzt Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des dabei erhaltenen Rohprodukts (229 mg) beweist die gewünschte Umwandlung zur Titelverbindung.

(E) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Abweichungen wiederholt: Als Lösungsmittel für die Umsetzung verwendet man anstelle von Methylenchlorid Hexamethylphosphortriamid. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades arbeitet man mit einem Bad aus flüssigem Stickstoff und Acetonitril (-41⁰C). Anstelle von Dimethylsulfid verwendet man als Akzeptor Trimethylphosphit Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt für die Titelverbindung eine Ausbeute von etwa 150 mg.

(F) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Ausnahmen wiederholt Anstelle von Methylenchlorid verwendet man als Lösungsmittel für die Umsetzung 1,4-Dioxan. Anstelle eines Trockeneis/ Aceton-Bades verwendet man ein Eisbad, damit das Lösungsmittel nicht gefriert Anstelle von Dimethylsulfid arbeitet man mit Trimethylphosphit als Akzeptor. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt für die Titelverbindung eine Ausbeute von etwa 150 mg.

(G) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Abweichungen wiederholt: Anstelle von Methylenchlorid verwendet man 1,2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel für die Umsetzung. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades arbeitet man mit einem Bad aus flüssigem Stickstoff und Acetonitril (-41⁰C), damit das Lösungsmittel nicht gefriert Anstelle von Dimethylsulfid setzt man als Akzeptor Trimethylphosphit ein. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt eine saubere und vollständige Umwandlung in die Titelverbindung in einer Ausbeute von 279 mg.

(H) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt wobei man abweichend davon anstelle von Methylenchlorid als Reaktionsmedium hier jedoch Dimethylformamid verwendet und anstelle von Dimethylsulfid als Akzeptor Trimethylphosphit einsetzt Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des dabei erhaltenen Rohprodukts beweist die gewünschte Umwandlung zur Titelverbindung.

Beispiel 4
4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 64 mg Methanol in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80° C mit 1,15 ml einer l,75molaren Lösung von Methyllithium. Nach 5 Minuten versetzt man die erhaltene Tetrahydrofuranlösung von Lithiummethoxid mit 0,11 ml Brom. Im Anschluß daran gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe der Tetrahydrofuranlösung der Methylencephamverbindung rührt man das Gemisch 5 Minuten bei einer Temperatur von — 80° C, worauf man es auf 0° C kommen läßt Sodann beläßt man das Gemisch 10 Minuten bei 0°C und versetzt es hierauf mit 4 Tropfen Trimethylphosphit. Im Anschluß daran dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und nimmt den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid auf. Die so erhaltene Lösung wird hierauf der Reihe nach mit 5prozentiger Chlorwasserstofflösung, Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Im Anschluß daran wird die organische

so Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt reinigt man dann durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagelplatten, die man mit einer 7 :3-Lösung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt Auf diese Weise erhält man insgesamt 126 mg der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum des isolierten Produkts ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 5

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid

Eine Lösung von 0,912 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 8O⁰C mit 0,36 ml Brom. Im Anschluß daran gibt man eine Lösung von 0,499 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in 4 ml Hexamethylphosphortriamid zu und versetzt das Ganze nach 10 Minuten mit 0,186 ml Trimethylphosphit Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf O⁰C kommen, hält es 5 Minuten auf dieser Temperatur und versetzt es dann mit weiteren 2 ml Trimethylphosphit. Hierauf dainpft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird der Reihe nach mit 5prozentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch anschließende präparative dünnschichtchromatographische Reinigung des dabei erhaltenen Produkts gelangt man zu 60 mg der Titelverbindung.

N M R-Spektrum (DMSOd-a):

Deita 3,96 (bs, 2, C₂-H), 4,57 (s. 2, C₃-CH₂Br), 4,73 (s, 2, Seitenketten CH₂), 5,09 (d, I, J = 5 Hz, C₆-H), 5,50 (s, 2. Ester CH₂), 6,10 (q, 1, J = 10 und 5 Hz, C₇-H) und 6,9-8.2 (ArH).

Beispiele

4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 9,12 g DBU in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 78° C (Trockeneis/Aceton) mit 3,5 ml Brom. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei — 78° C gerührt, worauf man es Ober eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 9,46 g 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt Nach beendeter Zugabe dieser Lösung rührt man das Gemisch 10 Minuten bei einer Temperatur von —78° C weiter. Sodann ersetzt man das Trockeneis/Aceton-Bad durch ein Eis-Wasser-Bad, rührt das Gemisch anschließend 6 Minuten und gibt hierauf 5,0 ml Trimethylphosphit zu. Das Reaktionsgemisch wird sodann noch 10 Minuten weiter gerührt und anschließend unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man einen dunkel gefärbten Rückstand erhält Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird der Reihe nach mit Wasser, 5prozentiger Chlorwasserstoffsäure sowie Salzlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Im Anschluß daran gibt man etwa 10 g Aktivkohle zu, worauf man die Lösung filtriert und das erhaltene gelborange Filtrat unter Vakuum zur Trockne eindampft Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei angefallenen Rückstands aus Methylenchlorid/Hexan gelangt man zu 6,96 g (63%) der Titelverbindung.

N M R-Spektrum (DMSO_d-₆):

Delta 3,80 (bs, 4, Seitenketten CH₂ + C₂-H), 4,55 (bs, 2, -CH₂Br), 5,20 (d, I, J=4,5 Hz, C₆-H), 5,82 (dd, 1, J =4,5 und 9 Hz,C₇-H)und6,9-8,4(ArH).

Beispiel 7
Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren setzt man 4,91 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat zu der im Titel genannten Verbindung um.

N M R-Spektrum (CDCl₃): Delta 3,50 (bs, 2, C₂-H), 3,84 (s, 2, Seitenketten CH₂), 4,30 (s, 2, C₃-CH₂Br), 4,98 (d, 1, J =4,5, C₆- H), 5,86 (q, 1, J = 4,5 und 9 Hz, C₇- H), 6,84 (d, 1, J = 9 Hz, Seitenketten NH) und 7,0-7,6 (ArH).

Beispiel 8

4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Zur Herstellung von DBU-Hydrobromid-perbromid geht man wie folgt vor: Eine Lösung aus 20,3 g DBU und 100 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt man bei einer Temperatur von — 5° C tropfenweise über eine Zeitspanne von 10 Minuten mit 32,06 g Brom. Der dabei entstandene orange Niederschlag wird abgetrennt, mit Essigsäure und Wasser gewaschen und anschließend in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann versetzt man die Methylenchloridlösung unter Kühlen bis zum Beginn einer Kristallisation mit Äthylacetat, worauf man die Lösung 2 Stunden bei O⁰C stehen läßt, das erhaltene Perbromid abfiltriert und mit Äthylacetat sowie Äther wäscht. Auf diese Weise erhält man 22,6 g Produkt, das bei 119 bis 122° C schmilzt. Durch Einengen des obigen Filtrats und Kühlen erhält man weitere 9,5 g Perbromid in Form oranger Kristalle (Schmelzpunkt 118 bis 121⁰C). Die Gesamtausbeute beträgt somit 32,1 g (61 %).

Eine Lösung von 2,35 g DBU-Hydrobromid-perbromid und 0,34 g DBU in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei Raumtemperatur mit 0,946 g 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepharn-4-carboxylat und 20 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird sofort dunkel. Nach 2 Minuten gibt man 0,5 ml Trimethylphosphit zu und dampft das Reaktionsgemisch dann sofort unter Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 5prozentiger Chlorwasserstofflösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft. Durch anschließendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Methylenchlorid/Äthanoi gelangt man zu 0,92 g der Titelverbindung in Form pinkfarbener Kristalle. Die Struktur dieser Verbindung wird durch das NMR-Spektrum sowie durch das Dünnschichtchromatogramm bestätigt.

Beispiel 9
4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlormethy]-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,312 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80⁰C mit 0,286 ml tert-Butylhypochlorit Zum gekühlten (-80⁰C) Reaktionsgemisch gibt man dann eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-rnethylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei — 80°C gerührt und dann mit 10 Tropfen Trimethylphosphit versetzt. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf 0⁰C kommen und dampft es anschließend unter Vakuum zur ίο Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 5prozentiger Chlorwasserstofflösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, abtrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft Auf diese Weise gelangt man zu 260 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

Delta 3,60(bs,2, C₂-H),4,58(s,4,C₃-CH₂Cl + Seitenketten CH₂), 5,03 (d, 1, J =5 Hz,C₆-H), 5,38 (s, 2, Ester CH₂),5,93(q, 1, J =5 und9 Hz,C₇-H) und6,8-8,4(ArH).

Beispiel 10

4'-NitΓobenzyl-7-phenoxyacetarnido-3-fluorrnethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 30 ml trokkenem Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 78⁰C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff mit 25 ml einer trockenen gesättigten Lösung von Perchlorylfluorid in Dimethylformamid (4,7 g FClO₃/Liter bei 25°C), die man herstellt, indem man gasförmiges Perchlorylfluorid bei Raumtemperatur 10 Minuten in Dimethylformamid einleitet Die dabei erhaltene Lösung aus Methylencepham und Perchlorylfluorid versetzt man bei einer Temperatur von —78° C über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,153 g DBU in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe der DBU-Lösung rührt man das Reaktionsgemisch 3 Minuten bei — 78°C und versetzt es dann mit 0,118 g Trimethylphosphit Sodann dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum praktisch zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wäscht man anschließend der Reihe nach mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure, Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die gewaschene Methylenchloridlösung wird hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 443 mg eines farblosen Schaums gelangt Nach einer vorläufigen Reinigung durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie reinigt man das dabei erhaltene Produkt schließlich durch präparative Dünnschichtchromatographie, wobei man die Silicagelplatten mit einer 7 :3-Lösung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt Durch Extraktion der entsprechenden Bande mit Methylenchlorid erhält man 21,1 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Harzes.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

Delta 3,56 (bs, 2, C₂-H), 4,55 (s, 2, Seitenketten CH₂), 5,0(d, 1, J = 5 Hz, C₆-H), 5,35 (d, ABq's, 2, J_h =47 Hz, C₃-CH₂F), 5,32 (s, 2, Ester CH₂), 5,91 (q, 1, J = 5 und 9 Hz, C₇- H) und 6,7-8,2 (ArH), fluormagrietische Resonanz(CDCl₃)Triplet, Jh =47 Hz.

Beispiel 11
Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-fiuormethyl-3-cephem-4-carboxylat

so Nach dem in Beispiel 10 beschriebenen Verfahren setzt man Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methy!encepham-4-carboxylat um, wodurch man 187 mg der Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCl₃):

Delta 3,44 (s, 2, C₂-H), 3,80 (s, 2, .Seitenketten CH₂), 4,89 (d, 1, J = 5 Hz, C₆-H), 4,84 und 5,64 (2bs's, I jeweils, ]F = 48 Hz, C₃-CH₂F), 5,86 (q, 1, J = 5 und 9 Hz), 6,65(d, 1, J = 9 Hz, Seitenketten NH) und 6,8 bis 7,5(ArH).

Beispiel 12
4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,456 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80° C zuerst mit 0,84 g Jod in 4 ml Tetrahydrofuran und anschließend tropfenweise mit einer Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran. Man beläßt das Ganze 5 Minuten bei -8O⁰C, worauf man 0,983 ml Trimethylpho-phit zugibt und das Reaktionsgemisch dann auf 0°C kommen läßt. Nach etwa 10 Minuten gibt man einen weiteren ml Trimethylphosphit zu. Sodann dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchloridlösung wäscht man der Reihe nach mit 5prozentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Hierauf wird die Methylenchloridlösung über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch nachfolgendes chromatographisches Reinigen des dabei erhaltenen Produkts über eine Silicagelsäule gelangt man zu 260 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum(CDCI₃): Delta 3,44 und 3,82 (ABq, 2, J = 18 Hz, C₂-H), 4,40 (s, 2, C₃-CH₂J), 4,54 (s, 2, Seitenketten CH₂), 4,98 (d, 1, J =5 Hz,C₆-H),5,34(s,2, EsterCH₂),5,82(q, 1, J = 5 und9 Hz,C₇-H) und6,8-8,4(ArH).

Beispiel 13

4'-Nitrobenzyl·7-phenoxyacetamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,12 g Isopropanol in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von 0° C mit 1,1 ml einer 1,84 molaren Lösung von Methyllithium in Tetrahydrofuran. Die erhaltene Lösung wird sodann auf

— 80°C abgekühlt und dann zuerst mit 0,286 m! tert-Buiyihypochiont sowie anschließend mit einer Lösung von is 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-rnethylencepharn-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf läßt man das Reaktionsgemisch auf 0⁰C kommen. Man beläßt das Ganze 10 Minuten bei 0°C und gibt dann 1 ml Essigsäure sowie 1 ml Trimethylphosphit zu. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein, worauf man den erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid löst und die Lösung mit wäßriger Bicarbonatlösung wäscht Die Methylenchloridlösung wird hierauf getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft Durch präparative dickschichtchromatographische Reinigung des dabei erhaltenen Produkts (Silicagelplatten/Benzol-Äthylacetat-Gradient) gelangt man zu 100 mg der Titelverbindung.

N M R-Spektrum (CDCl₃):

Delta 3,63 (br. s, 2, C₂-H), 4,58 (s, 4, C₃'-H und Seitenketten CH₂), 5,05 (d, 1, J = 5 Hz, C₆- H), 5,38 (s, 2, Ester CH₂), 5,94 (dd, I, J = 5 und 9 Hz) und 6,8-8,4 (m, 9, ArH).

Beispiel 14
4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyI-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,360 g Isopropanol in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von 9° C mit 3,26 ml einer 1,84 molaren Lösung von Methyllithium in Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird dann auf

— 80°C gekühlt und der Reihe nach mit 0,36 ml Brom sowie einer Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-S-methylencepham^-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen. Nach 10 Minuten werden 1 ml Essigsäure und 2 ml Trimethylphosphit zugesetzt Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein, löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid und wäscht die so gebildete Lösung der Reihe nach mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung sowie 5prozentiger Chlorwasserstoffsäure. Anschließend filtriert man die Lösung durch Silicagel. Das dabei erhaltene Filtrat wird hierauf unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 0,374 g (67%) der Titelverbindung gelangt.

Beispiel 15
4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetarnido-3-bromrnethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von DBN in Tetrahydrofuran versetzt man bei niedriger Temperatur mit einer kleinen Menge Brom. Im Anschluß daran wird eine Lösung von 4'-Nitrobenzyl-7-phenyIacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zugegeben. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch über eine kurze Zeitspanne bei konstanter niedriger Temperatur und setzt eine bestimmte Menge Trimethylphosphit zu. Durch anschließendes Aufarbeiten des dabei erhaltenen Rcaktionsgemisches nach dem in Beispie! 1 beschriebenen Verfahren erhält man die im Titel genannte Verbindung in hoher Ausbeute.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-3-cephemen der Formel I (O)₁

. „ CH₂X (D

COOR

aus 3-Methylencephamen der Formel II

(O),
Ri

yj= w

COOR

worin

X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

q für 1 oder O steht,

R eine übliche Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

Ri Wasserstoff oder Methoxy ist und

R₂ (1) eine Imidogruppe der Formel IV

Il

R₄ N—

Il ο

worin R₄ für C₂-C₄-Alkylen, 1,2-Phenylen oder 1,2-Cyclohexylen steht,

(2) eine Amidogruppe der Formel V

R₃CNH- (V)

in der der Substituent R3

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-geschütztes-carboxybutyl bedeutet, (b) Benzyloxy,4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxyoder4-Methoxybenzyloxy ist,

(c) die Gruppe — R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexadienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, ;. Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci — C3-Alkyl und/oder Ci -C?-Alkoxy sind,

(d) eine Aralkylgruppe der Formel VI J!-

bO '

R"-(0)_m-CH₂- (Vl)

darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für O oder 1 steht, (e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel VIl

R'"CH— (VII)

bedeutet, worin R'" die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl, 3-ThienyI, Brom-2-thienyl oaer Brom-3-thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder
(f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VIII

R""-CH₂-

(3)

(VIII)