CH632512A5

CH632512A5 - Verfahren zur herstellung von 3-halogenmethyl-3-cephemen.

Info

Publication number: CH632512A5
Application number: CH359377A
Authority: CH
Inventors: Gary Allen Koppel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-22
Publication date: 1982-10-15
Also published as: IL51432A0; DE2712046C2; NL7703063A; PL196820A1; US4042585A; CA1093548A; DK123277A; DD129913A5; FR2345454A1; BG27754A3; SU965357A3; PL109389B1; AR222446A1; GR66422B; ES457057A1; PT66317A; JPS52113994A; AT358729B; BE852668A; PH12481A

Description

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-3-cephemen der Formel I

(CHjz

(m)

als Base in Gegenwart von 1 bis 6 Äquivalent eines positiven Halogenierungsmittels aus der Gruppe tert.-Butylphypo-chlorit, Brom, tert.-Butylhypobromit, Jodmonobromid, l,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en-hydrobromid-per-bromid, Jod, Jodmonochlorid, tert.-Butylhypojodit und/ oder Perchlorylfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von —80°C bis 20°C umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein bicyclisches Amidin der Formel III verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU) oder l,4-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Alkalisalz eines Ci-Cj-Alko-hols verwendet.

45

so

55

(0)q II

R Rl /SX

(f

/ X

:00r ch x

2

(1),

60

aus 3-Methylencephamen der Formel II

(0) q

, '• A

. X

Lor

Cu)

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4

worin

X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, q für 1 oder 0 steht,

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, Ri Wasserstoff oder Methoxy ist und die Substituenten R2 sowie Rs

(1) eine Imidogruppe der Formel IV

thienyl, Brom-3-thienyl, Brom-2-furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetra-zolyl oder 1-Tetrazolyl steht, oder

(3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel IX

0 II

R"\/\

10

N

.CH / 3

rix)

\

IV

CH

bedeuten, worin R4 für C2-C4-Alkylen, 1,2-Phenylen oder 1,2-Cyclohexylen steht,

(2) eine Amidogruppe der Formel V

0

1

RsCnH- (V)

sind, 30

in der der Substituent R3

ls sind, worin R'" obige Bedeutung hat und Y für Acetyl oder Nitroso steht,

mit der Massgabe, dass bei Verwendung eines Alkalisalzes eines primären Ci-C7-Alkohols in Verbindung mit tert.-Butylhypochlorit der Substituent Ri in den Formeln I und II 20 Methoxy bedeutet und der Substituent Rs nicht für Bromthie-nylacetamido oder Bromfurylacetamido steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der oben angegebenen Formel II mit 3 bis 6 Äquivalent eines Alkalisalzes eines sekundären Ci-C7-Alkohols oder mit 1 bis 3 Äquivalent 2s eines Alkalisalzes eines primären oder tertiären Ci-Oi-Alko-hols oder eines bicyclischen Amidins der Formel III

(a) Wasserstoff, Ci-Cî-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-geschütztes-carboxybutyl bedeutet, 35

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy ist,

(c) die Gruppe -R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexa-dienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci-Gs-Alkyl und/

oder Ci-Cs-Alkoxy Cyclohexyloxy oder Benzyloxy sind.

(m)

(d) eine Aralkylgruppe der Formel VI R"-(0)m-CH2-

(VI)

darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel VII R"'CH- (VII)

I

W

bedeutet, worin R'" die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl, 3-Thienyl, Brom-2-thienyl oder Brom-3-thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder

(0 eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VIII

R""-CHz- (VIII)

ist, worin R"" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, Brom-2-

worin z für 3,4 oder 5 steht, als Base in Gegenwart von 1 bis 6 Äquivalent eines positiven Halogenierungsmittels aus der Gruppe tert.-Butylhypochlorit, Brom, tert.-Butylhypobromit, Jodmonobromid, 1,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en-hydro-40 bromid-perbromid, Jod, Jodmonochlorid, tert.-Butylhypo-jodit oder Perchlorylfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 20°C umsetzt.

Bei der obigen Definition bezieht sich die Angabe C1-C3-45 Alkyl auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl. Unter Ci-Cs-Alkoxy werden Reste verstanden, wie Methoxy,

Ätoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy. Beispiele für Alkalisalze primärer Ci-C7-Alkohole sind Lithiummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, 50 Lithiumbutoxid, Natriumbenzyloxid oder Natrium-n-prop-oxid. Beispiele für Alkalisalze sekundärer Ci-C7-Alkohole sind Natriumisopropoxid, Lithium-sek.-butoxid, Natriumcy-clohexyloxid oder Kaliumcyclohexyloxid. Beispiele für Alkalisalze tertiärer Ci-C7-Alkohole sind Kalium-tert.-butoxid, ss Natrium-1-methylcyclohexyloxid, Kalium-2-methyl-2-butoxid oder Lithium-tert.-butoxid.

Beispiele für Halogenmethylgruppen sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl oder Jodmethyl. Beispiele für Imi-dogruppen, falls der Substituent R4 für C2-C4-Alkenylen 60 steht, sind Maleimido, 3-Äthylmaleimido oder 3,4-Dimethyl-maleimido. Beispiele für Imidogruppen, falls der Substituent R4 für 1,2-Cyclohexenylen oder 1,2-Phenylen steht, sind 2,3,5,6-Tetrahydrophthalimido oder Phthalimido.

Falls der Sustituent R" bei der oben angegebenen Defini-65 tion für substituiertes Phenyl steht, dann kann es sich dabei um folgende Reste handeln: mono- oder disubstituiertes Halogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl,

3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-

4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, geschütztes Hydroxy-phenyl, wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitro-benzyloxy)phenyl, 2-Phenacyloxyphenyl, 4-Benzhydryloxy-phenyl oder 4-TrityIoxyphenyl, Nitrophenyl, wie 3-Nitro-phenyl oder 4-Nitrophenyl, Cyanophenyl, wie 4-Cyano-phenyl, Mono- oder Dialkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,2-ÄthyIphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, oder Mono- oder Dialkoxyphenyl, wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxy-phenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Butox-yphenyl oder3-Äthoxy-4-methoxyphenyl. Der Substituent R" kann ferner auch disubstituiertes Phenyl mit verschiedenen Substituenten bedeuten, wie 3-Methyl-4-methoxy-phenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-brom-phenyl, 4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Ami-nogruppe, die mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Met-hoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele weiterer herkömmlicher und geeigneter Schutzgruppen werden von J.W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry,» J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York., 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityl-oxy, 4-Nitrobenzyloxy, Trimethylsilyloxy, Phenacyloxy, tert.-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Weitere Beispiele geeigneter Hydroxyschutzgruppen werden von C.B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry», supra, Kapitel 3, beschrieben.

Unter der Angabe geschütztes Carboxy wird eine Carboxy-gruppe verstanden, die durch eine herkömmliche Carbonsäureschutzgruppe geschützt ist, um auf diese Weise die Carbonsäurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während man an anderen funktionellen Stellen der Verbindung Reaktionen durchführt. Solche geschützte Carboxygruppen lassen sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele geeigneter Carbonsäureesterschutzgruppen sind Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Q-Ce-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Succin-imidomethyl oder Tri(Ci-C3-alkyl)silyl. Andere bekannte und geeignete Carbonsäureschutzgruppen werden von E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry»,

supra, Kapitel 5, beschrieben. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der hierdurch gebildete jeweilige Ester unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sind tert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl.

Die obigen Ausführungen geben keine ausschliessliche Definition der Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutz-gruppen wieder. Durch derartige Gruppen sollen die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte geschützt werden, und diese Schutzgruppen sollen sich nach Erfüllung ihres Zwecks wieder ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernen lassen. Es ist eine Reihe derartiger Schutzgruppen bekannt, und andere Gruppen dieser Art lassen sich beim vorliegenden Verfahren genauso gut anwenden.

Auch die Art der Seitenkettengruppen R2 und Rs ist beim erfindungsgemässen Verfahren, nämlich beim Verfahren der

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Umwandlung eines 3-Methylencephams in ein 3-Halogen-methylcephem, nicht kritisch. Es ist jedoch zu beachten, dass einige Seitenkettengruppen, insbesondere Thienyl- oder Furylreste enthaltende Gruppen, unter den beim vorliegenden Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen an der Heteroarylgruppe besonders leicht halogeniert werden können. Durch spezielle Massnahmen, beispielsweise durch Verwendung von Halogenakzeptoren, vorzugsweise in Verbindung mit niederen Reaktionstemperaturen, lässt sich die Möglichkeit einer gleichzeitigen Seitenkettenhalogenierung während der erfindungsgemäss gewünschten Umwandlung jedoch minimal halten, und hierauf wird später noch eingegangen. Nachdem jedoch die Seitenketten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und der hiervon abgeleiteten Verbindungen in einem späteren Arbeitsgang häufig abgespalten und die dabei erhaltenen Kernester anschiessend wieder reacyliert werden, wird die Brauchbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens durch eine mögliche Seitenkettenhalogenierung in keiner Weise beeinflusst.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der oben genannten Formel V sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, 2-Pentenoylamino, Chloracetamido, Bromace-tamido oder 5-tert.-Butoxycarbonylamino-5-tert.-butoxycar-bonylvaleramido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, worin der Substituent Rj für R" steht, sind Benzamido, 2,6-Dimet-hoxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanobenzamido, 3-Brombenza-mido oder 3-Nitrobenzamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, worin R3 eine Gruppe der Formel VI bedeutet und m für 0 steht, sind Cyclohexa-l,4-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlor-phenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido, 3-Cyanophe-nylacetamido, 3-Methylphenylacetamido, 4-Bromphenylace-tamido, 4-Äthoxyphenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido oder3,4-Dimethoxyphenylacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, worin R3 einen Rest der Formel VI bedeutet und m für 1 steht, sind Phenoxyacetamido, 4-Cyanophenoxyacetamido, 4-Chlor-phenoxyacetamido, 3,4-Dichlorphenoxyacetamido, 2-Chlor-phenoxy acetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 2-Äth-oxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido, 4-Isopropylphenoxyacetamido, 3-Cyanophenoxyacetamido oder 3-Nitrophenoxyacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, bei denen R3 einen substituierten Arylalkylrest der Formel VII bedeutet, in dem W für geschütztes Hydroxy steht, sind 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-meth-oxyphenyl)-acetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)acetamido, 2-Chloracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)ac-etamido, 2-Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-Trimethylsilyl-oxy-2(4-chlorphenyl)-acetamido oder 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido. Einzelbeispiele für solche Gruppen, bei denen W geschütztes Amino bedeutet, sind 2-(4-Nitrobenzyl-oxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(2,2,2-T ri-chloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-Chlor-acetamido-2-( 1,4-cyclohexadien-1 -yl)acetamido, 2-(4-Metho-xybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxyphenyl)acet-amido, 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)acet-amido oder 2-(l-Carbomethoxy-2-propenyl)amino-2-phenyl-acetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel V, bei denen R3 eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VIII bedeutet, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

5

10

IS

20

25

•30

35

40

45

SO

55

60

65

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ri

\ /\ »

S CH CNH-%

eine 1-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel frjr—"N 0

! CH CNH-

a

\/

eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel m 0

—\ II

> ch cnh—

/ 2

] nh oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamido-gruppe der Formel

\

/

\

CI

N=:

0

>l

> CNH-

Ô—

/

XCH

Beispiele für die Substituenten R2 und Rs, falls es sich dabei um eine Imidazolidinylgruppe der Formel IX handelt, sind 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1 "imidazolidinyl,2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(4-benzyloxyphenyl)-

I -imidazolidinyl, 2,2-Dimethyl-3-acetyl-5-oxo-4-( 1,4-cyclo-hexadien-l-yl)-l-imidazolidinyl und 2,2-Dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-(2-thienyl)-1 -imidazolidinyl. "

Einzelbeispiele für bevorzugte Amidogruppen sind For-mamido, Acetamido, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, Phe-noxyacetamido, Phenylacetamido oder 2-Thienylacetamido. Besonders bevorzugt werden dabei Phenylacetamido und Phenoxyacetamido.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Exomethylencephame der Formel

II werden als allgemeine Klasse erstmals in US-PS 3 275 626 beschrieben. 7-Amino und 7-Acylamino-3-exomethylence-phame lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Cephalosporine, die in Stellung 3 eine substituierte Methylgruppe aufweisen, wie Acyloxymethyl, Acylthiomethyl oder quarternäres Ammoniummethyl, einer Elektroreduktion (pH = 2 bis 7) unterzieht (US-PS 3 792 995). Wahlweise lassen sich die für das vorliegende Verfahren als Ausgangsmateralien benötigten Exomethylencephame auch nach dem in Journal of Organic Chemistry 38,2994 (1973) beschriebenen Verfahren herstellen. Hiernach werden Cephalosporansäuren z.B. zuerst mit bestimmten Schwefelnukleophilen, wie Thio-harnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natri-umthiosulfat, behandelt, und die dabei erhaltenen Produkte, nämlich die C3-(Substituierten) thiomethylcephemderivate, anschliessend entweder mit Raney-Nickel in wässrigem

Äthanol oder mit Zink in Ameisensäure-Dimethylformamid reduziert. Cephalosporansäurederivate können ebenfalls bereits auch durch Behandeln mit Chrom(II) salzen in wäss-rigen Medien in 3-Exomethylencephame überführt werden.

5 Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Sulfide mit einer äquivalenten Menge m-Chlorperbezoesäure oxidiert. 3-Exo-methylencephame mit einer Methoxygruppe in Stellung 7 10 können aus den entsprechenden 7-Methoxycephalosporan-säuren nach Verfahren hergestellt werden, die denjenigen entsprechen, wie sie in der oben angegebenen Literatur für die Herstellung unsubstituierter 3-Exomethylencephame beschrieben sind.

15 Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte sind 3-Halogenmethylcepheme. Unter Halogenmethyl werden dabei Chlormethyl, Brommethyl, Jodmethyl oder Fluormethyl verstanden. Ob es sich bei den jeweiligen Produkten um Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluorderivate han-20 delt, wird von dem beim Verfahren jeweils verwendeten positiven Halogenierungsmittel bestimmt. Für die im erfindungsgemässen Verfahren verwendeten positiven Halogenierungsmittel sind folgende: tert.-Butylhypochlorit, wodurch man 3-Chlormethylcepheme erhält, Brom, 1,5-Diazabi-25 cyclo[5.4.0]undec-5-en-hydrobromidperbromid, Jodmonobromid und tert.-Butylhypobromit, wodurch man zu 3-Brommethylcephemen gelangt, Jod, Jodmonochlorid und tert.-Butylhypojodit, wodurch man 3-Jodmethylcepheme erhält, sowie Perchlorylfluorid, das zu 3-Fluormethyl-30 cephemen führt.

Die Art der Zusammengabe der Reaktanten ist beim erfindungsgemässen Verfahren zwar nicht kritisch, doch sollte man darauf achten, dass die Base mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencepham nicht zusammen-35 kommt, ohne dass auch das Halogenierungsmittel vorhanden ist. Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Basen reagieren nämlich bei Abwesenheit von Halogenierungsmittel mit dem Exomethylencepham in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur verschieden rasch unter Bil-40 dung von Desacetoxymethlycephalosporinen. Umwandlungen dieser Art sind in der chemischen Literatur bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf Journal of Organic Chemistry 38,2994 (1973) verwiesen. Gibt man die Base und das Exomethylencepham zusammen, dann sollte vorzugs-45 weise auch bereits das Halogenierungsmittel im Gemisch vorhanden sein oder unmittelbar darauf zugesetzt werden. Die Umwandlung der 3-Exomethylencephame in 3-Halogenmethylcepheme wird am besten durchgeführt, indem man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Exomethy-50 lencephams unter Rühren zu einer Lösung einer bicyclischen Amidinbase oder eines Alkalisalzes eines Ci-C7-Alkohols und des positiven Halogenierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel gibt.

Als Medium für das erfindungsgemässe Halogenierungs-55 verfahren verwendet man irgendein inertes organisches Lösungsmittel. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird dabei ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen des Verfahrens weder mit den Reaktanten noch den Produkten eine merkliche Reaktion eingeht. 60 Ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel wird bevorzugt. Spuren an Wasser, wie sie in handelsüblichen getrockneten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind zulässig. Im allgemeinen sollte man das erfindungsgemässe Verfahren jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchführen. Als 65 Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthylbenzol oder Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlen-

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stoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan Halogenierungsmittel je Äquivalent Exomethylencepham oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile, wie Ace- der Formel II durch, wobei vorzugsweise mit jeweils 6 Äqui-tonitril oder Propionitril, Ester, wie Äthylacetat oder Butyl- valent Base und Halogenierungsmittel gearbeitet wird. Ernie-acetat, Äther, wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyl- drigt man die Menge an Halogenierungsmittel auf unter etwa äther oder Dimethoxyäthan, oder Amide, wie s 2,5 Äquivalent pro Äquivalent Exomethylencepham, dann N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder ist im entsprechenden Reaktionsprodukt eine grössere Hexamethylphosphortriamid (HMPA). Bevorzugte Lösungs- Menge an entsprechendem Desacetoxycephalosporin vormittel oder Lösungsmittelgemische sind diejenigen mit handen.

Gefrierpunkten von unter -10°C. Für das erfindungsge- Verwendet man beim erfindungsgemässen Verfahren als mässe Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel sind io Base ein Alkalisalz eines Ci-CvAlkohols, dann versetzt man

Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetra- das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit einem Überschuss hydrofuran. Vor allem wird Tetrahydrofuran verwendet. einer protischen Säure, bevor man es auf eine Temperatur

Basen, mit denen die erfindungsgemässe Halogenierung von über 0°C kommen lässt. Diese wahlweise, jedoch bevor-

durchgeführt wird, sind bicyclische Amidinbasen sowie zugte, Massnahme dient zum Ausschluss irgendwelcher uner-

Alkalisalze von Ci-Cz-Alkoholen. Die bicyclischen Amidin- is wünschter Nebenreaktionen zwischen dem als Produkt basen haben die bereits genannte allgemeine Formel III. Ein- gewünschten 3-Halogenmethylcephem und dem im Reak-

zelbeispiele solcher Basen sind 1,4-Diazabicyclo[4.3.0]non- tionsgemisch vorhandenen Überschuss an Base. Sowohl

5-en (DBN) und 1,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en (DBU). organische als auch anorganische protische Säuren eignen

Unter Alkalisalzen von C1-C7-Alkoholen werden bevor- sich zu diesem Zweck. Einzelbeispiele solcher Säuren sind zugt Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze primärer, sekun- 20 Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure,

därer und tertiärer Ci-C7-Alkohole verstanden, wie Me- Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoff-

thanol, Äthanol, Isopropanol, sek.-Butanol, tert.-Butanol, säure oder Schwefelsäure.

n-Propanol, Cyclohexanol, Benzylalkohol oder n-Hexanol. Das erfindungsgemässe Verfahren wird bei Temperaturen

Beispiele solcher für das erfindungsgemässe Verfahren geeig- zwischen - 80°C und 20°C durchgeführt. Vorzugsweise neter Alkoxidbasen sind Lithiummethoxid, Natrium- 2s arbeitet man bei Temperaturen zwischen - 80°C und 0°C. methoxid, Kaliumäthoxid, Natriumbenzyloxid, Kalium-tert.- Reaktionstemperaturen von - 10°C bis -40°C werden beson-

butoxid, Lithiumisopropoxid, Natrium-n-propoxid oder ders bevorzugt. Besteht für die Seitenkette des als Ausgangs-

Natriumcyclohexyloxid. material verwendeten Cephams jedoch die Gefahr einer

Beim erfindungsgemässen Verfahren werden als Basen Halogenierung, insbesondere einer Bromierung, dann führt bevorzugt bicyclische Amidinbasen sowie Lithiumsalze 30 man das vorliegende Verfahren vorzugsweise bei einer Tem-

sekundärer Alkohole eingesetzt, wobei insbesondere DBU peratur von unter -40°C durch. Beispiele für solche und Lithiumisopropoxid verwendet werden. gegenüber Halogen empfindliche Seitenketten am Kohlen-

Ist der Substituent am Kohlenstoffatom 7, nämlich der Stoffatom 7 sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido

Substituent Ri in obiger Formel, des als Ausgangsmaterial oder 2-Furylacetamido.

verwendeten Exomethylencephams der Formel I Wasserstoff 35 Neben einer Durchführung des erfindungsgemässen Ver-und verwendet man als Base beim erfindungsgemässen Ver- fahrens bei niedrigerer Temperatur, falls das Ausgangsmate-fahren ein Alkalisalz eines primären Ci-C7-Alkohols, dann rial gegenüber Halogen reaktionsfähige Substituenten aufdarf als Halogeniermittel kein tert.-Butylhypochlorit einge- weist, sollte man das Reaktionsgemisch zweckmässigerweise setzt werden. Verwendet man tert.-Butylhypochlorit in Ver- auch noch mit einem Halogenakzeptor versetzen. Ein solcher bindung mit einer primären Alkoxidbase, dann kommt es 40 Halogenakzeptor dient zur Zerstörung irgendeines Übergleichzeitig mit der gewünschten Halogenierung in Stellung schusses an Halogenierungsmittel und führt zu einer Unter-C-3 ' auch zu einer Alkoxylierung in Stellung C-7. Verwendet bindung oder wesentlichen Erniedrigung der Gefahr uner-man beispielsweise DBU oder Kalium-tert.-butoxid als Base wünschter Nebenreaktionen zwischen einem eventuellen und tert.-Butylhypochlorid als Halogenierungsmittel, dann Überschuss an Halogenierungsmittel und den an den Auskommt es lediglich zu einer Chlorierung in Stellung C-3 '. 45 gangsmaterialien sowie den als Produkt erhaltenen 3-Halo-Arbeitet man anstelle von DBU oder Kalium-tert.-butoxid genmethylcephemen vorhandenen halogenreaktiven Seiten-jedoch mit Lithiummethoxid, dann kommt es gleichzeitig zu ketten.

einer Chlorierung in Stellung C-3' sowie einer Methoxylie- Unter Halogenakzeptoren werden beim erfindungsge-

rung in Stellung C-7, wodurch man ein 7-Methoxy-3-chlor- mässen Verfahren solche Reagenzien verstanden, die unter methylcephem erhält. 50 den angewandten Verfahrensbedingungen weder mit den als

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens Ausgangsmaterialien verwendeten Cephamen noch den als einer Umwandlung eines 3-Exomethylencephams der Formel Produkten erhaltenen Cephemen reagieren, jedoch mit den

II in ein 3-Halogenmethylcephem der Formel I setzt man das Halogenierungsmitteln reagieren können, wodurch sie dafür

Exomethylencepham mit 3 bis 6 Äquivalent eines Alkali- sorgen, dass das Halogenierungsmittel oder genauer gesagt salzes eines sekundären Ci-C7-Alkohols oder mit 1 bis 3 ss irgendein Überschuss hiervon nicht mit den beim erfindungs-

Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder tertiären gemässen Verfahren erhaltenen 3-Halogenmethylcephem

Ci-C7-Alkohols oder mit einer bicyclischen Amidinbase pro reagieren kann. Typische beim erfindungsgemässen Ver-

Äquivalent Exomethylencepham in Gegenwart von 1 bis 6 fahren geeignete derartige Halogenakzeptoren sind Halogen-

Äquivalent eines positiven Halogenierungsmittels um. Bei reduktionsmittel, es lassen sich jedoch auch andere Halogen-

Verwendung eines primären oder tertiären Alkoxids oder 60 fänger einsetzen, mit denen der Überschuss an Halogenie-

eines bicyclischen Amidins als Base führt man die Umwand- rungsmittel gegenüber einer weiteren Reaktion mit den ent-

lung im allgemeinen unter Einsatz von 2 bis 3 Äquivalent standenen 3-Halogenmethylcephemen bevorzugt reagiert.

Base sowie 3 Äquivalent Halogenierungsmittel durch, wobei Geeignete Halogenakzeptoren sind Di(Ci-C6-alkyl)sulfide,

man vorzugsweise mit 3 Äquivalent Base sowie 3 Äquivalent Tri-(Ci-Cs-alkyl)phosphite, Olefine oder Acetylene. In ähn-

Halogenierungsmittel je Äquivalent 3-Exomethylencepham 65 licher Weise lassen sich auch wässrige Lösungen bekannter der Formel II arbeitet. Verwendet man dagegen ein sekun- reduzierender anorganischer Salze einsetzen, wie Bisulfit-,

däres Alkoxid als Base, dann führt man die Umwandlung am Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalze.

besten unter Einsatz von jeweils 4 bis 6 Äquivalent Base und Einzelbeispiele für beim erfindungsgemässen Verfahren

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geeignete Halogenakzeptoren aus der Klasse der Sulfide und Phosphite sind Dimethylsulfid, Di-n-propylsulfid, Dicyclo-hexylsulfid, Methyläthylsulfid, Trimethylphosphit, Triäthyl-phosphit oder Tri-n-butylphosphit. Zu typischen Olefinen und Actylenen, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren als Halogenakzeptoren verwenden lassen, gehören Diäthyl-acetylendicarboxylat, Vinyläther unter Einschluss von Me-thylvinyläther, Äthylvinyläther und anderen Alkylvinylät-hern, sowie Vinylester, wie Vinylacetat. Beispiele geeigneter reduzierender anorganischer Salze sind Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliumthiosulfat oder Natriumdithionit.

Die Halogenakzeptoren werden dem Reaktionsgemisch normalerweise nach beendeter Halogenierungsreaktion, was sich beispielweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie feststellen lässt, und vorzugsweise bevor man das Reaktionsgemisch auf über 0°C kommen lässt, zugesetzt. Verwendet man als Halogenakzeptoren wässrige Lösungen der oben beschriebenen anorganischen Salze, dann ist der Zusatz der Salze normalerweise die erste Stufe bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Liegt die Reaktionstemperatur jedoch bei unter -20°C, dann kann man die oben angegebenen anorganischen Halogenakzeptoren dem Reaktionsgemisch auch zugeben, bevor man die Halogenierungsreaktion startet. So lässt sich beispielsweise 4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacet-amido)-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat herstellen, indem man eine Lösung von einem Äquivalent 4'-Methoxybenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencep-ham-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3 Äquivalent DBU, 3 Äquivalent Brom und 5 Äquivalent Trimethylphosphit in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -40°C gibt. Das Trimethylphosphit reagiert bei der niedrigeren Reaktionstemperatur, lässt man das Reaktionsgemisch jedoch nach beendeter Halogenierung auf die Reaktionstemperatur kommen, dann reagiert das Trimethylphosphit erst mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Brom-überschuss.

Als Hauptprodukt erhält man bei obigem Beispiel ohne Verwendung eines Halogenakzeptors 4'-Methoxybenzyl-7-[2-(5-bromthienyl)acetamido]-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat. Eine Seitenkettenhalogenierung ist im allgemeinen zwar nicht erwünscht, doch lassen sich bei derartigen Reaktionen entstandene 3-Halogenmethylcepheme trotzdem zur Herstellung anderer 3-Halogenmethylcephemverbin-dungen verwenden. So kann man beispielsweise von dem 4'-Methoxybenzyl-7-[2-(5-brothienyl)acetamido]-3-brom-methyl-3-cephem-4-carboxylat die Seitenkette in üblicher Weise abspalten (PCls, Pyridin/Methanol), wodurch man den entsprechenden Kernester (4'-Methoxybenzyl-7-amino-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat) erhält, der sich dann gewünschtenfalls reacylieren lässt. Umwandlungen von 3-Methylencephemen in 3-Halogenmethylcepheme, deren Seitenketten zusätzlich Halogensubstituenten aufweisen, fallen daher ebenfalls unter das erfindungsgemässe Verfahren.

Die Menge an verwendetem Halogenakzeptor ist nicht kritisch, sofern sie zu einer Inaktivierung des im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschusses an Halogenierungsmittel ausreicht. Im allgemeinen wird mit einem 1- bis lOfachen Überschuss oder mehr an Halogenakzeptor gearbeitet.

Bei Verwendung solcher Halogenakzeptoren erhält man ganz allgemein höhere Ausbeuten an den gewünschten 3-Halogenmethylcephemen. Beim erfindungsgemässen Verfahren werden daher zweckmässigerweise sogar dann Halogenakzeptoren eingesetzt, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham über keine mit Halogen reagierende Seitenkette verfügt. Der allgemeine Einsatz von

Halogenakzeptoren beim erfindungsgemässen Verfahren wird daher bevorzugt.

Die Umsetzungszeit beträgt beim erfindungsgemässen Verfahren im allgemeinen 2 Minuten bis zu 1 Stunde, und sie ist 5 in einem gewissen Ausmass abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den jeweils eingesetzten Lösungsmitteln sowie der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Normalerweise ist die Umsetzung beendet, nachdem die Reaktanten bei den bevorzugten Temperaturen 5 bis 15 io Minuten in Berührung gewesen sind. Der Fortgang der Reaktion lässt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie untersucht, um so die Beendigung der Halogenierungsreaktion zu ermitteln.

is Einzelbeispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchführbare Umwandlungen sind:

tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat in tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-20 cephem-4-carboxylat unter Verwendung von DBN und tert.-Butylhypobromit,

Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylen-cepham-4-carboxylat in Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwen-25 dung von Kalium-tert.-butoxid und tert.-Butylhypochlorid, 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carb-oxylat in 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Jod und DBU,

2' ,2' ,2' -Trichloräthyl-7-(2-phenyl-2-benzyloxyacetamido)-30 3-methylencepham-4-carboxylat in 2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-phenyl-2-benzyloxyacetamido)-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Jod und Natriumme-thoxid,

Benzhydryl-7-formamido-3-methylencepham-4-carboxylat-35 1-oxid in Benzhydryl-7-formamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid unter Verwendung von 1,5-Di-azabicyclo[5.4.0]undec-5-en-Hydrobromid-perbromid und DBU,

2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-methy-40 lencepham-4-carboxyIat in 2'-Jodäthyl-7-(2-formyIoxy-2-phenyl-acetamido)-3-fluormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Perchlorylfluorid und DBN, 4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-methylen-cepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-phen-45 oxyacetamido-7-methoxy-3-brommethyl-3-cephem-4-carb-oxylat unter Verwendung von Lithiumcyclohexyloxid und Brom,

Benzhydryl-7-(2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-1 -imi-dazolinyl)-3-methylencepham-4-carboxylat in Benzhydryl-7-50 (2,2-dimethyl-3-nitroso-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolinyl)-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von DBU undtert.-Butylhypochlorid, 2',2',2'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)-2-phenylacetamido]-3-methylencepham-4-carb-55 oxylatin

2' ,2' ,2' ,-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino-2-phenyl-acetamido]-3-fluormethyl-3-cephem-4-carb-oxylat unter Verwendung von DBU und Perchlorylfluorid, 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-3-methylencepham-4-60 carboxylat in 4'-Nitrobenzyl-7-(5-brom-2-furylacetamido)-

3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Jodmonobromid und DBN,

tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methylencepham-

4-carboxylat-l-oxid in tert.-Butyl-7-(4-chlorphenyl-

65 acetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid unter Verwendung von Lithiumäthoxid und Brom und 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-7-methoxy-3-methy-lencepham-4-carboxylat in 4' -Methoxybenzyl-7-chloracet-

amido-7-methoxy-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von DBU und Jod.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen, wie durch chromatographische Abtrennung, Filtration, Kristallisation oder Umkristallisation.

Die dabei erhaltenen 3-Halogenmethylcepheme der Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika. Die Sulfoxide können in bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Dimethylformamid, reduziert werden, wodurch man die entsprechenden 3-Halogenmethyl-cepheme erhält. Die 3-Halogenmethylcephemester können dann durch Abspalten der Esterfunktion in wirksame Antibiotika überführt werden (US-PS 3 658 799). Eine Deesterung lässt sich je nach Art der Estergruppe durch irgendein bekanntes Verfahren erreichen, beispielsweise durch (1) Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Aktivkohle oder Aluminiumoxid.

Wahlweise lassen sich die 3-Halogenmethylcepheme durch nukleophilen Austausch des Halogenrestes auch in andere 3-(Substituierte)methylcepheme überführen. Verfahren dieser Art sind dem Fachmann für die verschiedensten wirksamen 3-Heteroarylthiomethylcepheme bekannt.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die Messung der Kernresonanzspektren erfolgte dabei mit einem Varian Associates T-60 Spektrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard. Die chemischen Verschiebungen (Delta-Werte) sind in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt und die Kupplungskonstanten (J) stellen Schwingungen

Beispiel 1

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

(A) Eine Lösung von 248 mg DBN und 20 ml Tetrahydrofuran (THF) versetzt man bei einer Temperatur von —78°C mit 0,109 ml Brom. Unmittelbar darauf gibt man eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methy-lencepham-4-carboxylat in 15 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -78°C gerührt, worauf man es auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur noch 10 Minuten weiter rührt. Sodann werden 0,118 ml Trimethylphosphit zugesetzt. Durch anschliessendes Eindampfen des Reaktionsgemisches unter Vakuum erhält man einen rotbraunen Schaum, den man in Methylenchlorid löst, der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure sowie gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 536 mg (95%) der Titelverbindung in Form eines pinkfarbenen Schaums. NMR-Spektrum (CDCta): Delta 3,6 (bs, 2, C2-H), 4,46 (bs, 2, C,3-CH2Br), 4,58 (s, 2, Seitenketten CH2), 5,05 (d, 1, J = 5 Hz, Cs-H), 5,40 (s, 2, Ester CHa), 5,95 (q, 1, J = 5 und 9 Hz, Ct-H) und 6,8-8,3 (ArH).

(B) Eine Lösung von 0,336 g Kalium-tert.-butoxid in Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -80°C mit 0,12 ml Brom. Im Anschluss daran gibt man eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch lässt man dann auf 0°C erwärmen, worauf man die Lösung bei dieser Temperatur 10 Minuten

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rührt und dann mit 10 Tropfen Trimethylphosphit versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid aufnimmt, der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure und zweimal mit Salzlösung wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eindampft. Durch Präparative dünn-schichtchromatographische Reinigung des dabei erhaltenen Produkts gelangt man zu 0,50 g der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem NMR-Spektrum des oben unter (A) erhaltenen Produkts.

(C) Eine Lösung von 36,48 g DBU in 820 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -80°C mit 14,4 ml Brom und einer Lösung von 38,64 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylatin 160 ml Tetrahydrofuran. Man belässt das Ganze 10 Minuten bei einer Temperatur von -80°C und gibt dann über eine Zeitspanne von 6 Minuten tropfenweise 14,4 ml Trimethyl-phophit zu. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen und setzt dann weitere 60 ml Trimethylphosphit zu. Im Anschluss daran dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum nahezu zur Trockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wäscht man der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstofflösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung und giesst sie anschliessend durch einen Filter aus Sili-cagel und Aktivkohle. Durch Eindampfen des dabei erhaltenen Filtrats unter Vakuum zur Trockne gelangt man zu 35,6 g (80%) der Titelverbindung.

(D) Eine Lösung von 0,456 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80°C mit 0,18 ml Brom. Sodann gibt man eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen und rührt es 10 Minuten bei dieser Temperatur. Im Anschluss daran filtriert man das Reaktionsgemisch durch Merck-Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat als Eluiermittel. Durch nachfolgendes Eindampfen der vereinigten Eluate unter Vakuum zur Trockne erhält man die im Titel genannte Verbindung, die durch ihr NMR-Spektrum identifiziert wird.

Beispiel 2

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

(A) Eine Lösung von 2,28 g DBU in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -20°C mit 0,82 ml Brom und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 2,415 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran. Im Anschluss daran rührt man das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur von -20 bis -15°C. Sodann werden 50 ml Methylenchlorid und 150 ml wässrige Natriummetabisulfitlö-sung zugesetzt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit Natriumbisulfitlösung gewaschen. Durch anschliessendes Eindampfen der organischen Schicht unter Vakuum zur Trockne erhält man 2,90 g Produkt, das man in 75 ml Methylenchlorid löst. Die erhaltene Lösung wäscht man jeweils dreimal mit gesättigter Natriumchloridlösung sowie 5prozentiger Chlorwasserstofflösung, worauf man sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft. Sodann schlämmt man das dabei erhaltene Produkt 2 Stunden in 50 ml Diäthyl-äther auf und filtriert das Ganze anschliessend, wodurch man zu 1,71 g (60,8%) der Titelverbindung gelangt.

(B) Das im obigen Beispiel 2A beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Natriummetabisulfit hier jedoch Natriumbisulfit verwendet. Auf diese Weise

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erhält man die im Titel genannte Verbindung in 59,4-prozen-tiger Ausbeute.

Beispiel 3

4'-NitrobenzyI-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

(A) Eine Lösung von 0,228 g DBU in 20 ml Methylenchlorid versetzt man bei einer Temperatur von —78°C (Trockeneis/Aceton) mit 0,082 ml Brom und unmittelbar darauf mit einer Lösung von 0,241 g

4' -Nitrobenzyl-7 -phenoxy acet-

amido-3-methylencepham-4-carboxylatin 15 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei —78°C gerührt, anschliessend auf 0°C erwärmt und sodann weitere 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit Dimethylsulfid (0,07 ml). Im Anschluss daran wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf man den erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid löst. Die Methylenchloridlösung wird mit 5-prozentiger Chlorwasserstofflösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man 300 mg eines braunen Schaums erhält. Durch vergleichende Dünnschichtchromatographie sowie durch NMR-Spektralwerte ergibt sich, dass die im Titel genannte Verbindung das überwiegende Produkt ist.

(B) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Methylenchlorid als Lösungsmittel hier jedoch Toluol verwendet. Die hierbei erhaltene Umwandlung in die im Titel genannte Verbindung wird dünnschichtchromatographisch sowie durch das NMR-Spektrum bestätigt. Die Ausbeute an unreinem Produkt beträgt 256 mg.

(C) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Abweichungen wiederholt: Anstelle von Methylenchlorid verwendet man als Lösungsmittel 1,1,2-Tri-chloräthan. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades verwendet man ein Bad aus füssigem Stickstoff/Acetonitril (-41 °C), damit das Lösungsmittel nicht gefriert. Anstelle von Dimethylsulfid setzt man als Akzeptor Trimethylphosphit ein. Durch dünnschichtchromatographische Untersuchung sowie durch das NMR-Spektrum ergibt sich eine Ausbeute für die Titel Verbindung von etwa 100 mg.

(D) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man anstelle von Methylenchlorid als Reaktionsmedium vorliegend jedoch Methanol verwendet und anstelle von Dimethylsulfid im vorliegenden Falls als Akzeptor Trimethylphosphit einsetzt. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung des dabei erhaltenen Rohprodukts '229 mg) beweist die gewünschte Umwandlung zur Titelverbindung.

(E) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Abweichungen widerholt: Als Lösungsmittel für die Umsetzung verwendet man anstelle von Methylenchlorid vorliegend Hexamethylphosphortriamid. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades arbeitet man vorliegend mit einem Bad aus flüssigem Stickstoff und Acetonitril (—■41 °C). Anstelle von Dimethylsulfid "erwendet man vorliegend als Akzeptor Trimethylphosphit. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt für die Titelverbindung eine Ausbeute von etwa 150 mg.

(F) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit folgenden Ausnahmen wiederholt. Anstelle von Methylenchlorid verwendet man als Lösungsmittel für die Umsetzung 1,4-Dioxan. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades verwendet man vorliegend ein Eisbad, damit das Lösungsmittel nicht gefriert. Anstelle von Dimethylsulfid arbeitet man vorliegend mit Trimethylphosphit als Akzeptor. Eine dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt für die Titelverbindung eine Ausbeute von etwa 150 mg.

(G) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird mit s folgenden Abweichungen wiederholt: Anstelle von Methylenchlorid verwendet man vorliegend 1,2-Dimethoxyäthan als Lösungsmittel für die Umsetzung. Anstelle eines Trockeneis/Aceton-Bades arbeitet man im vorliegenden Fall mit einem Bad aus flüssigem Stickstoff und Acetonitril (-41°C), io damit das Lösungsmittel nicht gefriert. Anstelle von Dimethylsulfid setzt man als Akzeptor Trimethylphosphit ein. Die dünnschichtchromatographische Untersuchung ergibt eine saubere und vollständige Umwandlung in die Titelverbindung in einer Ausbeute von 279 mg.

is (H) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon anstelle von Methylenchlorid als Reaktionsmedium hier jedoch Dimethylfor-mamid verwendet und anstelle von Dimethylsulfid als Akzeptor Trimethylphosphit einsetzt. Die dünnschichtchro-20 matographische Untersuchung des dabei erhaltenen Rohprodukts beweist die gewünschte Umwandlung zur Titelverbindung.

Beispiel 4

25 4' -Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 64 mg Methanol in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -80°C mit 1,15 ml einer 1,75 molaren Lösung von Methyllithium. Nach 30 5 Minuten versetzt man die erhaltene Tetrahydrofuranlösung von Lithiummethoxid mit 0,11 ml Brom. Im Anschluss daran gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylen-cepham-4-carb-oxylat in 4 ml Tetrahydrofuran zu. Nach beendeter Zugabe der 35 Tetrahydrofuranlösung der Methylencephamverbindung rührt man das Gemisch 5 Minuten bei einer Temperatur von —80°C, worauf man es auf 0°C kommen lässt. Sodann belässt man das Gemisch 10 Minuten bei 0°C und versetzt es hierauf mit 4 Tropfen Trimethylphosphit. Im Anschluss daran 40 dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und nimmt den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid auf. Die so erhaltene Lösung wird hierauf der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstofflösung, Wasser sowie gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. 45 Im Anschluss daran wird die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Das dabei erhaltene Produkt reinigt man dann durch preparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagelplatten, die so man mit einer 7:3 Lösung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt. Auf diese Weise erhält man insgesamt 126 mg der Titelverbindung. Das NMR-Spektrum des isolierten Produkts ist mit dem nach Beispiel 1 hergestellten Produkt identisch.

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Beispiel 5

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat-l -oxid Eine Lösung von 0,912 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran 60 versetzt man bei einer Temperatur von -80°C mit 0,36 ml Brom. Im Anschluss daran gibt man eine Lösung von 0,499 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-l-oxid in 4 ml Hexamethylphosphortriamid zu und versetzt das Ganze nach 10 Minuten mit 0,186 ml Trime-65 thylphosphit. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen, hält es 5 Minuten auf dieser Temperatur und versetzt es dann mit weiteren 2 ml Trimethylphosphit.

Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum

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zur Trockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch anschliessende präparative dünnschichtchromatographische Reinigung des dabei erhaltenen Produkts gelangt man zu 60 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (DMSOd-6i: Delta 3,96 (bs, 2, C2-H), 4,57 (s, 2, C3-CH2Br), 4,73 (s, 2, Seitenketten CH2), 5,09 (d, 1, J = 5 Hz, C6-H), 5,50 (s, 2, Ester CH2), 6,10 (q, 1, J = 10 und 5 Hz, Ct-H) und 6,9 - 8,2 (ArH).

Beispiel 6

4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 9,12 g DBU in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von —78°C (Trockeneis/Aceton) mit 3,5 ml Brom. Das erhaltene Gemisch wird 10 Minuten bei -78°C gerührt, worauf man es über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 9,46 g 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach beendeter Zugabe dieser Lösung rührt man das Gemisch 10 Minuten bei einer Temperatur von -78°C weiter. Sodann ersetzt man das Trockeneis/Aceton-Bad durch ein Eis-Wasser-Bad, rührt das Gemisch anschliessend 6 Minuten und gibt hierauf 5,0 ml Trimethylphosphit zu. Das Reaktionsgemisch wird sodann noch 10 Minuten weiter gerührt und anschliessend unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man einen dunkel gefärbten Rückstand erhält. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, und die erhaltene Lösung wird der Reihe nach mit Wasser, 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure sowie Salzlösung gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Im Anschluss daran gibt man etwa 10 g Darco G-60 zu, worauf man die Lösung filtriert und das erhaltene gelborange Filtrat unter Vakuum zur Trockne eindampft. Durch nachfolgendes Umkristallisieren des dabei angefallenen Rückstands aus Methylenchlorid/Hexan gelangt man zu 6,96 g (63%) der Titel verbindung.

MMR-Spektrum (DMSOa-s): Delta 3,80 (bs, 4, Seitenketten CH2 + C2-H), 4,55 (bs, 2, -CmBr), 5,20 (d, 1, J = 4,5 Hz, C6-H), 5,82 (dd, 1, J = 4,5 und 9 Hz, Ct-H) und 6,9-8,4 (ArH).

Beispiel 7

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren setzt man 4,91 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylence-pham-4-carboxylat zu der im Titel genannten Verbindung um.

NMR-Spektrum (CDCh): Delta 3,50 (bs, 2, C2-H), 3,84 (s, 2, Seitenketten CH2), 4,30 (s, 2, C3-CH2Br), 4,98 (d, 1, J = 4,5, Có-H), 5,86 (q, 1, J = 4,5 und 9 Hz, Cv-H), 6,84 (d, 1, J = 9 Hz, Seitenketten NH) und 7,0-7,6 (ArH).

Beispiel 8

4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Zur Herstellung von DBU-Hydrobromid-perbromid geht man wie folgt vor: Eine Lösung aus 20,3 g DBU und 100 ml 48-prozentiger Bromwasserstoffsäure versetzt man bei einer Temperatur von —5°C tropfenweise über eine Zeitspanne von 10 Minuten mit 32,06 g Brom. Der dabei entstandene orange Niederschlag wird abgetrennt, mit Essigsäure und Wasser gewaschen und anschliessend in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann versetzt man die Methylenchloridlösung unter Kühlen bis zum Beginn einer Kristallisation mit Äthylacetat, worauf man die Lösung 2 Stunden bei 0°C stehen lässt, das erhaltene Perbromid abfiltriert und mit Äthylacetat sowie Äther wäscht. Auf diese Weise erhält man 22,6 g Produkt, das bei 119 bis 122°C schmilzt. Durch Einengen des obigen Filtrats und Kühlen erhält man weitere 9,5 g Perbromid in Form oranger Kristalle (Schmelzpunkt 118 bis 121°C). Die Gesamtausbeute beträgt somit 32,1 g (61%).

Eine Lösung von 2,35 g DBU-Hydrobromid-perbromid und 0,34 g DBU in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei Raumtemperatur mit 0,946 g 4'-Nitrobenzyl-7-(2-thienylace-tamido)-3-methylen-cepham-4-carboxylat und 20 ml Tetrahydrofuran. Die Lösung wird sofort dunkel. Nach 2 Minuten gibt man 0,5 ml Trimethylphosphit zu und dampft das Reaktionsgemisch dann sofort unter Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 5prozentiger Chlorwasserstofflösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft. Durch anschliessendes Umkristallisieren des dabei erhaltenen Rückstands aus Methylenchlorid/ Äthanol gelangt man zu 0,92 g der Titelverbindung in Form pinkfarbener Kristalle. Die Struktur dieser Verbindung wird durch das NMR-Spektrum sowie durch das Dünnschicht-chromatogramm bestätigt.

Beispiel 9

4'-Nitrobenzyl-7-[2-(5-bromthienyIacetamido)]3-brom-methyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 4,56 g DBU und 50 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -78°C mit 1,8 ml Brom. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -78°C gerührt und dann mit einer Lösung von 4,73 g 4' -Nitro-benzyl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carb-oxylat in 40 ml THF versetzt. Hierauf lässt man das Gemisch über eine Zeitspanne von 30 Minuten auf — 15°C erwärmen. Im Anschluss daran versetzt man das Reaktionsgemisch mit 250 ml Wasser sowie 150 ml Methylenchlorid. Sodann wird die organische Schicht abgetrennt, mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure sowie erneut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend filtriert man die Methylenchloridlösung durch 150 g Silicagel und eluiert das Ganze mit Methylenchlorid. Das dabei erhaltene Eluat, das den Grossteil des Reaktionsprodukts enthält, wird hierauf unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch Umkristallisieren des dabei angefallenen Rückstands aus Methylenchlorid/Hexan erhält man 370 mg der Titelverbindung in Form fahlgelber Kristalle, die bei 144 bis 146°C unter Zersetzung schmelzen.

>4!aHx!°H 260 m ji (19 600); NMR-Spektrum (DMSOd-e): Delta 6,79

und 7,05 (d's, 1 jeweils, J = 3,5 Hz, Thiophen C3- und Ct-Protonen).

Analyse für C2iHnN306S2Br2:

Ber.: C 39,01; H 2,63; N 6,50; Br 24,76;

Gef.: C 40,22; H 2,57; N 6,59; Br 24,37.

Beispiel 10

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,312 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von — 80°C mit 0,286 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632512

tert.-Butyl-hypochlorit. Zum gekühlten (-80°C) Reaktionsgemisch gibt man dann eine Lösung von 0,483 g 4' -Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat in 4 ml Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten bei -80°C gerührt und dann mit 10 Tropfen Trimethylphosphit versetzt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen und dampft es anschliessend unter Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, worauf man die Lösung mit 5-prozentiger Chlorwasserstofflösung sowie gesättigter Natriumchloridlösung wäscht, abtrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zur Trockne eindampft. Auf diese Weise gelangt man zu 260 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCh): Delta 3,60 (bs, 2, Cz-H), 4,58 (s, 4, C3-CH2CI + Seitenketten CH2), 5,03 (d, 1, J = 5 HZ, Ce-H), 5,38 (s, 2, Ester CH2), 5,93 (q, 1, J = 5 und 9 Hz, Ct-H) und 6,8-8,4 (ArH).

Beispiel 11

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-fluormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyaceta-mido-3-methylencepham-4-carboxylat in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von —78°C unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff mit 25 ml einer trockenen gesättigten Lösung von Perchlorylfluorid in Dimethylformamid (4,7 g FCICh/Liter bei 25°C), die man herstellt, indem man gasförmiges Perchlorylfluorid bei Raumtemperatur 10 Minuten in Dimethylformamid einleitet. Die dabei erhaltene Lösung aus Methylencepham und Perchlorylfluorid versetzt man bei einer Temperatur von -78°C über eine Zeitspanne von 5 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,153 g DBU in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach beendeter Zugabe über DBU-Lösung rührt man das Reaktionsgemisch 3 Minuten bei —78°C und versetzt es dann mit 0,118 g Trimethylphosphit. Sodann dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum praktisch zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wäscht man anschliessend der Reihe nach mit 1 normaler Chlorwasserstoffsäure,

Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Die gewaschene Methylenchloridlösung wird hierauf über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 443 mg eines farblosen Schaums gelangt. Nach einer vorläufigen Reinigung durch Hochdruck-Flüssigkeits-Chromatographie reinigt man das dabei erhaltene Produkt schliesslich durch präparative Dünnschichtchromatographie, wobei man die Silicagelplatten mit einer 7:3-Lösung aus Benzol und Äthylacetat entwickelt. Durch Extraktion der entsprechenden Bande mit Methylenchlorid erhält man 21,1 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Harzes.

NMR-Spektrum (CDCh): Delta 3,56 (bs, 2, C2-H), 4,55 (s, 2, Seitenketten CH2), 5,0 (d, 1, J = 5 Hz, Cö-H), 5,35 (d,

ABq's, 2, Jf = 47 Hz, C3-CH2F), 5,32 (s, 2, Ester CH2), 5,91 (q, 1, J = 5 und 9 Hz, C7-H) und 6,7-8,2 (ArH), fluormagnetische Resonanz (CDCh) Triplet, Jh = 47 Hz.

Beispiel 12

BenzhydryI-7-(2-thienylacetamido)-3-fluormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren setzt man Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat um, wodurch man 187 mg der Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCh): Delta 3,44 (s, 2, Ca-H), 3,80 (s, 2, Seitenketten CH2), 4,89 (d, 1, J = 5 Hz, C«-H), 4,84 und 5,64

(2bs's, 1 jeweils, Jf = 48 Hz, C3-CH2F), 5,86 (q, 1, J = 5 und 9 Hz), 6,65 (d, 1, J = 9 Hz, Seitenketten NH) und 6,8 bis 7,5 (ArH).

Beispiel 13

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-jodmethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,456 g DBU in 15 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von -80°C zuerst mit 0,84 g Jod in 4 ml Tetrahydrofuran und anschliessend tropfenweise mit einer Lösung von 0,483 g 4' -Nitrobenzyl-7-phen-oxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran. Man belässt das Ganze 5 Minuten bei -80°C, worauf man 0,983 ml Trimethylphosphit zugibt und das Reaktionsgemisch dann auf 0°C kommen lässt. Nach etwa 10 Minuten gibt man einen weiteren ml Trimethylphosphit zu. Sodann dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, und die Methylenchloridlösung wäscht man der Reihe nach mit 5-prozentiger Chlorwasserstoffsäure, Wasser sowie zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung. Hierauf wird die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch nachfolgendes chromatographisches Reinigen des dabei erhaltenen Produkts über eine Silicagelsäule gelangt man zu 260 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCh): Delta 3,44 und 3,82 (ABq, 2, J = 18 Hz, C2-H), 4,40 (s, 2, C3-CH2J), 4,54 (s, 2, Seitenketten CH2), 4,98 (d, 1, J = 5 Hz, C6-H), 5,34, (s, 2, Ester CH2), 5,82 (q, 1, J = 5 und 9 Hz, C7-H) und 6,8-8,4 (ArH).

Beispiel 14

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,12 g Isopropanol in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von 0°C mit 1,1 ml einer 1,84 molaren Lösung von Methyllithium in Tetrahydrofuran. Die erhaltene Lösung wird sodann auf -80°C abgekühlt und dann zuerst mit 0,286 ml tert.-Butylhypochlorit sowie anschliessend mit einer Lösung von 0,483 g 4'-Nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Hierauf lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C kommen. Man belässt das Ganze 10 Minuten bei 0°C und gibt dann 1 ml Essigsäure sowie 1 ml Trimethylphosphit zu. Anschliessend dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein, worauf man den erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid löst und die Lösung mit wässriger Bicarbonatlösung wäscht. Die Methylenchloridlösung wird hierauf getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch präparative dickschicht-chromatographische Reinigung des dabei erhaltenen Produkts (Silicagelplatten/Benzol-Äthylacetat-Gradient)

gelangt man zu 100 mg der Titelverbindung.

NMR-Spektrum (CDCh): Delta 3,63 (br. s, 2, C2-H), 4,58 (s, 4, Cs'-H und Seitenketten CH2), 5,05 (d, 1, J = 5 Hz, Ce-H), 5,38 (s, 2, Ester CH2), 5,94 (dd, 1, J = 5 und 9 Hz) und 6,8-8,4 (m, 9, ArH).

Beispiel 15

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,360 g Isopropanol in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei einer Temperatur von 9°C mit 3,26 ml einer 1,84 molaren Lösung von Methyllithium in Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird dann auf -80°C gekühlt und der

12

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Reihe nach mit 0,36 ml Brom sowie einer Lösung von 0,483 g 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahydrofuran versetzt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf 0°C erwärmen. Nach 10 Minuten werden 1 ml Essigsäure und 2 ml Trimethylphosphit zugesetzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein, löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid und wäscht die so gebildete Lösung der Reihe nach mit wässriger Natriumbicarbonatlösung sowie 5prozentiger Chlorwasserstoffsäure. Anschliessend filtriert man die Lösung durch Merck-Silicagel. Das dabei erhaltene Filtrat wird hierauf unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man zu 0,374 g (67%) der Titelverbindung gelangt.

13 632512

Beispiel 16

4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-brommethyl-3-cephem-4-carboxylat Eine Lösung von DBN in Tetraphydrofuran versetzt man s bei niedriger Temperatur mit einer kleinen Menge Brom. Im Anschluss daran wird eine Lösung von 4'-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zugegeben. Sodann rührt man das Reaktionsgemisch über eine kurze Zeitspanne bei konstanter niedriger io Temperatur und setzt eine bestimmte Menge Trimethylphosphit zu. Durch anschiessendes Aufarbeiten des dabei erhaltenen Reaktionsgemisches nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man die im Tital genannte Verbindung in hoher Ausbeute.

B

Claims

632512

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Halogenmethyl-3-cephemen der Formel I

Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl und/ oder Ci-C5-Alkoxy, Cyclohexyloxy oder Benzyloxy sind,

R -

2

(0)q II

: /\ o^-\ /\

5 (d) eine Aralkylgruppe der Formel VI R"-(0)m-CH2-

(VI)

Î00R

oH X

Ä

(I)

darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 io steht,

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel VII R"'CH- (VII)

aus 3-Methylencephamen der Formel II

CO>q

II

15

W

R —9 •'

0'

e M

V

i

M,

:00R

worin

X Fluor, Chlor, Brom oder Jod bedeutet, q für 1 oder 0 steht,

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet, Ri Wasserstoff oder Methoxy ist und die Substituenten R2 sowie Rs

(1) eine Imidogruppe der Formel IV 0

bedeutet, worin R'" die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl, 3-Thienyl, Brom-20 2-thienyl oder Brom-3-thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder

(0 eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VIII

25 R""-CH2- (VIII)

ist, worin R"" für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, Brom-2-thienyl, Brom-3-thienyl, Brom-2-furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetra-zolyl oder 1-Tetrazolyl steht, oder

30

(3) eine Imidazolidinylgruppe der Formel IX

0

II

35

40

Î 7"=

' \h

M ,■

(fix)

bedeuten, worin R4 für C2-C4-Alkylen, 1,2-Phenylenoder 1,2-Cyclohexylen steht,

(2) eine Amidogruppe der Formel V

0

1

RîCNH- (V)

sind,

in der der Substituent R3

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-geschütztes-carboxybutyl bedeutet,

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy ist,

(c) die Gruppe -R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexa-dienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes sind, worin R'" obige Bedeutung hat und Y für Acetyl oder Nitroso steht,

45 mit der Massgabe, dass bei Verwendung eines Alkalisalzes eines primären Ci-C7-Alkohols in Verbindung mit tert.-Butylhypochlorit der Substituent Ri in den Formeln I und II Methoxy bedeutet und der Substituent Rs nicht für Bromthie-nylacetamido oder Bromfurylacetamido steht,

50 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oben angegebenen Formel II mit 3 bis 6 Äquivalent eines Alkalisalzes eines sekundären C1-C7-Alkohols oder mit 1 bis 3 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder tertiären C1-C7-Alkohols oder eines bicyclischen Amidins der Formel 55 III

60

(cll );

\

III

H

65 worin Z für 3,4 oder 5 steht, als Base in Gegenwart von 1 bis 6 Äquivalent eines positiven Halogenierungsmittels aus der Gruppe tert.-Butylhypochlorit, Brom, tert.-Butylhypobromit, Jodmonobromid, l,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en-hydro-

632512

bromid-perbromid, Jod, Jodmonochlorid, tert.-Butylhypo-jodit oder Perchlorylfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -80°C bis 20°C umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II, worin X, Ri, R2, Rs und q die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R für Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, C2-C6-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichloräthyl, Tri(Ci-C3-alkyl)silyl oder Succinimido-methyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 3 bis 6 Äquivalent eines Alkalisalzes eines sekundären Ci-C7-Alkohols oder mit 1 bis 3 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder tertiären Ci-C7-Alko-hols oder eines bicyclischen Amidins der Formel III
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch, bevor man es auf eine Temperatur von über etwa 0°C erwärmen lässt, zusätzlich mit einem Überschuss einer aprotischen Säure versetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Lithiumsalz eines sekundären C1-C7-Alkohols verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Lithiumisopropoxid einsetzt.

10

(CH )z

(III)

als Base in Gegenwart von 1 bis 6 Äquivalent eines positiven Halogenierungsmittels aus der Gruppe tert.-Butylhypo-chlorit, Brom, tert.-Butylhypobromit, Jodmonobromid,

I,5-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-5-en-hydrobromid-per-bromid, Jod, Jodmonochlorid, tert.-Butylhypojodit und/ oder Perchlorylfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 20°C umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel

II, worin X, Ri, R2, R und Rs die in Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben und q für 0 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 3 bis 6 Äquivalent eines Alkalisalzes eines sekundären C1-C7-Alkohols oder mit 1 bis 3 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder tertiären Ci-C7-Alkohols oder eines bicyclischen Amidins der Formel III

3-Halogenmethyl-3-cepheme werden nach einem neuen 15 Verfahren hergestellt, das in einer Umsetzung eines 3-Methy-lencephams mit einem Alkalisalz eines niederen Alkohols • oder eines bicyclischen Amidins als Base in Gegenwart eines positiven Halogenierungsmittels bei Temperaturen von -80°C bis 20°C besteht. Die hiernach erhaltenen 3-Halogen-20 methylcepheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Cephalosporinantibiotika.

3-Halogenmethylcepheme sind auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die über einen nukleophilen Austausch des 25 Halogenatoms verlaufende Herstellung einer Reihe bekannter Cephalosporinantibiotika erwiesen. Die 3-Halogenmethylcepheme werden bisher durch allylische Haloge-nierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporine (US-PS 3.637.678 und 3.705.897) sowie durch Halogenierung 30 der entsprechenden Desacetylcephalosporine (US-PS 3.658.799) hergestellt. Seit kurzer Zeit erfolgt die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen auch durch Spalten von 3-Acetoxymethyl- und 3-Carbamoyloxymethylcephemen mit Halogenwasserstoffsäuren.

35 In GB-PS 1,407,348 wird die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen beschrieben, indem man zuerst ein 3-Met-hylcepham mit einem freien Halogen umsetzt und das dabei als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogen-3-halogenmethyl-cepham dann mit einer Base zur Reaktion bringt. In J. Am. 40 Chem. Soc. 95,2403 bis 2404 (1973) wird die 7-Methoxylie-rung von 3-Acetoxymethylcephemen mit Lithiummethoxid und tert.-Butylhypochlorit beschrieben.