CH632515A5

CH632515A5 - Verfahren zur herstellung von 7-alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen.

Info

Publication number: CH632515A5
Application number: CH359577A
Authority: CH
Inventors: Gary Allen Koppel
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1976-03-22
Filing date: 1977-03-22
Publication date: 1982-10-15
Also published as: IL51433A; CA1109459A; NZ183309A; JPS613353B2; JPS52113996A; PT66318A; DK123177A; ES457059A1; HU176659B; US4048163A; SU845790A3; PT66318B; RO70052A; DE2712047A1; PL108101B1; AR228336A1; NL7703061A; BG27755A3; IE44600L; CS194795B2

Description

Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen der Formel I

(0)q II

r

•î A

R -ri ì

.© M

V /Vci cf

C1)

î00r

RaCNH-

darstellt,

25 in der der Substituent R3

(ih),

(a) Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-geschütztes -carboxybutyl bedeutet,

30

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy ist,

(c) die Gruppe -R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexa-35 dienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes

Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, C1-C3-Alkyl und/ oder Ci-C5-Alkoxy, Cyclohexyloxy oder Benzyloxy sind,

40 (d) eine Arylalkylgruppe der Formel IV R"-(0)m-CH2-

(IV)

darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 45 steht,

50

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel V R"'CH-

I

W

(v),

bedeutet, worin R" ' die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl oder 3-Thienyl 55 steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder

(f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VI so R""-CH2-

(vi)

aus 3-Methylencephamen der Formel II

ist, worin R" " für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl steht, 65 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der oben genannten formel II mit 1 bis 5 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder sekundären Ci-C7-Alkohols der Formel

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RiOH,

worin Ri obige Bedeutung besitzt, als Base in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 0°C umsetzt.

Bei den obigen Definitionen der einzelnen allgemeinen Formeln bezieht sich die Angabe Ci-C3-Alkyl auf Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl. Unter Ci-Cs-Alkoxy werden Reste verstanden, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopro-poxy-, n-Butoxy oder tert.-Butoxy. Die Angabe primäres Ci-Cè-Alkyl bezieht sich z.B. auf Methyl, Äthyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl oder n-Hexyl. Beispiele für Alkalisalze primärer oder sekundärer Ci-C7-Alkohole sind Lithiummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid, Lithiumbutoxid, Natriumbenzyloxid oder Natrium-n-pro-poxid.

Falls der Substituent R" bei der oben angegebenen Definition für substituiertes Phenyl steht, dann kann es sich dabei um folgende Reste handeln: mono- oder disubstituiertes Halogenphenyl, wie 4-Chlorphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlorphenyl,

3-Bromphenyl, 4-Bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl, 3-Chlor-

4-fluorphenyl oder 2-Fluorphenyl, geschütztes Hydroxy-phenyl, wie 4-Benzyloxyphenyl, 3-Benzyloxyphenyl, 4-tert.-Butoxyphenyl, 4-Tetrahydropyranyloxyphenyl, 4-(4-Nitro-benzyloxy)phenyl, 2-Phenacyloxyphenyl, 4-Benzhydryloxy-phenyl oder 4-Trityloxyphenyl, Nitrophenyl, wie3-Nitro-phenyl oder4-Nitrophenyl, Cyanophenyl, wie 4-Cyano-phenyl, Mono- oder Dialkylphenyl, wie 4-Methylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2-Äthylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Äthylphenyl oder 3-n-Propylphenyl, oder Mono- oder Dialkoxyphenyl, wie 2,6-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxy-phenyl, 3-Äthoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-tert.-Buto-xyphenyl oder 3-Äthoxy-4-methoxyphenyl. Der Substituent R" kann ferner auch disubstituiertes Phenyl mit verschiedenen Substituenten bedeuten, wie 3-Methyl-4-methoxy-phenyl, 3-Chlor-4-benzyloxyphenyl, 2-Methoxy-4-brom-phenyl, 4-Äthyl-2-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-nitrophenyl oder 2-Methyl-4-chlorphenyl.

Die Angabe geschütztes Amino bezieht sich auf eine Ami-nogruppe, die mit herkömmlichen Schutzgruppen geschützt ist, wie tert.-Butyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Meth-oxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Beispiele weiterer herkömmlicher und geeigneter Schutzgruppen werden von J. W.

Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry», J. F. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Kapitel 2, beschrieben.

Die Angabe geschütztes Hydroxy bezieht sich auf mit einer Hydroxylgruppe gebildete leicht abspaltbare Gruppen, wie Formyloxy, Chloracetoxy, Benzyloxy, Benzhydryloxy, Trityl-oxy, 4-Nitrobenzyloxy, Trimethylsilyloxy, Phenacyloxy, tert.-Butoxy, Methoxymethoxy oder Tetrahydropyranyloxy. Weitere Beispiele geeigneter Hydroxyschutzgruppen werden von C. B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry», supra, Kapitel 3, beschrieben.

Unter Angabe geschütztes Carboxy wird eine Carboxy-gruppe verstanden, die durch eine herkömmliche Carbonsäureschutzgruppe geschützt ist, um auf diese Weise die Carbonsäurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während man an anderen funktionellen Stellen der Verbindung Reaktionen durchführt. Solche gechützte Carboxygruppen lassen sich hydrolytisch oder hydrogenolytisch leicht unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure abspalten. Beispiele geeigneter Carbonsäureesterschutzgruppen sind Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Cî-Cs-Alka-

noyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Diphenylmethyl (Benzhydryl), Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 2,2,2-Trichlor-äthyl, Succinimidomethyl oder Tri(Ci-C3-alkyl)silyl. Andere bekannte und geeignete Carbonsäureschutzgruppen werden von E. Haslam in «Protective Groups in Organic Chemistry», supra, Kapitel 5, beschrieben. Die Art solcher esterbildender Gruppen ist nicht kritisch, sofern der hierdurch gebildete jeweilige Ester unter den im folgenden beschriebenen Reaktionsbedingungen stabil ist. Bevorzugte Carbonsäureesterschutzgruppen sindtert.-Butyl, 4-Methoxybenzyl, Benzhydryl, 4-Nitrobenzyl oder 2,2,2-Trichloräthyl.

Die obigen Ausführungen geben keine ausschliessliche Definition der Hydroxy-, Amino- und Carboxyschutz-gruppen wieder. Durch derartige Gruppen sollen die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der gewünschten Produkte geschützt werden, und diese Schutzgruppen sollen sich nach Erfüllung ihres Zwecks wieder ohne Beeinträchtigung des restlichen Moleküls entfernen lassen. Es ist eine Reihe derartiger Schutzgruppen bekannt, und andere Gruppen dieser Art lassen sich beim vorliegenden Verfahren genauso gut anwenden.

Auch die Art der Seitenkettengruppe Ri ist beim erfin-dungsgemässen Verfahren, nämlich beim Verfahren der Umwandlung eines 3-Methylencephams in ein 3-Chlormeth-ylcephem, nicht kritisch. Es ist jedoch zu beachten, dass einige Seitenkettengruppen, insbesondere Thienyl- oder Furylreste enthaltende Gruppen, unter den beim vorliegenden Verfahren angewandten Reaktionsbedingungen an der Heteroarylgruppe besonders leicht chloriert werden können. Durch spezielle Massnahmen, beispielsweise durch Verwendung von Halogenakzeptoren, vorzugsweise in Verbindung mit niederen Reaktionstemperaturen, lässt sich die Möglichkeit einer gleichzeitigen Seitenkettenhalogenierung während der erfindungsgemäss gewünschten Umwandlung jedoch minimal halten, und hierauf wird später noch eingegangen. Nachdem jedoch die Seitenketten der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen und der hiervon abgeleiteten Verbindungen in einem späteren Arbeitsgang häufig abgespalten und die dabei erhaltenen Kernester anschliessend wieder reacyliert werden, wird die Brauchbarkeit des erfindungsgemässen Verfahrens durch eine mögliche Seitenkettenhalogenierung in keiner Weise beeinflusst.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der oben genannten Formel III sind Formamido, Acetamido, Propionamido, Butyramido, 2-Pentenoylamino, Chloracetamido, Bromacet-amido oder 5-tert.-Butoxy-carbonylamino-5-tert.-butoxycar-bonylvaleramido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin der Substituent R3 für R" steht, sind Benzamido, 2,6-Dimeth-oxybenzamido, 4-Chlorbenzamido, 4-Methylbenzamido, 3,4-Dichlorbenzamido, 4-Cyanobenzamido, 3-Brombenz-amido oder 3-Nitrobenzamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin R3 eine Gruppe der Formel IV bedeutet und m für 0 steht, sind Cyclohexa-l,4-dienylacetamido, Phenylacetamido, 4-Chlorphenylacetamido, 3-Methoxyphenylacetamido,

3-Cyanophenylacetamido, 3-Methylphenylacetamido,

4-Bromphenylacetamido, 4-Äthoxyphenylacetamido, 4-Nitrophenylacetamido oder 3,4-DimethoxyphenyIacet-amido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, worin R3 einen Rest der Formel IV bedeutet und m für 1 steht, sind Phenoxyacetamido, 4-Cyanophenoxyacetamido, 4-Chlor-phenoxyacetamido, 3,4-Dichlorphenoxyacetamido, 2-Chlor-phenoxyacetamido, 4-Methoxyphenoxyacetamido, 2-Äth-oxyphenoxyacetamido, 3,4-Dimethylphenoxyacetamido, 4-Isopropylphenoxyacetamido, 3-Cyanophenoxyacetamido

4

s

10

15

20

25

30

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55

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es

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oder 3-Nitrophenoxyacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogi uppen der Formel III, bei denen R.3 einen substituierten Arylalkylrest der Formel V bedeutet, in dem W für geschütztes Hydroxy steht, sind 2-Formyloxy-2-phenylacetamido, 2-Benzyloxy-2-(4-meth-oxyphenyl)-acetamido, 2-(4-Nitrobenzyloxy)-2-(3-chlor-phenyl)acetamido, 2-ChIoracetoxy-2-(4-methoxyphenyl)acet-amido, 2-Benzyloxy-2-phenylacetamido, 2-Trimethylsilyl-oxy-2-(4-chlorphenyl)-acetamido oder 2-Benzhydryloxy-2-phenylacetamido. Einzelbeispiele für solche Gruppen, bei denen W geschütztes Amino bedeutet, sind 2-(4-Nitrobenzyl-oxycarbonylamino)-2-(2-thienyl)acetamido, 2-(2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonylamino)-2-phenylacetamido, 2-Chloracetamido-2-( 1,4-cyclohexadien-1 -yl)acetamido, 2-(4-Methoxybenzyloxycarbonylamino)-2-(4-methoxy-phenyl)acetamido, 2-Benzhydryloxycarbonylamino-2-(3-thienyl)acetamido oder

2-(4-Nitrobenzyloxycarbonyl)amino-2-phenylacetamido.

Einzelbeispiele für Amidogruppen der Formel III, bei denen R.3 eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VI bedeutet, sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido, 2-Furylacetamido, eine 2-Thiazolylacetamidogruppe der Formel

\

V

S CH CNH-

o eine 1-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel

M

V

0 II

/I CH CNH-

eine 5-Tetrazolylacetamidogruppe der Formel 0

\ 11

> CNH—

-N

oder eine 3-(2-Chlorphenyl)-5-methylisoxazol-4-ylamido-gruppe der Formel

./

V

A

U •.

I

\ /■

""CH

0 II

-CHH-

Beispiele bevorzugter Amidogruppen der Formel III sind Formamido, Acetamido, 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino, Phenoxyacetamido, Phenylacetamido oder 2-Thienylacetamido. Besonders bevorzugt sind dabei Phenylacetamido und Phenoxyacetamido.

Die Art des 7-Alkoxysubstituenten an den entstandenen Cephemen wird bestimmt durch die beim Verfahren jeweils verwendete besondere Base. Bei Verwendung von Lithiumäth-oxid erhält man so beispielsweise ein 7-Äthoxy-3-chlormeth-ylcephem.

Die beim erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangs-5 materialien verwendeten 3-Exomethylencephame werden als allgemeine Klasse erstmals in US-PS 3 275 626 beschrieben. 7-Amino- und 7-Acylamino-3-exomethylencephame lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Cephalosporine, die in Stellung 3 eine substituierte Methylgruppe auf-lo weisen, wie Acyloxymethyl, Acylthiomethyl oder quater-näres Ammoniummethyl, einer Elektroreduktion (pH = 2 bis 7) unterzieht (US-PS 3 792 995). Wahlweise lassen sich die für das vorliegende Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Exomethylencephame auch nach dem in Journal of 15 Organic Chemistry 38,2994 (1973) beschriebenen Verfahren herstellen. Hiernach werden Cephalosporansäuren gewöhnlich zuerst mit bestimmten Schwefelnukleophilen, wie Thioharnstoff, Thiobenzoesäure, Kaliumäthylxanthat oder Natriumthiosulfat, behandelt und die dabei erhaltenen 20 Produkte, nämlich die C3-(Substituierten)thiomethylcephem-derivate, anschliessend entweder mit Raney-Nickel in wäss-rigem Äthanol oder mit Zink in Ameisensäure-Dimethylfor-mamid reduziert. Cephalosporansäurederivate wurden ebenfalls auch bereits durch Behandeln mit Chrom(II)salzen in 25 wässrigen Medien in 3-Exomethylencephame überführt. Die für das erfindungsgemässe Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten 3-Exomethylencephamsulfoxide lassen sich herstellen, indem man die entsprechenden Sulfide mit einer äquivalenten Menge m-Chlorperbenzoesäure oxidiert. 30 Die Art der Zusammengabe der Reaktanten ist beim erfindungsgemässen Verfahren zwar nicht kritisch, doch sollte man darauf achten, dass die Base mit dem als Ausgangsmaterial verwendeten Exomethylencepham nicht zusammenkommt, ohne dass auch das Halogenierungsmittel vorhanden 35 ist. Die beim erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Basen reagieren nämlich bei Abwesenheit von Halogenierungsmittel mit dem Exomethylencepham in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur verschieden rasch unter Bildung von Desacetoxymethylcephalosporinen. Umwand-40 lungen dieser Art sind in der chemischen Literatur bekannt, und hierzu wird beispielsweise auf Journal of Organic Chemistry 38,2994 (1973) verwiesen. Gibt man die Base und das Exomethylencepham zusammen, dann sollte vorzugsweise auch bereits das Chlorierungsmittel im Gemisch vor-45 handen sein oder unmittelbar darauf zugesetzt werden. Die Umwandlung der 3-Exomethylencephame in 3-Chlormethyl-cepheme wird am besten durchgeführt, indem man eine Lösung des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Exomethyl-encephams unter Rühren zu einer Lösung aus einem Alkali-50 salz eines primären Ci-C7-Alkohols und dem tert.-Butylhypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel gibt.

Als Medium für das erfindungsgemässe Halogenierungs-verfahren wird irgendein inertes organisches Lösungsmittel verwendet. Unter inertem organischem Lösungsmittel wird 55 dabei ein organisches Lösungsmittel verstanden, das unter den Bedingungen des Verfahrens weder mit den Reaktanten noch den Produkten eine merkliche Reaktion eingeht. Ein trockenes aprotisches organisches Lösungsmittel wird bevorzugt. Spuren an Wasser, wie sie in handelsüblichen getrock-60 neten Lösungsmitteln vorhanden sind, sind zulässig. Im allgemeinen sollte man das erfindungsgemässe Verfahren jedoch unter wasserfreien Bedingungen durchführen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Äthyl-65 benzol oder Xylol, halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichloräthan (Äthylenchlorid), 1,1,2-Trichloräthan oder l,l-Dibrom-2-chloräthan, aliphatische Nitrile, wie Ace-

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tonitril oder Propionitril, Ester, wie Äthylacetat oder Butyl-acetat, Äther, wie 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylä-ther oder Dimethoxyäthan, oder Amide, wie N,N-Dimethyl-formamid, N,N-Dimethylacetamid oder Hexamethylpho-sphortriamid (HMPA). Bevorzugte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind diejenigen mit Gefrierpunkten von unter -10°C. Für das erfindungsgemässe Verfahren besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methylenchlorid, Chloroform, 1,2-Dichloräthan und Tetrahydrofuran. Vor allem wird Tetrahydrofuran verwendet.

Basen, mit denen die erfindungsgemässe Umwandlung durchgeführt wird, sind u.a. Alkalisalze primärer C1-C7-Alkohole. Unter Alkalisalzen primärer oder sekundärer Ci-C7-Alkohole werden z.B. Natrium-, Kalium- und Lithiumsalze primärer Ci-C7-Alkohole, wie Methanol, Äthanol, N-Propanol, Benzylalkohol oder n-Hexanol, verstanden. Einzelbeispiele solcher für das erfindungsgemässe Verfahren geeigneter Alkoxidbasen sind Lithiummethoxid, Natriummethoxid, Kaliumäthoxid, Natriumbenzyloxid, Lithiumäthoxid, Natrium-n-propoxid sowie ähnliche Natrium-, Lithium- und Kaliumsalze primärer Ci-C7-Alko-hole. Für das erfindungsgemässe Verfahren bevorzugte Basen obiger Art sind die Alkalisalze von Methanol oder Äthanol. Stärker bevorzugt werden die Lithiumsalze hiervon, wobei man insbesondere Lithiummethoxid verwendet.

Beim erfindungsgemässen Verfahren kommt es zu einer gleichzeitigen Chlorierung der Stellung 3' und Alkoxylierung der Stellung C7. Diese Umwandlung wird erreicht, indem man das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham der Formel II mit 1 bis 5 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder sekundären Ci-C7-Alkohols in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit umsetzt. Vorzugsweise wird diese Reaktion unter Verwendung von jeweils 3 Äquivalent der Base und des tert.-Butylhypochlorits pro Äquivalent des als Ausgangsmaterial verwendeten Exo-methylencephams durchgeführt.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird bei Temperaturen zwischen -80°C und 0°C gearbeitet. Vorzugsweise wird dieses Verfahren bei Temperaturen zwischen -80°C und -20°C durchgeführt. Besteht für die Seitenkette des als Ausgangsmaterial verwendeten Cephams jedoch die Gefahr einer Chlorierung, dann arbeitet man hierbei vorzugsweise bei einer Temperatur von unter -40°C. Beispiele solcher halogenreaktiver Seitenketten am Kohlenstoffatom 7 sind 2-Thienylacetamido, 3-Thienylacetamido und 2-Furylaceta-mido. Neben einer Durchführung des vorliegenden Verfahrens bei niedriger Temperatur, falls das Ausgangsmaterial halogenreaktive Substituenten aufweist, sollte man dem Reaktionsgemisch zweckmässigerweise ferner auch noch einen Halogenakzeptor zusetzen, bevor man es auf eine Temperatur von über 0°C. kommen lässt. Ein solcher Halogenakzeptor dient zur Zerstörung irgendeines Überschusses an Halogenierungsmittel bei niedriger Reaktionstemperatur und ist mit einer Unterbindung oder wesentlichen Erniedrigung der Gefahr unerwünschter Nebenreaktionen zwischen einem eventuellen Überschuss an Halogenierungsmittel und den an den Ausgangsmaterialien sowie an den als Produkt erhaltenen 7-Alkoxy-3-chormethylcephemen vorhandenen halogenreaktiven Seitenketten verbunden.

Unter Halogenakzeptoren werden beim vorliegenden Verfahren Reagenzien verstanden, die unter den angewandten Verfahrensbedingungen weder mit den als Ausgangsmaterialien eingesetzten Cephamen noch den als Produkten erhaltenen Cephemen reagieren, jedoch mit dem Chlorierungsmittel reagieren können, wodurch sie dafür sorgen, dass dieses Halogenierungsmittel oder genauer gesagt irgendein Überschuss hiervon nicht mit den beim erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 3-Chlormethylcephemen reagieren kann. Typische beim erfindungsgemässen Verfahren geeignete derartige Halogenakzeptoren sind Halogenreduktionsmittel. Es lassen sich jedoch auch andere Halogenfänger einsetzen, mit denen der Überschuss an Halogeniermittel (gegenüber einer weiteren Reaktion mit den entstandenen 3-Chlormethylcephemen) bevorzugt reagiert. Beispiele geeigneter Halogenakzeptoren sind Di(Ci-C«-alkyl)sulfide, Tri(Ci-C6-alkyl)phosphite, Olefine und Acetylene. In ähnlicher Weise lassen sich auch wässrige Lösungen bekannter reduzierender anorganischer Salze einsetzen, wie Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalze. Einzelbeispiele für beim erfindungsgemässen Verfahren verwendbare Halogenakzeptoren aus der Klasse der Sulfide und Phosphite sind Dimethylsulfid, Di-n-propylsulfid, Dicyclohexylsulfid, Methyläthylsulfid, Trimethylphosphit, Triäthylphosphit oder Tri-n-butylphosphit. Zu typischen Olefinen und Acet-ylenen, die sich beim erfindungsgemässen Verfahren als Akzeptoren verwenden lassen, gehören Diäthylacetylendi-carboxylat, Vinyläther unter Einschluss von Methylvinyl-äther, Äthylvinyläther und anderen Alkylvinyläthern, sowie Vinylester, wie Vinylacetat. Beispiele geeigneter reduzierender anorganischer Salze sind Natriumbisulfit, Kaliumbisulfit, Natriummetabisulfit, Kaliumthiosulfat oder Natrium-dithionit.

Die Halogenakzeptoren werden dem Reaktionsgemisch normalerweise nach beendeter Alkoxylierungs-Chlorierungs-Reaktion, was sich beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie feststellen lässt, und vorzugsweise bevor man das Reaktionsgemisch auf über 0°C kommen lässt, zugesetzt. Verwendet man als Halogenakzeptoren wässrige Lösungen der oben beschriebenen reduzierenden anorganischen Salze, dann ist der Zusatz der Salze normalerweise die erste Stufe bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches. Liegt die Reaktionstemperatur jedoch bei unter -20°C, dann kann man die oben angegebenen anorganischen Halogenakzeptoren dem Reaktionsgemisch auch zugeben, bevor man die Halogenierungsreaktion startet. So lässt sich beispielsweise 4'-Methoxybenzyl-7-(2-furylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat herstellen, indem man eine Lösung von 1 Äquivalent 4'-Methoxybenzyl-7-(2-furyl-acetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in Tetrahydrofuran zu einer Lösung von 3 Äquivalent Lithiummethoxid, 3 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit und 3 Äquivalent Trimethylphosphit in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -60°C gibt. Das Trimethylphosphit reagiert bei der niedrigeren Reaktionstemperatur mit dem Chlorierungsmittel nicht. Lässt man das Reaktionsgemisch jedoch nach beendeter Methoxylierung-Chlorierung auf über die Reaktionstemperatur kommen, dann reagiert das Trimethylphosphit mit dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuss an tert.-Butylhypochlorit.

Bei Verwendung der genannten Halogenakzeptoren erhält man im allgemeinen höhere Ausbeuten an den gewünschten 3-Chlormethylcephemen. Beim erfindungsgemässen Verfahren werden daher zweckmässigerweise sogar dann Halogenakzeptoren eingesetzt, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Exomethylencepham über keine halogenreaktive Seitenkette verfügt. Der allgemeine Einsatz von Halogenakzeptoren beim vorliegenden Verfahren wird daher bevorzugt.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird ferner vorzugsweise so durchgeführt, dass man das Reaktionsgemisch mit einem Überschuss einer protischen Säure versetzt, bevor man es auf eine Temperatur von über etwa 0°C erwärmen lässt. Diese wahlweise, jedoch bevorzugte Massnahme dient zum Ausschluss irgendwelcher unerwünschter Nebenreaktionen zwischen dem als Produkt gewünschten 7-Alkoxy-3-chlor-methylcephem und dem im Reaktionsgemisch vorhandenen Überschuss an Base. Sowohl organische als auch anorga6

5

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15

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35

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nische protische Säuren eignen sich zu diesem Zweck. Einzelbeispiele solcher Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol-sulfonsäure oder Chlorwasserstoffsäure.

Die Umsetzungszeit liegt im allgemeinen zwischen 5 Minuten und 1 Stunde, und sie ist in einem gewissen Ausmass abhängig von den jeweils verwendeten Reaktanten, den jeweils eingesezten Lösungsmitteln und der Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird. Normalerweise ist die Umsetzung beendet, nachdem die Reaktanten bei den bevorzugten Temperaturen 5 bis 15 Minuten in Berührung gewesen sind. Der Fortgang der Reaktion lässt sich ohne weiteres überwachen, indem man das Reaktionsgemisch beispielsweise durch vergleichende Dünnschichtchromatographie untersucht, um so die Beendigung der Reaktion zu ermitteln.

Einzelbeispiele für nach dem erfindungsgemässen Verfahren durchführbare Umwandlungen sind:

tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat in tert.-Butyl-7-phenylacetamido-7-äthoxy-3-chlor-methyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und tert.-Butylhypochlorit; Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-3-methylence-pham-4-carboxylat in Benzyl-7-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid und tert.-Butylhy-pochlorit;

4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-3-methylencepham-4-carbo-xylat-l-oxid in 4'-Nitrobenzyl-7-acetamido-7-n-propoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit und Natrium-n-propoxid; 2' ,2' ,2' -Trichloräthyl-7-(2-phenyl-2-benzyloxyacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylatin2',2',2'-Trichloräthyl-7-(2-phenyl-2-benzyloxyacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-

3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit und Natriummethoxid;

Benzhydryl-7-formamido-3-methylencepham-4-carboxylat in Benzhydryl-7-formamido-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit und Lithiummethoxid;

2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-3-meth-ylencepham-4-carboxylat in 2'-Jodäthyl-7-(2-formyloxy-2-phenylacetamido)-7-benzyloxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit und Lithiumbenzyloxid;

4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylence-pham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-phenoxyacet-amido-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiummethoxid und tert.- Butylhy-pochlorit;

2',2',2'-Trichloräthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonyl-amino)]-3-methylencepham-4-carboxylat in 2' ,2' ,2' -Trichlor-äthyl-7-[2-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)]-7-propoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumpropoxid und tert.-Butylhypochlorit. 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Nitrobenzyl-7-(2-furylacetamido)-7-meth-oxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von tert.-Butylhypochlorit, Lithiummethoxid und Trimethylphosphit.

tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-3-methylencepham-

4-carboxylat in tert.-Butyl-7-(4-chlorphenylacetamido)-7-äthoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und tert.-Butylhypochlorit; 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-3-methylencepham-4-carboxylat in 4'-Methoxybenzyl-7-chloracetamido-7-äthoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Lithiumäthoxid und tert.-Butylhypochlorit.

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Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Produkte lassen sich in üblicher Weise isolieren und reinigen, wie durch chromatographische Abtrennung, Filtration, Kristallisation und Umkristallisation.

Die nach diesem Verfahren erhaltenen 3-Chlormethylce-pheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Antibiotika. Die Sulfoxide können in bekannter Weise, beispielsweise unter Verwendung von Phosphortribromid oder Phosphortrichlorid in Dimethylformamid, reduziert werden, wodurch man die entsprechenden 3-Chlormethylcepheme erhält. Die 3-Chlormethylcephemester werden durch Abspalten der Esterfunktion in wirksame Antibiotika überführt (US-PS 3 658 799). Die Deesterung lässt sich, je nach Art der Estergruppe, durch irgend ein bekanntes Verfahren erreichen, beispielsweise durch (1) Behandeln mit einer Säure, wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Chlorwasserstoffsäure, (2) Behandeln mit Zink und einer Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure oder Chlorwasserstoffsäure, oder (3) Hydrieren in Gegenwart von Palladium, Platin, Rhodium oder einer Verbindung hiervon in Suspension oder auch auf einem Träger, wie Bariumsulfat, Aktivkohle oder Aluminiumoxid.

Wahlweise lassen sich die 7-Alkoxy-3-chlormethylce-pheme durch nukleophilen Austausch des Chlorrestes auch in andere 3-(Substituierte)methylcepheme überführen. Verfahren dieser Art sind dem Fachmann für die verschiedensten wirksamen Heteroarylthiomethylcepheme bekannt. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 7-Alkoxy-3-chlormethylcepheme der Formel I sind ferner auch Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter und auf dem Markt befindlicher Cephemantibiotika. So kann man beispielsweise Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat mit Calciumcarbamat umsetzen und die Estergruppe entfernen, wodurch man das bekannte Antibiotikum Cefoxitin erhält.

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die Messung der Kernresonanzspektren erfolgte dabei mit einem Varian Associates T-60 Spektrometer unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugsstandard. Die chemischen Verschiebungen (Delta-Werte) sind in Teilen pro Million (ppm) ausgedrückt, und die Kopplungskonstanten (J) stellen Schwingungen pro Sekunde dar.

Beispiel 1

Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlor-methyl-3-cephem-4-carboxylat.

Eine Lösung von 2 ml einer 1,85 molaren Lösung von Methyllithium in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt man mit 2 ml Methanol. Das Gemisch wird in einem Trockeneis-Aceton-Bad auf -80°C gekühlt und mit 0,15 ml tert.-Butylhy-pochlorit versetzt. Sodann gibt man eine Lösung von 0,504 g Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat in 4 ml Tetrahyrofuran zu. Man belässt das Ganze 20 Minuten bei -80°C, worauf man 3 ml Essigsäure zusetzt und das Gemisch anschliessend auf 0°C kommen lässt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch unter Vakuum zur Trockne ein und löst den dabei erhaltenen Rückstand in Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird der Reihe nach mit 5prozentiger Chlorwasserstofflösung, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhält.

NMR-Spektrum (CDCb): Delta 3,38 (bs, 2, C2-H), 3,46 (s, 3, C7-OCH3), 3,82 (s, 2, Seitenketten CH2), 4,34 (s, 2,

C3-CH2CI), 5,04 (s, 1, Ce-H) und 6,8-7,6 (ArH).

7

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

632515

Beispiel 2

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-chlor-methy!-3-cephem-4-carboxyIat

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren stellt man ausgehend von 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-meth-

ylencepham-4-carboxylat die im Titel genannte Verbindung her.

NMR-Spektrum: Delta 3,52 (s, 5, C7-OCH3 plus C2-H), 4,52 (m, 2, C3-CH2CÎ), 4,61 (s, 2, Seitenketten CH2), 5,10 (s, 1, s Ce-H), 5,37 (s, 2, Ester CH2) und 6,9-8,2 (ArH).

B

Claims

632515

*1)

worin q für 1 oder 0 steht,

ls R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

Ri primäres oder sekundäres C1-C7- Alkyl oder Benzyl ist und

R2 eine Amidogruppe der Formel III 20 O

7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cepheme werden nach einem neuen Verfahren hergestellt, das in einer Umsetzung eines 3-Methylencephams mit einem Alkalisalz eines niederen primären Alkohols in Gegenwart von tert.-Butylhypochlorit bei Temperaturen von -80°C bis 0°C besteht. Die hiernach erhaltenen 3-Chlormethylcepheme sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter Cephalosporinanti-biotika.

1 1

er

/S

00R

(") !

worin q für 1 oder 0 steht,

R eine Carbonsäureschutzgruppe bedeutet,

Ri primäres oder sekundäres Ci - C7 - Alkyl oder Benzyl ist und

R2 eine Amidogruppe der Formel III

O

II

RsCNH-darstellt,

in der der Substituent Ra

(HI),

(a) Wasserstoff, Ci-Cî-Alkyl, Halogenmethyl, 3-(2-Chlor-phenyl)-5-methylisoxazol-4-yl oder 4-Geschütztes-amino-4-geschütztes -carboxybutyl bedeutet,

(b) Benzyloxy, 4-Nitrobenzyloxy, 2,2,2-Trichloräthoxy, tert.-Butoxy oder 4-Methoxybenzyloxy ist,

(c) die Gruppe -R" darstellt, worin R" für 1,4-Cyclohexa-dienyl, Phenyl oder mit 1 oder 2 Substituenten substituiertes Phenyl steht, wobei diese Substituenten Halogen, geschütztes Hydroxy, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Ci-C3-Alkyl und/ oder Ci-C8-Alkoxy, Cyclohexyloxy oder Benzyloxy sind,

(d) eine Arylalkylgruppe der Formel IV R"-(0)m-CH2-

(IV)

darstellt, worin R" obige Bedeutung hat und m für 0 oder 1 steht,

(e) eine substituierte Arylalkylgruppe der Formel V R"'CH-

i

W

(V),

10 ist, worin R" " für 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 2-Thiazolyl, 5-Tetrazolyl, 1-Tetrazolyl oder 4-Isoxazolyl steht,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der oben genannten Formel II mit 1 bis 5 Äquivalent eines Alkalisalzes ls eines primären oder sekundären Ci-C7-Alkohols der Formel

RiOH,

worin Ri obige Bedeutng besitzt, als Base in Gegenwart von 1 20 bis 5 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 0°C umsetzt.

/\ 1

(f) eine Heteroarylmethylgruppe der Formel VI R""-CH2-

(VI)

/ XCH CI

1

Ct
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung einer Ver-2s bindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel II,

worin q, Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R für Methyl, tert.-Butyl, Benzyl, 4-Meth-oxybenzyl, C2-C6-Alkanoyloxymethyl, 2-Jodäthyl, 4-Nitrobenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, 4-Halogenphenacyl, 30 2,2,2-Trichloräthyl, Tri(Ci-C3-Alkyl)silyl oder Succinimido-methyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 1 bis 5 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder sekundären Ci-C7-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung 35 hat, als Base in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert.-Butyl-hypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 0°C umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel

40 II, worin R, Ri und R2 die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen besitzen und q für 0 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 1 bis 5 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder sekundären Ci-C7-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri die in Anspruch 45 2 angegebene Bedeutung hat, als Base in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von — 80°C bis 0°C umsetzt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekenn-50 zeichnet, dass man als Base ein Lithiumsalz verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Lithiumsalz von Methanol oder Äthanol verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5 zur Herstellung einer 55 Verbindung der Formel I aus einer Verbindung der Formel

II, worin q, R und Ri die in Anspruch 3 genannten Bedeutungen haben und R2 für Formamido, Acetamido, 4-Nitro-benzyloxy-carbonylamino, Phenylacetamido, Phenoxyacet-amido oder 2-Thienyl-acetamido steht, dadurch gekenn-60 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II mit 1 bis 5 Äquivalent eines Alkalisalzes eines primären oder sekundären Ci-C7-Alkohols der Formel RiOH, worin Ri die in Anspruch 3 angegebene Bedeutung hat, als Base in Gegenwart von 1 bis 5 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit in einem 65 inerten organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von -80°C bis 0°C umsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung unter Verwendung von

3

632515

jeweils 3 Äquivalent tert.-Butylhypochlorit und Lithiummeth-oxid pro Äquivalent des als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Methylencephams der Formel II durchführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch ferner eine pro- s tische Säure zusetzt, bevor man es auf eine Temperatur von über 0°C kommen lässt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch ferner einen Halogenakzeptor zusetzt, bevor man es auf eine Temperatur von io über 0°C kommen lässt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Halogenakzeptor ein Di(Ci-C6alkyl)sulfid, ein Tri(Ci-C6-alkyl)phosphit, Diäthylacetylendicarboxylat,

einen Methylvinyläther, einen Äthylvinyläther, ein Vinyl-acetat oder ein Bisulfit-, Metabisulfit-, Thiosulfat- oder Dithionitsalz verwendet.

R_—

(o) q II

/\

çf \ /

v

Lor

2

;00R

aus 3-Methylencephamen der Formel II

(0) q II

H

f1)

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Alkoxy-3-chlormethyl-3-cephemen der Formel I

(O)q bedeutet, worin R" ' die gleiche Bedeutung hat wie der oben angegebene Substituent R", für 2-Thienyl oder 3-Thienyl steht und W geschütztes Hydroxy oder geschütztes Amino bedeutet, oder

R

R 0
3-Halogenmentyhlcepheme sind auf dem Gebiet der Cephalosporine bekannt und haben sich als wertvolle Zwischenprodukte für die über einen nukleophilen Austausch des Halogenatoms verlaufende Herstellung einer Reihe bekannter Cephalosporinantibiotika erwiesen. Die 3-Halo-genmethylcepheme werden bisher durch allylische Halo-genierung der entsprechenden Desacetoxycephalosporine (US-PS 3 637 678 und 3 705 897) sowie durch Halogenierung der entsprechenden Desacetylcephalosporine (US-PS 3 658 799) hergestellt. Seit kurzer Zeit erfolgt die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen auch durch Spalten von 3-Acetoxymethyl- und 3-Carbamoyloxymethylcephemen mit Halogenwasserstoffsäure.

In GB-PS 1407 348 wird die Herstellung von 3-Halogenmethylcephemen beschrieben, indem man zuerst ein 3-Meth-ylencepham mit einem freien Halogen umsetzt und das dabei als Zwischenprodukt erhaltene 3-Halogen-3-halogen-methylcepham dann mit einer Base zur Reaktion bringt. In J. Am. Chem. Soc. 95,2403 - 2404 (1973) wird die 7-Methoxy-lierung von 3-Acetoxymethylcephemen mit Lithium-methoxid und tert.-Butylhypochlorit beschrieben.