HU176659B - Process for producing 7-alkoxy-3-chloromethyl-cepheme derivatives - Google Patents
Process for producing 7-alkoxy-3-chloromethyl-cepheme derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176659B HU176659B HU77EI734A HUEI000734A HU176659B HU 176659 B HU176659 B HU 176659B HU 77EI734 A HU77EI734 A HU 77EI734A HU EI000734 A HUEI000734 A HU EI000734A HU 176659 B HU176659 B HU 176659B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- chloromethyl
- cepham
- cephem
- carboxylate
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 40
- -1 benzhydryl-7- (2-thienylacetamido) -7-methoxy-3-chloro-methyl-3-cephem-4-carboxylate Chemical compound 0.000 claims abstract description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 8
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methylidene-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class C1C(=C)CS[C@@H]2CC(=O)N21 HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FIYRKZHZXGOZSL-NQPNHJOESA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class C1C(CCl)CS[C@@H]2CC(=O)N21 FIYRKZHZXGOZSL-NQPNHJOESA-N 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 5
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 5
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 5
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N Dipropyl sulfide Chemical compound CCCSCCC ZERULLAPCVRMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical group S1CC(COC(=O)C)=CN2C(=O)C[C@H]21 UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical class CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-1-olate Chemical compound [Na+].CCC[O-] RCOSUMRTSQULBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(CCl)=CN2C(=O)C[C@H]21 REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WEBVTPPSMMFBQU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2-chloroethane Chemical compound ClCC(Br)Br WEBVTPPSMMFBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N Butyl carbitol 6-propylpiperonyl ether Chemical compound C1=C(CCC)C(COCCOCCOCCCC)=CC2=C1OCO2 FIPWRIJSWJWJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAGLETQHUJYDMO-SSDOTTSWSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl carbamate Chemical class S1CC(COC(=O)N)=CN2C(=O)C[C@H]21 FAGLETQHUJYDMO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZHCIOIEYLIJHX-QXPUDEPPSA-N benzhydryl (6r)-3-(chloromethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(CCl)=C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2(OC)NC(=O)CC1=CC=CS1 PZHCIOIEYLIJHX-QXPUDEPPSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- QCVZVMTWFMXZEU-UHFFFAOYSA-L calcium;dicarbamate Chemical compound [Ca+2].NC([O-])=O.NC([O-])=O QCVZVMTWFMXZEU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical class S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- FTAORUVBXKFVDA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfanylcyclohexane Chemical compound C1CCCCC1SC1CCCCC1 FTAORUVBXKFVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N desacetoxycephalosphorin G Natural products S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 NNQIJOYQWYKBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N di-isopropyl sulphide Natural products CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N methylsulfanylethane Chemical compound CCSC WXEHBUMAEPOYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XOXVAVXJAXUAFD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;zinc Chemical compound [Zn].CN(C)C=O XOXVAVXJAXUAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfite Chemical compound [K+].OS([O-])=O DJEHXEMURTVAOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099427 potassium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010259 potassium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N sodium;phenylmethanolate Chemical compound [Na]OCC1=CC=CC=C1 LFQULJPVXNYWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphite Chemical compound CCCCOP(OCCCC)OCCCC XTTGYFREQJCEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya továl ^fejlesztett eljárás 7-alkoxi-3-klórmetil-3-cefém-származékok előállítására.
A 7-alkoxi-3-klórmetil-3-cefémek előállítására a találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy 3-metilén-cefámot terc-butil-hipoklorit jelenlétében —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten egy rövidszénláncú primer alkohol alkálifémsójával reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással előállított 3-klórmetil-cefémeket előnyösen használhatjuk ismert cefalosporin antibiotikumok előállítására.
A 3-halogénmetil-cefém-származékok ismert vegyületek, és előnyös köztes termékként használhatók a halogénatom nukleofll helyettesítésével sok rokon cefalosporin antibiotikum előállításakor. A 3-halogénmetil-cefém-származékokat úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő dezacetoxi-cefalosporin-származékot allilhelyzetű halogénezésnek vetjük alá (lásd: a 3 637 678 számú és a 3 705 897 számú Egyesült ÁUamok-beli szabadalmi leírást), vagy a megfelelő dezacetil-cefalosporin-származékot halogénezzük (lásd: a 3 658 799 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Legújabban a 3-halogénmetil-cefém-származékok előállítására úgy járnak el, hogy a 3-acetoximetil- és a 3-karbamoiloximetil-cefém-származékokat haloidsavval hasítják.
Az 1 407 348 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a 3-halogénmetil-cefém-származékok előállítására úgy járunk el, hogy egy 3-metilén-cefámot szabad halogénnel reagáltatunk, majd a köztes termékként kapott 3-halogén-3-halogénmetil-cefámot 30 egy bázissal reagáltatjuk. Koppéi és Köhler [J. Am. Chem. Soc. 95, 2403-2404 (1973)] szerint a 3-acetoximetil-cefém-származékokat litium-metoxiddal és terc-butil-hipoklorittal 7-metoxilezzük,
A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 7-alkoxi-3-klórmetil-cefém-származékok előállítására.
A találmány értelmében az I általános képletű vegyületek előálÜtásáTa úgy járunk el, hogy egy II általános képletű 3-metilén-cefám-származékot egy nem 10 reakcióképes, szerves oldószerrel készült reakcióelegyben, —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 1-5 ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorit jelenlétében 1—5 ekvivalens mennyiségű RiOH általános képletű 1-4 szénatomos primer alkohol alkálifémsójával reá· 15 gáltatunk, ahol a fenti általános képletekben q 1 vagy 0,
R benzhidril- vagy p-nitrobenzilcsoport, Rt 1—4 szénatomos primer alkilcsoport, és
R2 tienilacetamido- vagy fenoxiacetamidocsoport.
Az előzőekben megadott meghatározások során 1—4 szénatomos primer alkilcsoport alatt metil-, etil-, η-propil-, n-butil- vagy izobutil-csoportot értünk. Az 1-7 szénatomos primer alkohol alkálifémsója például litium-metoxid, nátrium-etoxid, kálium-etoxid. litium25 butoxid, nátrium-benziloxid vagy nátrium-n-propoxid lehet.
A találmány szerinti eljárás lényegét nem érinti az R2 oldallánc-csoport, ugyanis az eljárás lényege a 3-metilén-cefám átalakítása 3-klórmetil-7-alkoxi-cefémmé. Megjegyezzük, hogy egyes oldallánc-csoportok.
nevezetesen azok, amelyek tienil- vagy furilcsoportot tartalmaznak, különösen könnyen halogéneződnek a heteroarilcsoporton a találmány szerinti eljárással kivitelezett reakciók során. Mint ahogyan a későbbiekben bemutatjuk, különleges elővigyázatossággal, halogén gátlószerek használatával, előnyösen alacsony hőmérséklet biztosításával együtt, a minimumra csökkentjük a kívánt reakció során fellépő együttes oldallánc-halogéneződést. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított termék és az ebből előállított vegyületek oldalláncait gyakran lehasítjuk, majd a kapott alapésztereket újra-acilezzük, a lehetséges oldallánc-halogénezés nem csökkenti a találmány szerinti eljárás használhatóságát.
Az eljárás különösen előnyös azért, mert a 7-alkoxi-csoport és a 3-klórmetil-csoport egyidejűleg, egyetlen lépésben alakul ki.
A találmány szerinti eljárással előállított cefémek
7-alkoxi-szubsztituensét a reakció során használt primer alkoxid határozza meg. így például, ha litium-etoxidot használunk, 7-etoxi-3-klórmetil-cefémet kapunk.
A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagokat, a 3-exometilén-cefámokat a 3 375 626 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadottak szerint állítjuk elő. A 7-amino- és a 7-acilamino-3-exometilén-cefámokat a megfelelő, 3-szubsztituált metilcsoportot, mint például aciloxi-metil-csoportot, aciltio-metil-csoportot vagy kvaterner ammónium-metil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származék 2 és 7 közötti pH-η kivitelezett elektro-redukciójával állítjuk elő, a 3 792 995 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A jelen szabadalmi leírás során kiindulási anyagként használt exometilén-cefám kiindulási anyagokat másrészről előállíthaljuk Chauvette, R. R. és Pennington, P. A. eljárása szerint is [Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1973)], amikor a 3-metilén-cefámokat cefalosporánsavakból állítjuk elő oly módon, hogy a cefalosporánsavakat kén-nukleofilekkel, például tiokarbamiddal, tiobenzoesawal, kálium-etilxantáttal vagy nátrium-tioszulfáttal, reagáltatjuk, majd a megfelelő terméket, a 3-(szubsztituált)-tiometil-cefém-származékokat vagy vizes etanolos Raney-nikkellel vagy hangyasavas-dimetil-formamidos cinkkel redukáljuk. Átalakíthatjuk a cefalosporánsav-származékokat 3-exometilén-cefámokká vizes reakcióelegyben kivitelezett króm(II) sókkal való kezeléssel is. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt 3-exometilén-cefám-szulfoxídot a megfelelő szulfidok ekvivalens menynyiségű metaklór-perbenzoesawal kivitelezett oxidációjával állítjuk elő.
Annak ellenére, hogy a jelen szabadalmi leírásban ismertetett eljárás kivitelezésekor nem lényeges, hogy a reagenseket hogyan elegyítjük, előnyös, ha a bázist nem adjuk az exometilén-cefám kiindulási anyaghoz a halogénező-szer előtt. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárás során használt bázisos anyagok a halogénezőszer távollétében reagálnak az exometilén-cefámmal, a reakcióhőmérséklettől függő mértékben, amikor dezacetoxi-metil-cefalosporinok keletkeznek. Ilyen reakciók ismertek a szerves kémiai irodalomban [Chauvette, R. R. és Pennington P. A., Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1973)]. Amikor a bázisos anyagot és az exometilén-cefámot elegyítjük, elő nyösen úgy járunk el, hogy vagy az elegyhez előzőleg hozzáadjuk a klórozószert, vagy közvetlenül az elegyítés után adagoljuk. A 3-exometilén-cefámokat általában úgy alakítjuk át 3-klórmetil-cefémekké, hogy a 3-exometilén-cefámot tartalmazó oldathoz keverés közben hozzáadjuk az 1—4 szénatomos primer alkohol alkálifémsójának és a terc-butil-hipokloritnak egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült elegyét.
A találmány szerinti eljárás során végzett halogénező reakciót nagyszámú nem reakcióképes szerves oldószerrel végezhetjük. „Nem reakcióképes szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, amely a reakció körülményei között nem lép semmiféle reakcióba a reagensekkel, vagy a termékekkel. Előnyösen vízmentes aprotikus szerves oldószert használunk. Az általános hozzáférhető vízmentes oldószerek nyomnyi mennyiségű víztartalma nem okoz zavart, de általában előnyös, ha a találmány szerinti reakciót vízmentes reakcióelegyben végezzük.
Oldószerként előnyösen például aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, klórbenzolt, toluolt, etilbenzolt vagy xilolt; halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint például kloroformot, metilénkloridot, széntetrakloridot, 1, 2-diklóretánt (etilénkloridot), 1,1,2-triklóretánt vagy 1, l-dibróm-2-klóretánt; alifás nitrileket, mint például acetonitrilt vagy propionitrilt; észtereket, mint például etilacetátot vagy butilacetátot; étereket, mint például 1,4-dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert, dimetoxietánt; amidokat, mint például N, N-dimetil-formamidot, N, N-dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszfortriamidot használunk. Oldószerekként vagy oldószerelegyként előnyösen olyanokat használunk, amelyek fagyáspontja —10 C° alatt van.
A találmány szerinti eljárás során legelőnyösebben a metilénkloridot, kloroformot, 1, 2-diklóretánt és a tetrahidrofuránt használhatjuk. Tetrahidrofurán a leginkább előnyös oldószer.
A találmány szerinti eljárás során a konverziós reakcióhoz használt bázisos anyag előnyösen egy primer, 1—7 szénatomos alkohol alkálifémsója. A „primer, 1—7 szénatomos alkohol alkálifémsója” alatt olyan vegyületeket értünk, mint például a primer 1-7 szénatomos alkoholok, mint például a metanol, etanol vagy n-propanol nátrium-, kálium- és litiumsója. Ilyen alkoxibázisok, amelyeket a jelen szabadalmi leírás reakciói során használhatunk, például a litium-metoxid, nátrium-metoxid, kálium-etoxid, litium-etoxid, nátrium-n-propoxid és a primer, 1—4 szénatomos alkoholok hasonló nátrium-, lítium- és káliumsói.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen a metanol vagy az etanol alkálifémsóit használjuk bázisként. Legelőnyösebben használhatjuk a litiumsókat, ezek közül is a litium-metoxidot.
A találmány szerinti eljárás során kivitelezendő 7-alkoxilezést és 3’-klórozást egy lépésben és úgy végezzük, hogy egy II általános képletű exometilén-cefámot 1-5 ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorit jelenlétében 1—5 ekvivalens mennyiségű primer, 1—4 szénatomos alkohol alkálifémsójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy ekvivalens mennyiségű exometilén-cefám kiindulási vegyületet 3 ekvivalens mennyiségű bázisos anyaggal és tere-butil-hipoklorittal reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárás értelmében a reakció2 kát —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük, A reakciót előnyösen -80 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten végezzük, de abban az esetben, ha a cefámszármazék oldallánca szintén klórozódhat, a reakciót előnyösen -40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Ilyen halogén-reaktív C-7 oldallánc például a 2-tienil-acetamido·, 3-tienil-acetamido-, 2-furil-acetamido- és más hasonló csoportok. Azon felül, hogy a találmány szerinti reakciót, ha a kiindulási vegyület ilyen halogén-reaktív szubsztituenseket tartalmaz, alacsony hőmérsékleten végezzük, előnyösen hozzáadunk a reakcióelegyhez egy halogén-gátlószert, mielőtt az 0 C° fölötti hőmérsékletre melegedne. A halogén-gátlószert azért adjuk a hideg reakcióelegyhez, hogy gátoljuk a fölös mennyiségben jelenlévő brómozószert, ezzel megakadályozzuk, vagy lényegesen csökkentsük a nem kívánatos mellékreakciókat a fölös mennyiségű brómozószer és a kiindulási anyagokban vagy a 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém végtermékek halogén-reaktív oldalláncai között.
A „halogén-gátlószer” kifejezést olyan reagensek jellemzésére használtuk az előzőekben, amelyek nem reagálnak a cefém kiindulási anyagokkal, sem a találmány szerinti eljárás során kapott cefém termékekkel, de reagálnak a halogénezőszerrel, amikor azok átalakulnak, vagy pontosabban, fölöslegben jelenlévő molekuláik nem fognak reagálni a reakció során keletkezett 3-halogénmetil-cefém-származékokkal. Halogén-gátlószerként a találmány szerinti eljárás során halogén-redukálószereket használunk, de adhatunk a reakcióelegyhez olyan más gátlószereket is, amelyekkel a fölös mennyiségű halogénezőszer reagál (ezzel gátoljuk a 3-klórmetil-cefém-termékekkel való további reakcióját). Halogén-gátlószerként előnyösen használhatunk di-(l—6 szénatomos alki+szulfi dókat, tri-(l— 6 szénatomos alkil)-foszfítokat. olefineket, acetiléneket, és más szerves halogén-reaktív szereket. Hasonlóképpen előnyösen használhatjuk az ismert redukáló szervetlen sók, mint például a biszulfit, meta-biszulfit, tioszulfát vagy ditionit vizes oldatait is.
A találmány szerinti eljárás során szulfid és foszfit halogén-gátlószerként használhatunk például dimetil-szulfidot, di-n-propil-szulfidot, diciklohexil-szulfidot, metil-etil-szulfidot, trimetil-foszfitot, trietil-foszfitot vagy tri-n-butil-foszfitot. Olefin és acetilén gátlószerként használhatunk például dietil-acetilén-dikarboxilátot; viniléterként például metil-vmilétert, etil-vinilétert, vagy más hasonló alkil-vinilétereket; vinilészterként használhatunk például vinilacetátot. Redukáló szervetlen sóként használhatunk például nátrium-biszulfitot, kálium-biszulfitot, nátrium-meta-biszulfitot, kálium-tio-szulfátot, nátrium-ditionitot, vagy más hasonló redukáló sókat.
A halogén-gátlószereket a klórozó-alkoxilező reakció teljes lezajlása után adjuk a reakcióelegyhez; a reakció lezajlását például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával határozzuk meg. A gátlószert előnyösen akkor adjuk a reakcióelegyhez, amikor annak hőmérséklete még nem érte el a 0 C°-ot. Abban az esetben, ha az előzőekben ismertetett redukáló szervetlen sók vizes oldatait használjuk gátlószerként, adagolásuk a reakcióelegy feldolgozásának első lépését jelenti. Ugyanakkor, ha a reakcióhőmérséklet alacsonyabb mint -20 C°, az előzőekben ismertetett szerves halogén-gátlószereket a halogénező reakció kezdete előtt is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. így például a 4’-metoxibenzil-7-(2-furil-acetamido)-7-metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy ekvivalens mennyiségű 4’-metoxibenzil-7-(2· -furil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 3 ekvivalens litium-metoxid, 3 ekvivalens terc-butil-hípoklorit és 3 ekvivalens trimetilfoszfit tetrahidrofuránnal készült, —60 C° hőmérsékletű elegyéhez. A trimetilfoszfit alacsony reakcióhőmérsékleten nem reagál a halogénezőszerrel, de amikor a metoxilezés és klórozás után a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik, a trimetilfoszfit reagál az elegyben lévő fölös mennyiségű terc-butil-hipoklorittal.
Abban az esetben, ha halogén-gátlószereket használunk, a 3-halogénmetil-cefémeket általában nagyobb mennyiségben kapjuk meg. Éppen ezért a találmány szerinti eljárás során akkor is használunk halogén-gátlószereket, ha az exometilén-cefám kiindulási vegyület nem rendelkezik halogén-reaktív oldallánccal. A halogén-gátlószerek általános használata előnyös a találmány szerinti eljárás során.
A találmány szerinti eljárás során előnyösen egy protikus savat adunk a reakcióelegyhez, mielőtt annak hőmérséklete 0 C° fölé emelkedne. A sav jelenlétének előnye, hogy meggátol bizonyos előnytelen mellékreakciókat a 7-alkoxi-3-klórmetil-cefém és a reakcióelegyben jelenlévő bázis között. Előnyösen használhatunk mind szerves, mind szervetlen protikus savakat. így például adhatunk a reakcióelegyhez hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, sósavat, vagy más hasonló szerves vagy szervetlen protikus savakat.
A találmány szerinti eljárás során használt reakció 5 perc és 60 perc közötti idő alatt játszódik le, bizonyos mértékig függ az egyes reagensektől, a használt oldószerektől és a reakcióhőmérséklettől. A reakció az előnyös hőmérsékleten általában 5 és 15 perc közötti idő alatt teljessé válik. A reakció előrehaladását könnyen vizsgálhatjuk, például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával megállapíthatjuk, mikor vált teljessé a brómozó-alkoxílező reakció.
A találmány szerinti eljárással előállított termékeket ismert elkülönítési eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezen eljárások közé tartozik például a kromatográfiás elkülönítés, szűrés, kristályosítás és újrakristályosítás.
Az I általános képletű 3-klórmetil-cefém-származékokat előnyösen használhatjuk antibiotikumok előállításakor köztes termékként. A szulfoxidokat ismert eljárásokkal, például dimetilformamiddal készült reakcióelegyben foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trikloriddal redukálhatjuk, amikor a megfelelő 3-klórmetil-cefém-származékokat kapjuk. A 3-klórmetil-cefém-észtereket az észtercsoport hasításával aktív antibiotikumokká alakítjuk (lásd a 3 658 799 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Az észterhasítást az észtercsoport természetétől függően bármely ismert eljárással, például savas, például trifluorecetsavas, hangyasavas vagy sósavas kezeléssel; cink és egy sav, például hangyasav, ecetsav vagy sósav reakciójával; szuszpenzióban lévő, vagy egy hordozóra, például bárium65 szulfátra, szénre vagy alumíniumra vitt palládium, platina vagy rádium jelenlétében kivitelezett hidrogénezéssel végezhetjük.
A 7-alkoxi-3-klórmetil-cefémeket más 3-(szubsztituált)-metil-cefém-származékokká is átalakíthatjuk a í klóratom nukleofil helyettesítésével. Ilyen eljárások ismertek a szakemberek előtt, sok ismert, aktív 3-heteroaril-tiometil-cefém előállítása kapcsán.
Az I általános képletű 7-alkoxi-3-klórmetil-cefém-származékokat előnyösen használhatjuk az ismert, 1( klinikailag fontos cefémvázas antibiotikumok előállítására, mint intermedier vegyületeket. így például a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát kalcium-karbamáttal reagáltatható, és az észtercsoport eltávolítása után megkapjuk 1: az ismert antibiotikumot, a cefoxitint.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákkal szemléltetjük. A példák csupán szemléltető jellegűek, a találmány oltalmi körét nem érintik. A mágneses magrezonancia spektrumot egy Varian Associa- 2' tesT-60 spektrométerrel kaptuk, referencia standardként tetrametilszilánt használtunk.
/. példa 7
A benzhídril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-klórmetil-3 -cefém-4-karboxilát előállítása.
ml tetrahidrofuránhoz 2 ml, 1,85 mólos metil-litiumot adunk, majd 2 ml metanollal egészítjük ki a reakcióelegyet. Szárazjég és aceton elegyében -80 C° 3 hőmérsékletre hűtjük le a reakcióelegyet, majd 0,15 ml terc-butil-hipoklorítot adunk hozzá, 4 ml tetrahidrofuránban 0,504 g benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot oldunk, az oldatot hozzáadjuk a reakcióelegyhez. 20 percen át —80 C° 3 hőmérsékleten tartjuk az elegyet, 3 ml ecetsavat adunk hozzá, majd 0 C° hőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval szárazra pároljuk az oldatot, a desztillációs maradékot metilénkloridban oldjuk. Sorrendben 5%-os 4 hidrogénklorid oldattal, vízzel, majd telített nátriumklorid oldattal mossuk a kapott oldatot, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor termékként megkapjuk a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-3-klórmetil- 4 -3-cefém-4-karboxilátot. A termék mágneses magrezonancia spektruma a következő: (CDC13) δ : 3,38 (széles egyes, 2, C2-H), 3,46 (egyes, 3, C7-0CH3), 3,82 (egyszeres. 2, oldallánc CH2), 4,34 (egyszeres, 2,C3-CHjCl), 5,04 (egyszeres, 1, C6-H) és 6,8-7,6 (aro- 5 más hidrogén).
2. példa
A 4'-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3- í -klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítása.
Az 1. példa szerinti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám4-karboxilátot használunk.
Az előállított vegyűlet mágneses magrezonancia spektruma a következő: (CDC13) δ : 3,52 (egyszeres, 5, C7-OCH3 és C2-H), 4,52 (többszörös, 2, C3-CH2C1), 4,61 (egyszeres, 2, oldalláncCH2), 5,10 (egyszeres, 1. C6-H), 5,37 (egyszeres, 2, észter CH2) és 6,9-8,2 (aromás hidrogén).
Szabadalmi igénypontok
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az I általános képletű 3-klór-metil-cefém-származékok előállítására a II általános képletű 3-metilén-cefám-származékokból, ahol az I és II általános képletekben q 1 vagy 0,R benzhidril- vagy p-nitrobenzilcsoport, Rt 1—4 szénatomos primer alkilcsoport, ésR2 tienilacetamido- vagy fenoxiacetamidocsoport. azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol R, R2 és q az előzőekben megadott jelentésű, egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 1—5 ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorittal és egy Rí OH általános képletű, ahol Rj az előzőekben megadott jelentésű, alkohol 1—5 ekvivalens mennyiségben jelenlévő alkálifémsójával reagáltatunk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkáli-alkoholátként egy íitium-alkoholátot használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a metanol vagy etanol litíumsóját használjuk.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a II általános képletű 3-metilén-cefám kiindulási anyagra számítva három ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorittal és három ekvivalens mennyiségű litium-metoxiddal végezzük.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-7-metoxi-2-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a benzhidril-7-(2-tienil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot szerves oldószerrel készült reakcióelegyben litium-metoxiddal és terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk.
- 6. Az 1—4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás fonagatosítási módja a 4 -nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-7-metoxi-3-klórmetil-3-cefém-4-karboxilát előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4’-nitrobenzil-7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karboxilátot egy szerves oldószerrel készült reakcióelegyben litium-metoxiddál és terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk.1 db rajzA kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója (81146) MGSZ Nyomda, Budapest - Felelős vezető: Tulipánt József
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/669,368 US4048163A (en) | 1976-03-22 | 1976-03-22 | Process for preparation of 7-alkoxy-3-chloromethylcephems |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176659B true HU176659B (en) | 1981-04-28 |
Family
ID=24686091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU77EI734A HU176659B (en) | 1976-03-22 | 1977-03-21 | Process for producing 7-alkoxy-3-chloromethyl-cepheme derivatives |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4048163A (hu) |
| JP (1) | JPS52113996A (hu) |
| AR (1) | AR228336A1 (hu) |
| AT (1) | AT351676B (hu) |
| AU (1) | AU505101B2 (hu) |
| BE (1) | BE852670A (hu) |
| BG (1) | BG27755A3 (hu) |
| CA (1) | CA1109459A (hu) |
| CH (1) | CH632515A5 (hu) |
| CS (1) | CS194795B2 (hu) |
| DD (1) | DD129915A5 (hu) |
| DE (1) | DE2712047C2 (hu) |
| DK (1) | DK148261B (hu) |
| ES (1) | ES457059A1 (hu) |
| GB (1) | GB1573026A (hu) |
| GR (1) | GR66423B (hu) |
| HU (1) | HU176659B (hu) |
| IE (1) | IE44600B1 (hu) |
| IL (1) | IL51433A (hu) |
| MX (1) | MX4449E (hu) |
| NL (1) | NL7703061A (hu) |
| NZ (1) | NZ183309A (hu) |
| PH (1) | PH12938A (hu) |
| PL (1) | PL108101B1 (hu) |
| PT (1) | PT66318B (hu) |
| RO (1) | RO70052A (hu) |
| SE (1) | SE428801B (hu) |
| SU (1) | SU845790A3 (hu) |
| YU (1) | YU68477A (hu) |
| ZA (1) | ZA77714B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62242730A (ja) * | 1986-04-14 | 1987-10-23 | Mitsubishi Electric Corp | 温水加熱装置 |
| JPS62252848A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-04 | Rinnai Corp | 給湯器 |
| KR20020017380A (ko) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | 구자홍 | 티브이씨알의 캡스턴모터 고속 제어장치 |
| CN107118224B (zh) * | 2017-06-15 | 2019-09-17 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种氧头孢母核中间体的制备方法、其溶剂化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| US3637678A (en) * | 1969-01-13 | 1972-01-25 | Lilly Co Eli | Delta-2 cephalosporin compounds |
| US3705897A (en) * | 1970-07-07 | 1972-12-12 | Lilly Co Eli | Method for converting delta**2 cephalosporin to delta**3 cephalosporin |
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| US3883518A (en) * | 1972-05-15 | 1975-05-13 | Merck & Co Inc | 3-Methylene cephalosporins |
-
1976
- 1976-03-22 US US05/669,368 patent/US4048163A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-08 ZA ZA00770714A patent/ZA77714B/xx unknown
- 1977-02-08 IE IE264/77A patent/IE44600B1/en unknown
- 1977-02-09 CA CA271,405A patent/CA1109459A/en not_active Expired
- 1977-02-09 GR GR52756A patent/GR66423B/el unknown
- 1977-02-10 NZ NZ183309A patent/NZ183309A/xx unknown
- 1977-02-11 IL IL51433A patent/IL51433A/xx unknown
- 1977-02-11 AU AU22199/77A patent/AU505101B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 SE SE7702736A patent/SE428801B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 GB GB11150/77A patent/GB1573026A/en not_active Expired
- 1977-03-16 YU YU00684/77A patent/YU68477A/xx unknown
- 1977-03-17 AR AR266895A patent/AR228336A1/es active
- 1977-03-17 PT PT66318A patent/PT66318B/pt unknown
- 1977-03-18 BE BE1008028A patent/BE852670A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 DE DE2712047A patent/DE2712047C2/de not_active Expired
- 1977-03-18 JP JP3098677A patent/JPS52113996A/ja active Granted
- 1977-03-18 PH PH19572A patent/PH12938A/en unknown
- 1977-03-18 MX MX775557U patent/MX4449E/es unknown
- 1977-03-21 AT AT194677A patent/AT351676B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 RO RO7789740A patent/RO70052A/ro unknown
- 1977-03-21 ES ES457059A patent/ES457059A1/es not_active Expired
- 1977-03-21 DK DK123177AA patent/DK148261B/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-21 NL NL7703061A patent/NL7703061A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-21 HU HU77EI734A patent/HU176659B/hu unknown
- 1977-03-21 SU SU772462783A patent/SU845790A3/ru active
- 1977-03-22 DD DD7700197991A patent/DD129915A5/xx unknown
- 1977-03-22 PL PL1977196822A patent/PL108101B1/pl unknown
- 1977-03-22 CS CS771900A patent/CS194795B2/cs unknown
- 1977-03-22 BG BG7735757A patent/BG27755A3/xx unknown
- 1977-03-22 CH CH359577A patent/CH632515A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840000503B1 (ko) | 3-아이오도메틸 세팔로스포린의 제조방법 | |
| GB1582044A (en) | 3-chlorocephem synthesis | |
| HU177432B (en) | Process for preparing 3-halomethyl-cephem derivatives | |
| HU176659B (en) | Process for producing 7-alkoxy-3-chloromethyl-cepheme derivatives | |
| JPS6113477B2 (hu) | ||
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| CA1146536A (en) | Cephalosporin reduction process | |
| EP1512689B1 (en) | Process for producing 3-cephem compounds | |
| KR830001906B1 (ko) | β-락탐 화합물의 할로겐화 반응물 제조방법 | |
| CA1108121A (en) | Process for preparation of 7-alkoxy-3- bromomethylcephems | |
| US4525304A (en) | Process for preparing oxazolinoazetidinones | |
| US3933806A (en) | Cephalosporin michael adducts | |
| IE50865B1 (en) | Process for the preparation of 3'-bromo-substituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives | |
| EP0117872A1 (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| JPH0649705B2 (ja) | ３位ハロゲン化セファロスポリン化合物のアミノ化 | |
| EP0122002B1 (en) | Process for preparing azetidinone derivatives | |
| KR830000566B1 (ko) | 3-할로메틸 세펨의 제조방법 | |
| KR830001904B1 (ko) | 세팔로스포린의 환원 제조방법 | |
| HU186303B (en) | Process for preparing beta-lactam derivatives |