PL108101B1 - Method of producing 7-alkoxy-3-chloromethylocephemsposob wytwarzania zwiazkow 7-alkoksy-3-chlorometyic-3 compounds locefemowych-3 - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia zwiazków 7-alkoksy-3-chlorometylocefemo- wych-3 ze zwiazków 3-metylenocefamowych. Wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku 3-chloro- metylocefemy stanowia pólprodukty uzyteczne do otrzymywania znanych antybiotyków cefalospory- nowych.Zwiazki 3-chlorowcometylocefemowe sa znany¬ mi w dziedzinie cefalosporyn zwiazkami przejscio¬ wymi sluzacymi, poprzez nukleofilowe podstawie¬ nie atomu chlorowca, do wytwarzania antybioty¬ ków cefalosporynowych.Dotychczas, 3-chlorowcometylocefemy otrzymy¬ wano na drodze allilowego chlorowcowania odpo¬ wiednich dezacetoksycefalosporyn, co przedstawio¬ no w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3637678 i 3705897 oraz na drodze chlo¬ rowcowania odpowiednich dezacetylocefalosporyn, jak podano w opisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3658799.Ostatnio, 3-chlorowcometylocefemy otrzymano przez rozszczepienie 3-acetoksymetylo i 3-karba- myloksymetylocefemów w reakcji z kwasami chlo- rowcowodorowymi.W brytyjskim opisie patentowym nr 1407348 przedstawiono sposób wytwarzania 3-chlorowco- metylocefemów polegajacy n^ tym, ze 3-mety- lenocefam poddaje sie najpierw reakcji z wolnym chlorowcem, po czym przejsciowy 3-chlorowco- -3-chlorowcometylocefam poddaje sie dzialaniu zasady. Koppel i Koechler opisali w J. Am. Chem.Soc. 95, 2403—04 (1973) metoksylowanie pozycji 7- zwiaków 3-acetoksymetylocefemowych za pomoca metanolanu litu i podchlorynu III. rz.-butylu. 5 Sposób wedlug wynalazku jest nowym proce¬ sem, w którym wytwarza sie zwiazki 3-chlorome- tylocefemowe o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe benzhydrylowa lub p-nitroben- :o zylowa, Ri oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe amidowa o wzorze R3C(0)NH-, w którym R3 oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"- -(0)m-CH2-, w którym R" oznacza grupe fenylo- wa, a m oznacza liczbe 1 lub Rs oznacza grupe 15 heteroarylometylowa o wzorze R" "-CH2-, w któ¬ rym R" " oznacza grupe 2-tienylowa.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek 3-metylenocefamowy o wzorze 2, w któ¬ rym R i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje 20 sie reakcji z 1-5 równowaznikami zasady, która stanowi sól metalu alkalicznego pierwszorzedowe- go alkoholu o wzorze RiOH, w obecnosci 1—5 równowazników podchlorynu Ill.rz.butylu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w tem- 25 peraturze —80 do 0°C.Przykladem soli metalu alkalicznego pierwszo- rzedowego alkoholu jest metanolan litu.Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" oznacza grupe karboksylowa zabezpieczona jedna 30 z grup stosowanych zwykle do blokowania lub 108 101108 101 3 4 ochrony funkcji karboksylowej podczas reakcji przeprowadzanej przy innych centrach funkcyj¬ nych zwiazku. Takie ochronione grupy karboksy¬ lowe sa znane jako latwe do rozszczepienia na drodze hydrolizy lub wodorolizy, do odpowiednie- 5 go kwasu karboksylowego.Przykladami grup ochraniajacych grupe karbo¬ ksylowa sa takie grupy jak metylowa, III.rz.-bu- tylowa, benzylowa, 4-metoksybenzylowa, alkanoi- loksymetylowa o 2—6 atomach wegla, 2-jodoety- 10 Iowa, 4-nitrobenzylowa, dwufenylometylowa (ben- zhydrylowa), fenacylowa, 4-chlorowcofenacylowa, 2,2,2-tró}ctttoT^t5T5J3k, sukcynimidometylowa trój- alkilosliiltwa o 1—3 atomach wegla w kazdej gru¬ pie alkilowej i podobne, tworzace ester grupy. Nale- 15 za do nicli^tlik^e-yinn^ znane grupy chroniace fun¬ kcje karboksylowa jak opisane przez E. Haslama w rozttei^*~5,^wyzej cytowanej monografii „Pro- tective Groups in Organie Chemistry". Rodzaj ta¬ kiej tworzacej ester grupy nie ma decydujacego 20 znaczenia o ile utworzony ester jest dostatecznie trwaly w warunkach reakcji.Korzystnymi grupami ochraniajacymi grupe karboksylowa, tworzacymi z nia ester, sa takie grupy jak IILrz.-butylowa, 4-metoksybenzylowa, 25 benzhydrylowa, 4-nitrobenzylowa i 2,2,2-trójchlo- roetylowa.W podanych definicjach, grupy ochraniajace grupe karboksylowa nie zostaly wyczerpujaco scharakteryzowane. Ich rola jest ochrona reaktyw- 30 nych grup funkcyjnych podczas wytwarzania zadanych produktów i powinny byc usuwane bez naruszenia czasteczki zwiazku w pozostalych miej¬ scach. W praktyce znanych jest wiele takich grup i w sposobie wedlug wynalazku mozna równiez 35 stosowac inne grupy ochronne.Rodzaj tworzacej lancuch boczny grupy R2 nie ma równiez decydujacego znaczenia w sposobie wedlug wynalazku, to znaczy w procesie prze¬ ksztalcenia 3-metylenocefamu w 3-chlorometyloce- fem. Chociaz niektóre grupy lancucha bocznego, zwlaszcza zawierajace ugrupowanie tienylowe sa szczególnie podatne na chlorowanie w warunkach procesu prowadzonego sposobem wedlug wyna¬ lazku, nie stwierdzono istnienia produktów beda¬ cych wynikiem chlorowania lancucha bocznego.Jednakze, jak szczególowo wyjasniono ponizej, w celu zmniejszenia do minimum mozliwosci chlo¬ rowcowania lancucha bocznego przebiegajacego równolegle z procesem prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, mozna stosowac specjalne srodki zapobiegajace jak srodki dezaktywujace chlorowiec, korzystnie w polaczeniu z niska tem¬ peratura. Poniewaz lancuchy boczne produktów wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, a takze zwiazków z nich otrzymywanych sa czesto w dalszej czesci procesu odszczepiane, a powstale estry sa powtórnie acylowane, mozliwosc chlorow¬ cowania lancucha bocznego nie wplywa na uzy¬ tecznosc sposobu wedlug wynalazku.Grupa amidowa o wzorze RsC(0)NH-, w którym R8 oznacza grupe o wzorze R"-(0)m-CH2- a m oznacza liczbe 1, jest grupa fenoksyacetamidowa.Grupa amidowa o wzorze R3C(0)NH-, w któ¬ rym Rj oznacza grupe heteroarylometylowa o wzorze R" "-CH2- jest grupa 2-tienyloacetami- dowa.Rodzaj podstawnika 7-alkoksylowego w produk¬ cie cefemowym zalezy od uzytej zasady. Na przy¬ klad, jesli stosuje sie etanolan litu otrzymuje sie 7-etoksy-3-chlorometylocefem.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku wyj¬ sciowe 3-egzometylenocefamy zostaly jako grupa zwiazków po raz pierwszy przedstawione w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626. 7-amino- i 7-acyloamido-3-egzometyleno- cefamy mozna otrzymac na drodze elektrolitycznej redukcji, przy pH 2—7, odpowiednich cefalosporyn posiadajacych w pozycji 3- podstawiona grupe metylowa taka jak acyloksymetylowa, acylotiome- tylowa lub czwartorzedowa amoniowometylowa (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3792995).Wyjsciowe egzometylenocefamy mozna równiez otrzymac sposobem opisanym przez R.R. Chau- vette'a i P.A. Pennington'a w Journal of Organie Chemistry 38, 2994, 1973. Wedlug tego sposobu 3-metylenocefamy wytwarza sie z kwasów cefalo- sporanowych, które najpierw poddaje sie dzialaniu odpowiednich, siarkowych zwiazków nukleofilowych jak tiomocznik, kwas tiobenzoesowy, ksantogenian potasowy lub tiosiarczan sodowy, po czym otrzy¬ mane 3- podstawione pochodne 3-tiometylocefe- mowe redukuje sie niklem Ranye'a w wodnym roztworze etanolu lub cynkiem w mieszaninie kwasu mrówkowego i dwumetyloformamidu. Po¬ chodne kwasu cefalosporanowego mozna takze przeksztalcac w 3-egzometylenocefamy na drodze reakcji z solami chromu dwuwartosciowego w srodowisku wodnym.Mimo, ze sposób i kolejnosc wprowadzania zwiazków reagujacych nie ma w procesie wedlug wynalazku decydujacego znaczenia, najkorzystniej jest, aby zasada nie stykala sie z wyjsciowym egzometylenocefamem pod nieobecnosc srodka chlorowcujacego.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku zasady reaguja przy braku srodka chlorowcujacego z egzo¬ metylenocefamem dajac dezacetoksymetylocefalo- sporyny, przy czym szybkosc tej reakcji zalezy od temperatury. Konwersje tego typu opisali w Jo¬ urnal of Organie Chemistry, 38, 2994, 1973 r. R.R.Chauvette i P.A. Pennington. Dlatego tez korzystnie jest jesli zasade laczy sie z egzometylenocefamem w obecnosci srodka chlorujacego lub dodajac go natychmiast po ich polaczeniu.Proces przeksztalcenia 3-egzometylenocefamów w 3-chlorometylocefemy prowadzi sie zwykle do¬ dajac roztwór wyjsciowego 3-egzometylenocefamu podczas mieszania do roztworu zawierajacego sól metalu alkalicznego pierwszorzedowego alkoholu oraz podchloryn IILrz.-butylu w obojetnym roz¬ puszczalniku organicznym.Jako srodowisko reakcji chlorowcowania, prowa¬ dzonej sposobem wedlug wynalazku, mozna sto¬ sowac jakikolwiek z wielu obojetnych rozpuszal- ników organicznych.Za „obojetny rozpuszczalnik organiczny" uwaza sie taki, który w warunkach prowadzenia procesu nie reaguje w dostrzegalnym stopniu ani ze zwiaz¬ kami wyjsciowymi ani z produktami. Korzystny jest bezwodny rozpuszczalnik agrotyczny. Slado- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 101 we ilosci wody jakie moga znajdowac sie w handlowych, bezwodnych rozpuszczalnikach sa do¬ puszczalne, jednakze, ogólnie, korzystnie jest pro¬ wadzic proces w warunkach bezwodnych.Do odpowiednich rozpuszczalników naleza na przyklad, weglowodory aromatyczne takie jak ben¬ zen, chlorobenzen, toluen, etylobenzen i ksylen, chlorowcowane weglowodory alifatyczne takie jak chloroform, chlorek metylenu, czterochlorek we¬ gla, 1, 2-dwuchloroetan (chlorek etylenu), 1, 1, 2- -trójchloroetan i 1, l-dwubromo-2-chloroetan; ali¬ fatyczne nitryle takie jak acetonitryl i propioni- tryl; estry takie jak octan etylu i octan butylu; etery takie jak 1, 4-dioksan czterowodorofuran, eter etylowy i dwumetoksyetan, amidy takie jak N, N-dwumetyloformamid, N, N-dwumetyloaceta- mid U: szLSciomctylotrójamid kwasu fosforowr- go (HMPA) oraz inne odpowiednie rozpuszczalniki aprotyczne. Korzystne sa rozpuszczalniki lub mie¬ szaniny rozpuszczalników o temperaturze krzep¬ niecia ponizej —10°C. Szczególnie korzystnymi rozpuszczalnikami w sposobie wedlug wynalazku sa: chlorek metylenu, chloroform, 1, 2-dwuchloro¬ etan i czterowodorofuran, przy czym najkorzyst¬ niejszy jest czterowodorofuran.Odpowiednimi zasadami, które mozna stosowac w procesie chlorowcowania sposobem wedlug wyna¬ lazku sa sole metali alkalicznych pierwszorzedo- wego alkoholu.Okreslenie „sole metali alkalicznych pierwszo- rzedowego alkoholu" obejmuje sole sodowe, po¬ tasowe i litowe alkoholu takiego jak metanol.Przykladami alkoholanów odpowiednich do stoso¬ wania w sposobie wedlug wynalazku sa: metano- lan litu, metanolan sodu oraz potasu itp. Sposród wyzej wymienionych zasad najkorzystniejszy jest metanolan litu.W procesie prowadzonym nowym sposobem, chlorowanie w polozeniu 3- i alkoksylowanie w polozeniu 7- zachodza jednoczesnie. Przeksztalca¬ nie przeprowadza sie poddajac reakcji wyjsciowy egzometylenocefam o wzorze 2 z 1—5 równowazni¬ kami soli metalu alkalicznego pierwszorzedowego alkoholu, w obecnosci 1—5 równowazników pod¬ chlorynu Ill.rz.-butylu. Korzystnie stosuje sie 3 równowazniki zasady i 3 równowazniki podchlo¬ rynu Ill.rz.-butylu na jeden równowaznik wyj¬ sciowego egzometylenocefamu.Sposobem wedlug wynalazku proces prowadzi sie w temperaturze —80 do 0°C, korzystnie w temperaturze od —80°C do —20°C, przy czym w przypadku gdy lancuch boczny wyjsciowego zwiaz¬ ku cefamowego jest podatny na chlorowanie, wów¬ czas reakcje korzystnie prowadzi sie w tempera¬ turze nizszej niz —40°C. Do tego rodzaju podat¬ nych na chlorowcowanie lancuchów bocznych w polozeniu 7- nalezy np. grupa 2-tienylcacetamido- wa.Oprócz niskiej temperatury, w przypadku sto¬ sowania zwiazków wyjsciowych zawierajacych podatne na chlorowcowanie podstawniki, korzystne jest dodanie do mieszaniny reakcyjnej srodka de- zaktywujacego chlorowiec zanim mieszanina ta osiagnie temperature wyzsza niez 09C.Srodek dezaktywujacy chlorowiec dodaje sie w celu rozlozenia nadmiaru srodka chlorowcujacego przy niskiej temperaturze, eliminujac w ten sposób lub znacznie zmniejszajac mozliwosc niepozada¬ nych reakcji ubocznych miedzy nadmiarem srod¬ ka chlorowcujacego i podatnymi na chlorowcowa¬ nie lancuchami bocznymi zwiazku wyjsciowego i stanowiacego produkt 7-alkoksy-3-chlorometylo- cefemu.Okreslenie „srodek dezaktywujacy chlorowiec" odnosi sie do takich zwiazków, które nie reaguja ani z wyjsciowym zwiazkiem cefamowym ani z otrzymywanym zwiazkiem cefemowym, ale sa zdolne do rekacji ze srodkiem chlorowcujacym powodujac, ze srodek ten lub dokladniej jego nad¬ miar nie reaguje z wytwarzanym 3-chlorowcome- tylocefemem.Typowymi srodkami dezaktywujacymi chloro¬ wiec, stosowanymi w procesie prowadzonym spo¬ sobem wedlug wynalazku sa srodki redukujace chlorowiec, chociaz dogodne sa takze inne srodki, z którymi nadmiar srodka chlorowcujacego bedzie reagowal selektywnie w stosunku do produktów 3-chlorometylocefemowych.Do odpowiednich srodków dezaktywujacych chlo¬ rowiec naleza siarczki dwualkilowe o 1—6 ato¬ mach wegla w kazdej grupie alkilowej, fosforyny trójalkilowe o 1—6 atomach wegla w kazdej gru¬ pie alkilowej, olefiny i zwiazki acetylenowe, a takze wodne roztwory znanych nieorganicznych soli redukujacych jak wodorosiarczyny, pirosiar- czyny, tiosiarczany i dwutioniny.Przykladami odpowiednich siarczkowych i fos- forynowych srodków dezaktywujacych chlorowiec, znajdujacych zastosowanoe w sposobie wedlug wy¬ nalazku sa takie jak siarczek dwumetylu, siarczek dwu-n-propylu, siarczek -dwucykloheksylu, siar¬ czek metylowoetylowy, fosforyn trójmetylu, fosfo¬ ryn trójetylu i fosforyn trój-n-butylu.Przykladami olefin i zwiazków acetylenowych, które mozna stosowac jako srodki dezaktywujace sa takie jak ester dwuetylowy kwasu acetyleno- dwukarboksylowego; etery winylowe na przyklad eter metyIowo-winylowy, etylowo-winylowy i po¬ dobne etery winylowe oraz estry winylowe, jak octan winylu.Przykladami odpowiednich nieorganicznych soli redukujacych sa takie sole jak wodorosiarczyn so¬ dowy, wodorosiarczyn potasowy, pirosiarczyn so¬ dowy, tiosiarczan potasowy, dwutionin sodowy i podobne sole redukujace.Srodki dezaktywujace chlorowiec zwykle dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej po zakonczeniu re¬ akcji alkoksylowania-chlorowania, co stwierdza sie na przyklad metoda porównawczej chromatografii cienkowarstwowej i korzystnie przed osiagnieciem przez mieszanine temperatury powyzej 0°C.W przypadku, gdy jako srodek dezaktywujacy stosuje sie wodne roztwory nieorganicznych soli redukujacych ich dodanie jest zazwyczaj pierwszym etapem prz?robu mieszaniny reakcyjnej. Jesli proces prowadzi sie w temperaturze ponizej —20°C, to wyzej wymienione, organiczne srodki dezakty¬ wujace chlorowiec mozna dodawac przed rozpo¬ czeciem reakcji chlorowcowania. 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60108 101 7 W reakcjach prowadzonych z zastosowaniem srodka dezaktywujacego, produkt, który stanowi 3-chlorometylocefem, otrzymuje sie na ogól z wyz¬ szymi wydajnosciami. Dlatego tsz srodek dezakty- wujacy chlorowiec zwykle stosuje sie w procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku, nawet, wtedy, gdy wyjsciowy egzometylenocefam ni2 po¬ siada podatnego na chlorowcowanie lancucha bo¬ cznego.Zastosowanie srodka dezaktywujacego chlorowiec jsst wiec w sposobie wedlug wynalazku korzystne.Wedlug wynalazku, korzystnie jest równiez do¬ dac do mieszaniny nadmiar kwasu protonodonoro- wego przed ogrzaniem sie jej do temperatury po¬ wyzej 0°C. To ewentualne ale korzystne postepo¬ wanie ma na celu zapobiec niepozadanym reakcjom ubocznym miedzy otrzymywanym 7-alkoksy-3- -chlorometylocefemem i nadmiarem zasady obecnej w mieszaninie reakcyjnej. Odpowiednie sa zarówno organiczne jak i nieorganiczne kwasy protonodo- norowe. Przykladami takich kwasów sa: kwas mrówkowy, octowy, propionowy, trójfluorooctowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, chlorowodo¬ rowy i podobne organiczne i nieorganiczne kwasy protanodonorowe.Czas reakcji zmienia sie w zakresie od 5 minut do jednej godziny, przy czym zalezy on w pewnym stopniu od poszczególnych reagentów, stosowanych rozpuszczalników i temperatury reakcji. Zwykle reakcja jest zakonczona po uplywie 5-15 minut od momentu zetkniecia substancji reagujacych. Prze¬ bieg reakcji mozna kontrolowac, na przyklad, metoda porównawczej chromatografii cienkowars¬ twowej i okreslac w ten sposób czas jej zakoncze¬ nia.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku wyodrebnia sie i oczyszcza znanymi metodami jak chromatografia, saczenie, krystalizacja i rekrystali¬ zacja.Wytwarzane 3-chlorometylocefemy stanowia pól¬ produkty uzyteczne do otrzymania antybiotyków7.Estry 3-chlorometylocefemowe przeksztalca sie w aktywne antybiotyki rozszczepiajac grupe estrowa, jak przedstawiono o opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3658799.Odestryfikowanie mozna przeprowadzic z zalez¬ nosci od rodzaju grupy estrowej stosujac jeden z wielu znanych sposobów jak dzialanie kwasem^ na przyklad trójfluorooctowym, mrówkowym lub chlorowodorowym; dzialanie cynkiem i kwasem takim jak mrówkowy, octowy i chlorowodorowy albo przez uwodornienie w obecnosci palladu, pla¬ tyny, sodu i ich zwiazków w zawiesinie lub na nosnikach takich jak siarczan baru, wegiel lub tlenek glinu.Ewentualnie, zwiazki 7-alkoksy-3-chlorometylo- cefemowe mozna przeksztalcic w inne 3-(podstawio¬ ne) metylocefemy przez nukleofilowe podstawie¬ nie chloru. Jest to znany sposób otrzymywania wielu aktywnych zwiazków 3-heteroarylotiometylo- 8 cefemowych. 7-alkoksy-3-chlorometylocefemy o wzorze 1, stanowia takze kluczowe pólprodukty do wytwarzania znanych waznych klinicznie antybio¬ tyków cefemowych. Na przyklad, poddajac ester 5 benzhydrylowy kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-7-me- toksy-3-chlorometylocefemo-3-karboksylowego-4 re¬ akcji z karbamiriianem wapnia usuwa sie grupe esterowa otrzymujac znany antybiotyk cefeksyne.Podane przyklady ilustruja sposób wedlug wy- 10 nalazku nie ograniczajac jego zakresu.W przykladach tych, widma magnetycznego re¬ zonansu jadrowego (NMR) wykonano na spektro¬ metrze Varian Associates, typ T—60, stosujac jako 15 wzorzec czterometylosilan. Przesuniecie chemiczne 5 okreslano w ppm a stale sprzezenia J wyrazano w cyklach na sekunde.Przyklad I. Ester benzhydrylowy kwasu 7-: 2-tienyloacetamido)-7-metoksy-3-chlorometyloce- Lemo-3-karboksylowego-4.Do roztworu zawierajacego 2 ml metylolitu o stezeniu 1,85 m w 25 ml czterowodorofuranu do¬ daje sie 2 ml metanolu. Mieszanine chlodzi sie do 25 temperatury — 80° na lazni zawierajacej suchy lód z acetonem i wprowadza 0,15 ml podchlorynu III. rz. — butylu, a nastepnie roztwór 0,504 g estru benzhydrylowego kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-3- -metylenocefamokarboksylowego-4 w 4 ml cztero¬ wodorofuranu. Po 20 minutach, w temperaturze —80°C, dodaje sie 3 ml kwasu octowego i pozosta¬ wia mieszanine do osiagniecia temperatury 0°C.Nastepnie mieszanine te odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem a otrzymana pozos¬ talosc rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa sie kolejno 5% roz¬ tworem kwasu solnego, woda i nasyconym roztwo¬ rem chlorku sodu, suszy nad bezwodnym siarcza¬ nem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymujac ester benzhydrylowy 40 kwasu 7-(2-tienyloacetamido)-7-metoksy-3-chloro- metylocefemo-3-karboksylowego-4.NMR (CDCI3) 5 : 3,38 (szeroki s, 2, C2-H), 3,46 (s, 3, C7-OCK3), 3,82 (s, 2, CH2 w lancuchu bocz¬ nym), 4,34 (s, 2, C3-CH2CI), 5,04 (s, 1, Q-H) i 6,8 — 7,6 (protony aromatyczne).Przyklad II. Ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-7-metoksy-3-chlorometylocefe- mo-3-karboksylowego-4.Zwiazek ten otrzymuje sie z estru 4 nitroben- zylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-metylenoce- 0 famokarboksylowego-4 sposobem opisanym w przy¬ kladzie I.NMR (CDCI3) 6 : 3,52 (s, 5, C7-OCH3 plus C-H), 4,52 (m, 2, C3-CH2C1), 4,61 (s, 2, CH2 w lancuchu bocznym), 5,10 (s, 1, C6—H), 5,37 (s, 2, CH2 w grupie 55 estrowej) i 6,9—8,2 (protony aromatyczne).Zastrzezenia patentowe Sposób wytwarzania zwiazków 7-alkoksy-3-chlo- 60 rometylocefemowych-3 o wzorze 1 ze zwiazków 3-metyienocefamowych o wzorze 2, w których to wzorach R oznacza grupe benzhydrylowa lub108 101 9 p-nitrobenzylowa, Rj oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe amidowa o wzorze R3 C/O/NH-, w którym B* oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"-/0/m- -CH2-, w którym R" oznacza grupe feny- lowa a m oznacza 1, albo R8 oznacza grupe hetero- arylometylowa o wzorze R" "-CH2-, w którym R" " oznacza grupe 2-tienylowa, znamienny tym, ze zwia- 10 zek o wzorze 2 podaje sie reakcji z 1-5 równowaz¬ nikami zasady, która stanowi sól metalu alkalicz¬ nego pierwszorzedowego alkoholu o wzorze RiOH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci 1-5 równowazników podchlorynu Ill.rz.-buty- lu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze —80 do 0°C.Rio C00R Wzór 2 PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe

2. Sposób wytwarzania zwiazków 7-alkoksy-3-chlo- 60 rometylocefemowych-3 o wzorze 1 ze zwiazków

3. -metyienocefamowych o wzorze 2, w których to wzorach R oznacza grupe benzhydrylowa lub108 101 9 p-nitrobenzylowa, Rj oznacza grupe metylowa, a R2 oznacza grupe amidowa o wzorze R3 C/O/NH-, w którym B* oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"-/0/m- -CH2-, w którym R" oznacza grupe feny- lowa a m oznacza 1, albo R8 oznacza grupe hetero- arylometylowa o wzorze R" "-CH2-, w którym R" " oznacza grupe 2-tienylowa, znamienny tym, ze zwia- 10 zek o wzorze 2 podaje sie reakcji z 1-5 równowaz¬ nikami zasady, która stanowi sól metalu alkalicz¬ nego pierwszorzedowego alkoholu o wzorze RiOH, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, w obec¬ nosci 1-5 równowazników podchlorynu Ill.rz.-buty- lu, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze —80 do 0°C. Rio C00R Wzór 2 PL