JPH02270882A - ７α―メトキシセファロスポリン化合物の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７α−メトキシ−７β−Ｒ１ＳＯ３ＣＨ２Ｃ
ＯＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン酸類（Ｒ１はア
リール基又は低級アルキル基を意味する）を中間体とし
て用いる７α−メトキシ−７β−Ｒ２ＳＣＨ２ＣｏＮＨ
−△６−セフェム−４−カルボン酸類（Ｒ２はシアノメ
チル基を意味する）の製造法に関するものである。

本発明方法によって得られる７α−メトキシ−７β−Ｒ
２ＳＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン酸
類（Ｌ、は前と同じ）は医薬上非常に有用であり、例え
ば、本発明により製造される７α−メトキシ−７β−シ
アノメチルチオアセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（一般名：セフメタゾール）は特開昭
５０−８３３８３に示される如く広範囲にわだシ非常に
強い抗菌スペクトルを有する化合物として広く知られて
いる。

７α−メトキシ−７β−Ｒ２ＳＣＨ２ＣＯＮ）Ｉ−△６
−セフェム−４−カルぎン酸類の製造法については、こ
れまで数多く検討されてきた。たとえば特開昭５１−５
９８９０号公報およびＪ　、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
　、　２９　。

９６９（１９７６）に記載の方法では、次の製造工程［
１１０ 〔■〕 に従って７−アミノ−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸〔Ｉ〕から３段階を経て７α−メトキシ−７β
−アミノ体ＣＣＶ）とし、これに酸壌化物法等によシ一
般式［Ｖ］ で示される化合物に導びくというものであるが、この方
法は反応工程がやや長く、また実際に追試してみると中
間体の〔■〕がやや不安定であるためにその取υ扱い方
法が難かしいということが判明した。また、特開昭５０
−５０３９４号公報およびＪ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ、　２９　、５５４　（１９７６）に記載の方法のよ
うに、ＣＩ）の４位カルボン酸をエステルで保護し、７
−メトキシ化する方法では、反応工程がさらに長くなり
、４位カルボン酸のエステル化および脱エステル化に際
して、かなりの純分の損失がさけられない。

このように、いずれも製造工程が長いとか、収率が悪い
とか、７α位にメトキシ基のない未反応物が多く残存し
てくるなどの理由で工業的製造法として満足のいくもの
はなく簡便かつ高収率に行ないうる製造法の出現が待ち
望まれていだ。

そこで本発明者等は、７位のメトキシ化が容易に進行す
る７位アミン基の保護基を用い、しかもその保蹄基は、
７α−メトキシ化の後も除去することなく、直接、７α
−メトキシ−７β−Ｆｔ２ＳＣＨ２ＣＯＮＨ−△５−　
＊　フェム−４−力／ｌ／　ホ／酸類に容易に導びくこ
との出来る製造法を１い出す目的で鋭意研究を重ねた結
果、本発明方法を完成するに至った。

本発明において用いられる７β−Ｒ１ＳＯ３ＣＨ２Ｃ’
０ＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン酸Ｍ、！：ｌｄ
７β位側鎖がＲ１５０５ＣＨ２ＣＯＮ［（であり、通常
、反応に関与しない基で置換されている△３−セフェム
−４−カルボン酸およびその塩を表わし、たとえば、一
般式 で示される化合物類を表わす。ここでＲ１はメチル、エ
チル、プロピル等の低級アルキル基、置換または無置換
のフェニル、ナフチル等のアリール基を示し、それらの
置換基としては、メチル、シアンがあげられる。捷たＡ
で示される有機残基は、反応に関与しないものであれば
倒でもよいが、一般的には、水素原子、クロル等のハロ
ゲン原子、メチル、エチル、プロピル等のアルキル基、
水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のアルコキ
シ基、アセトオキシメチル基、複素環チオメチル基等を
示すが、その複素環チオメチルの複素環としては、例え
ばテトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、インチ
アゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、オキサゾ
ール、イミダゾール等であり、それはメチル、エチル等
の低級アルキル基で置換されていてもよい。また、その
低級アルキル基は、カルブキシル基、スルホン酸基、ア
ミノ基等の置換基を有していても良い。また−〇〇〇Ｗ
はカルボン酸又はその塩を表わし、塩類としては、ナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金ＡＭ、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等の無機塩
基との塩類、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルア
ミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジメチルベンジルア
ミン塩等の有機アミン塩もしくはキノリン塩等の有機塩
基との塩類を表わす。

また、７α−メトキシ−７β−Ｒ，５ｏ３ＣＨ２ＣＯＮ
Ｈ−△３−セフェム−４−カルボン酸類とは７β−Ｒ１
ＳＯ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン
酸類の７α−位の水素原子をメトキシ基で置換した化合
物類を表わし、他の位置については７β−Ｒ１Ｓ○３Ｃ
Ｈ２ＣＯＮＨ−△６−セフェム−４−カルボン酸類と同
様の意味を示す。たとえば、一般式 で示される化合物類を表わし、Ｒ１およびＡは前記と同
じ意味を示す。Ｗ′は前記Ｗで規定した範囲内の意味を
示すが、Ｗ′とＷとは必ずしも同じでなくてもよい。

また、７α−メトキシ−７β−Ｒ２ＳＣＨ２ＣＯＮＨ−
△５−セフェム−４−カルボン酸類とは、７α−メトキ
シ−７β−Ｒ１ＳＯ５ＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−−１＝　
７　エム−４−カルボン酸類のＲ１５ｏ５基をＲ２ｓ基
で置換した化合物類を表わし、他の位置については７α
−メトキシ−７β−Ｒ１ＳＯ３ＣＨ２ＣＯ’ＮＨ−△５
−１１！　７　！　ム−４−：ｌ’７　／ｌ／がン酸類
と同様の意味を示す。たとえば式で示される化合物類を
表わし、Ａは前記と同じ意味を示す。Ｗ“は前記Ｗで規
定した範囲内の意味を示すが、Ｗ”とＷは必ずしも同じ
でなくてもよい。

また、７α−メトキシ−７β−Ｒ１ＳＯ３ＣＨ２ＣＯＮ
Ｈ−△３−セフェム−４−カルボン酸類と反応させるチ
オール類またはその塩類とは、式Ｒ２５Ｈで示される化
合物またはその塩類を表わし、Ｒ２は上記と同じ意味を
表わし、その塩類としては、７β−Ｒ１ＳＯ３ＣＨ２Ｃ
ＯＮＴ（−△３−セフェム−４−カルボン酸類で述べた
塩類と同じ意味を表わす。

本発明は、７β−Ｒ，５ＯｊＣＨ２ＣＯＮＨ−△５−　
セフ　エム−４−カルボン酸類で表わされる化合物を不
活性乾燥溶媒中−９５〜−１０℃のあいだの温度でメタ
ノールのアルカリ金属塩と反応させ、次に反応溶液中に
同温度で陽性ハロゲンを発生し得るハロゲン化剤を加え
る。反応時間は特に制限されないが、一般に比較的短時
間で進行し、約５分ないし、２時間で完了する。反応の
方法としては、メタノールのアルカリ金属塩およびハロ
ゲン化剤の添加を２回以上に分割して加えてもよく、％
、に反応物および生成物がメタノールのアルカリ金属塩
によって分解を受けやすい場合には、２回以上に分割し
た方が好ましい結果を与える。次にこのよ５にして、メ
タノールのアルカリ金属塩とハロゲン化剤で処理した反
応液中にカルボン酸たとえは蟻酸または酢酸等を加え過
剰のメタノールのアルカリ金属塩を分解する。過剰のハ
ロゲン化剤が存在している場合には必要に応じて還元剤
たとえば亜リン酸トリメチル、トリフェニルホスフィン
、チオ硫酸ソーダ等をカルボン酸を加える前または後に
加えることによってハロゲン化剤を分解し、７α−メト
キシ−７β−Ｒ１ＳＯ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△６−セフェ
ム−４−カルボン酸類で得ることが出来る。本方法にお
いて使用できるメタノールのアルカリ金属塩は、たとえ
ば、リチウムメトキサイド、ナトリウムメトキサイド、
カリウムメトキサイド等があげられるが、好ましくはリ
チウムメトキサイドがあげられる。一般にメタノールの
アルカリ金属塩は不活性溶媒中過剰量のメタノールの存
在下、アルカリ金属塩を加えることによりあるいは、メ
タノール溶液中にアルカリ金属を加えることにより製造
される。得られたメタノールのアルカリ金属塩は必ずし
も単離する必要はなく、この溶液を７β−Ｒ４Ｓ○６Ｃ
Ｈ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン酸類の溶
液中に添加することによって本発明の目的は達せられる
。本方法に使用できるメタノールのアルカリ金属塩の量
は、原料のセファロスポリンに対して約２〜１０当量の
アルカリ金属塩が使用されるが前にも述べたように反応
物捷たは生成物がアルカリ金属塩によって分解をうけや
すい場合には、過剰のアルカリ金属塩を用いることは好
壕しくなく、場合によっては２回以上に分割してメタノ
ールのアルカリ金属塩およびハロゲン化剤を添加するこ
とが好ましい。

７β−Ｒ１Ｓ０３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４
−カルボン酸類は、一般に本発明方法に用いられる有機
溶媒に対する溶解度が非常に良く、本反応にｔｌＩＥ常
に好都合であるが、ジシクロヘキシルアミン塩のような
比較的難溶性の塩類の場合には、ｐ−）ルエンスルホン
酸等の酸を当モル加えて溶解させた後、本発明の通常方
法によシ反応させることが出来る。本反応に適当な溶媒
としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホルトリアミド、メタノール、　
ｆｆ［エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、二塩化
エチレン、アセトニトリル、アセトン、クロロホルム等
通常の有機反応に使用できる不活性溶媒があげられ、必
要に応じてこれらまたは他の不活性溶媒を２種以上の混
合溶媒として用いてもよい。本反応に使用できるハロゲ
ン化剤は一般に陽性ハロゲンを発生し得るものであシ、
この様なハロゲン化剤としては。

たとえば塩素、臭素、Ｎ−ハロアミド類、たとえばＮ−
クロロアセトアミド、Ｎ−ブロムアセトアミド；Ｎ−ハ
ロイミド類、たとえばＮ−クロロアセトアミド、Ｎ−プ
ロムサクシンイミｒ；Ｎ−ハロスルホンアミＦ′類たと
えはＮ−クロロベンゼンスルホンアミド；または次亜塩
素酸ｔ−ブチルの如き次亜塩素酸アルキルがあげられる
が、次亜地素酸ｔ−ブチルが特に好１しく、必要に応じ
て酢酸エチル等の不活性溶媒で希釈して用いてもよい。

この様にして得られた７α−メトキシ−７β−Ｒ１Ｓ０
３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△５−　セフ　！ムー４−カルボン
酸類を好ましくは塩基の存在下でチオール類またはその
塩類と反応させれば、目的とする７α−メトキシ−７β
−Ｒ２ｓｃＨ２ｃｏＮＨ−△３−セフェム−４−カルボ
ン酸類な得ることが出来る。この反応は一般に溶媒中地
基の存在下で行なわれるが、７α−メトキシ−７β−Ｒ
，５Ｏ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−　セフ　エム−４−カ
ルｙＷ：ｙ酸類またはチオール類が、その塩類として用
いられる場合には塩基を特別に加えなくても好ましい結
果が得られる。この反応における反応温度は特に限定さ
れないが、通常室温以下で反応させることが好ましい。

また、反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、水、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロ
フラン、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエン、ピリジ
ン、酢酸エチル等、その他この発明の反応に悪影響を与
えない一般溶媒があけられ、２種類以上の溶媒を混合し
て用いてもよい。また、この反応は７β−Ｒ１ＢＯ５Ｃ
Ｈ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン酸類で示
される化合物をメタノールのアルカリ金属塩とメタノー
ルの存在下ハロゲン化剤で処理して７α−メトキシ〜７
β−Ｒ１Ｓ０３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−
カルボン酸類を得、これを単離してからチオール類また
はその塩類と反応させてもよいし、また、単離せずに、
その反応液中にチオール如才たはその塩類を加えること
によっても目的とする７α−メトキシ−７β−Ｒ２ＳＣ
Ｈ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−カルボン酸類を好
収率で得ることが出来る。

本発明方法により７α−メトキシ−７β−シアノメチル
チオアセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸（一般名：セフメタゾール）などは、特に簡便か
つ好収率で得ることが出来、本発明は、工業的製法とし
て、おおいに価値のある方法である。

このようにして得られた７α−メトキシ−７β−Ｒ２Ｓ
ＣＨ２ＣＯＮＩ−Ｔ−△３−セフェム−４−カルゴン酸
類は、一般に、セファロスポリナーゼに対シて安定であ
シ、且つ広範囲抗菌スペクトルを有する優れた抗生物質
である。

本発明方法を、Ｒ，Ｓｏ、基を有する原料化合物に代え
て堪素原子を有する化合物を用いる方法と対比させ、２
つの工程にわけて以下に説明する。

〔第１工程〕 ａｎ５−（ワ＞ＢＯ２−６５係（本発明方法）ＣＨ２Ｓ
Ｏ３−７０％　　　　／／ ＜ＩＩＩ＞ＣＨ２ＳＯ３−６０チ　　〃ＣＩ−２４係（
比較例） 上記の比較実験結果から明らかなように、本発明方法に
よシ、ハロゲン化合物を用いる場合からはとうてい予測
できない高収率で目的とするメトキシ体を製造すること
ができる。

〔第２工程〕 ＣＨ３バ乙）−８ｏ３７８係（本発明、方法１）ｃＨ３
ｓｏ３−　　　　８ｏ　％　（本発明、方法２〕Ｃ１−
５０％　（特開昭５４−１．０３８８７）上記の表から
明らかなように、本発明方法によシ、特開昭５４−１０
３８８７号公報に記載のハロゲン化合物を用める方法か
らはとうてい予測できない高収率で目的生成物を得るこ
とができる。

しかも、得られる生成物の純度は高く、本発明方法１で
は純度９７係、本発明方法２では純度９９壬（いずれも
ＨＰＬＣ法）の目的生成物が得られた。

次に本発明を実施例によって更に詳細に説明するが、こ
の実施例によって本発明はなんら限定されるものではな
い。

実施例　１ （１）７β−［２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド〕セファロスポラン酸ジシクロヘキシルア
ミン塩１０７１をジメチルホルムアミド４ＣＩＡ’、テ
トラヒドロフラン１０＋Ｊおよび酢酸エチル４０罰の混
合溶液にｐ−）ルエンスルホン酸２．７５Ｆを加えて攪
拌溶解した。

この溶液を−６（）℃に冷却し、金１ｉＡ　ＩＪチウム
０．４８ｆとメタノール２６１１Ｌｅから調製したりチ
ウムメトキサイド溶液を２０分かけて滴下した。滴下終
了後−６０℃で３０分間攪拌し、さらに次亜塩素酸ｔ−
ブチル３７５２を酢酸エチル２６１で希釈した液を２５
分間で滴下した。さらに１０分間−６０℃のまま攪拌後
、トリフェニルホスフィン１３ｆを酢酸エチル６０ｄに
溶解しだ液および酢酸２．１　ｍｉを加えて反応を停止
させた。５℃まで４０分間で昇温し、生じた不溶物を炉
別し、不溶物をアセトン５０ｍで洗い涙液とあわせ、こ
の中に酢酸エチル６００ｒＩＬｌを加えると結晶が析出
した。

この結晶を沖取し、酢酸エチルで洗浄後減圧乾燥して、
７α−メトキシ−７β−（２−（ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ）アセトアミド〕セファロスポラン酸リチウム
塩を得た。

ＩＲ（ｒ＋ｕｊｏｌ）　：　ｖ　ｔ−１７８０ｃｒｎ−
”　（β−ラクタム）Ｃ−○ ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）　：δ ２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．５５（３Ｈ，ｓ）、３．６
０（２Ｈ，ブロードＳ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、４．
８６（２Ｈ，８）、５．３〜５．５（３Ｈ，ｍ）、７．
４０〜８．１０　（４Ｈ，（１）、８．５０（ＬＨ，５
）（２）　　シアノメチルイソチオ尿素地酸塩０．６１
１をツメチルホルムアミド３成中で攪拌し、−３５℃に
冷却した。この中へ金属ナトリウム０．１８１とエタノ
ール４　ｍｌから調製したナトリウムエトキサイド溶液
を滴下した、得られたＮＣＣＨ２５Ｎａ溶液を１０分間
の攪拌後、７α−メトキシ−７β−Ｃ２−（ｐ　−）ル
エンスルホニルオキシ）アセトアミド〕セファロスポラ
ン酸すチウム塙２．０９ｆをジメチルホルムアミド８ｍ
ｌ中に溶解した液に一３５℃で加え、同温度で１時間攪
拌した。酢酸０．５　ｍｌを加えてから、反応液を蒸留
水１５０ｄ中に注ぎ、１規定塩酸でｐＨ２，５としてか
ら酢酸エチル５０１で４回抽出した。抽出液を飽和食塩
水３０ｍ１で洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱水した。

Ｐ’Ａ後反応液を減圧下で濃縮し、残渣をイソプロピル
アルコールに溶解させ、２−エチルへキサン酸ナトリウ
ム０．６６ｆによりナトリウム塩として結晶化させた。

結晶を消散後、イソプロぎルアルコールで洗浄し、減圧
下で乾燥させ、７α−メトキシ−７β−シアノメチルチ
オアセトアミド−セファロスポラン酸ナトリウムを得た
。

ＪＲ（ｎｕｊｏｌ）　：　１７７５ｍ−’ＮＭＲ（ＣＦ
３ＣＯＯＨ）：　δ ２．２７（３Ｈ，Ｓ）、３．５５〜３．８５　（６Ｈ、
ピークの重なりの為に不明瞭）、３．７２　（３Ｈ、ｓ
　）、５．１２〜５．５６　（２Ｈ。

ｑ）、５．３１（ＩＨ，Ｓ）、８．４３（ＩＨ，ｓ）実
施例　２ （１）７β−（２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）
アセトアミド）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミンｍ２３．１？およびｐ−ト
ルエンスルポン酸５．５１をジメチルポルムアミド８０
ｄ、テトラヒドロンラン３０．ｄおよび酢酸エチルＳ。

ｒｎｌ中で攪拌溶解させた後、温度を一６０℃に下げた
。この溶液中に、金属リチウム０６７ｔとメタノール４
２ｒＩＬｌから調製したリチウムメトキサイドをゆっ〈
シと滴下し、滴下終了稜３０分間同温度で攪拌した。つ
いで次亜塩素＆　ｔ　−メチル６．９５ｆを酢酸エチル
４８Ｎで希釈して滴下した。３０分間の攪拌後、金Ｍす
＝１９− チウム０．２２ｆとメタノール１４ｍから調製したリチ
ウムメトキサイドをゆっくりと滴下し、ｌＯ分後次亜坂
素酸ｔ−ブチル１．７４Ｆを酢酸エチル１２ＴＩＬｌで
希釈して滴下した。１０分後、さらに金属リチウム００
６ｆとメタノール４Ｍから調製したリチウムメトキサイ
ドを滴下し１０分後次亜塩素酸ｔ−ブチル０．８８ｆを
酢酸エチル６酩で希釈して滴下した。３０分間攪拌した
ｉ、トリフェニルホスフィン１３１を酢酸エチル６０１
に溶解した液を加えさらに３規定地酸３２罰を加えてか
らただちに酢酸エチル６００１と氷水８００ｆの混合液
中に注ぎ３規定塩酸でｐＨ３として分液した。酢酸エチ
ル３００１で２回抽出して最初の抽出液と合わせ、飽和
食塩水１００祷で２回洗浄後無水硫酸マグネシウムで脱
水し、減圧下で濃縮した。残渣を２−エチルヘキサン酸
す）ＩＪウム５．３２ｔによりイソプロピルアルコール
中から結晶化させた。結晶を炉底しイソプロピルアルコ
ールで洗浄後減圧乾燥して７α−メトキシー７β−［２
−（］）−）ルエンスルホニルオキシ）アセトアミド）
−３−（１−メチル−１）（−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩を得た。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　：　ｖ　　　　１７７５　ｃｒ／
Ｌ−１−Ｏ ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）　：δ ２．５３（３Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ブロードＳ）
、３．６８（３Ｈ，ｓ）、４：１５　（３Ｈ，ｓ　）、
４．６３（２Ｈ，ブロードＳ）、４．８０（２Ｈ，ブロ
ードＳ）、５．２７　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）、７．４５〜７
．９５（４Ｈ，（１）、８．３０（ＩＨ，５）（２）　
　実施例１（２）と同様に反応して７α−メトキシ−７
β−（２−（ｐ　−）ルエンスルホニルオキシ）アセト
アミド）−３−（，１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルがン酸
ナトリウム塩カラ７α−メトキシ−７β−シアノメチル
チオアセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウムを得た。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）　：　１７６０ｃｍ−１ＮＭＲ（Ｃ
Ｆ、Ｃ○２Ｈ）：δ ３．６〜３．８　（６Ｈ、重なりの為不明瞭）、３．７
０　（３Ｈ、ｓ　）、４．１５（３Ｈ，ｓ）、４４〜４
．８（２Ｈ，ｑ）、５．２８（ＩＨ。

Ｓ）、８．３５（１，Ｈ，ｓ） 実施例　３ ７β−［２−（ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）アセト
アミド〕−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２
．１６ｆをジメチルホルムアミド２４ｒＩＬｌ中で攪拌
溶解させ温度を一５０℃に冷却した。金属リチウム０．
０５６ｒとメタノール４ｍｌから調製したリチウムメト
キサイド溶液をゆっくりと滴下し、３０分間の攪拌後次
亜塩素酸ｔ−ブチル０．４３４ｆを滴下した。２０分間
攪拌してから、金属リチウム０．０２８ｆとメタノール
２ｍｌから調製したリチウムメトキサイド溶液をゆっく
りと滴下し、３０分後次亜塩素酸ｔ−ブチル０．４３４
Ｆを滴下した。２０分後、シアノメチルイソチオ尿素塩
酸ＪＪ１．８２ｆをジメチルホルムアミド９ｄ中で攪拌
し、リチウムメトキサイド（金属リチウム０．１７Ｆと
メタノール１２鮮から調製）によシー３０℃で発生させ
たＮＣＣＨ２５Ｌｉ溶液を加え、反応液を一：う０℃で
１５時間さらに一１０℃で２０分間攪拌した。酢酸２１
を加えてから蒸留水２００　ｍｌと酢酸エチル１００　
ｍｌの混合液中に注ぎ２規定塩酸でｐＨ２，５として分
液した。さらに酢酸エチル５Ｑｍ７で２回抽出し、有機
層を合わせて飽和食塩水で２回洗浄後無水硫酸マグネシ
ウムで脱水し、活性炭処理をした。

減圧下で濃縮後イソプロピルアルコール中から２−エチ
ルヘキサン酸ナトリウムにより、結晶化させ、結晶な消
散後減圧乾燥して、７α−メトキシ−７β−シアノメチ
ルチオアセトアミド−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ナトリウムを得た。このもののＩＲおよび懇ス
ペクトルは実施例２（２）のものと完全に一致した。

実施例１（１）または実施例２（１〕に従ってそれぞれ
下記の化合物を得だ。

さらに実施例１（２）に従って７α−メトキシ−７β−
Ｒ１８０３ＣＨ２ＣＯＮＨ−△３−セフェム−４−カル
ボン酸類から７α−メトキシ−７β−Ｒ２ＳＣＨ２ＣＯ
ＮＨ−△６−セフェム−４−カルはン酸類を得り。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）７β−Ｒ＿１ＳＯ＿３ＣＨ＿２ＣＯＮＨ−△＾３
   −セフェム−４−カルボン酸類（Ｒ＿１はアリール基又
   は低級アルキル基を意味する）をメタノールのアルカリ
   金属塩とメタノールの存在下ハロゲン化剤で処理し、７
   α−メトキシ−７β−Ｒ＿１ＳＯ＿３ＣＨ＿２ＣＯＮＨ
   −△＾３−セフェム−４−カルボン酸類（Ｒ＿１は前と
   同じ）に誘導し、次いでチオール類またはその塩類と反
   応させることを特徴とする７α−メトキシ−７β−Ｒ＿
   ２ＳＣＨ＿２ＣＯＮＨ−△＾３−セフェム−４−カルボ
   ン酸類（Ｒ＿２はシアノメチル基を意味する。）で表わ
   される化合物の製造法。