JPS6251959B2 - - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/04—Preparation
- C07D499/08—Modification of a carboxyl radical directly attached in position 2, e.g. esterification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Description
細菌感染に対抗するためにペニシリンおよびセ
フアロスポリン（β―ラクタム抗生物質）が広く
使用され、受入れられているけれども、この群の
中には耐性微生物（resistant microorganisms）
に対して活性でない或る種の化合物が存在する。
その理由は、β―ラクタム抗生物質と反応してβ
―ラクタマーゼ酵素を生成し、抗細菌活性を持た
ない生成物を生成する能力を該微生物が有するか
らである。しかしながら、或る種化合物はまたβ
―ラクタマーゼを抑制する能力を有し、このよう
な化合物をペニシリンまたはセフアロスポリンと
組合せて使用すると、或る種のβ―ラクタマーゼ
生産性微生物に対するこれらの抗生物質の抗菌活
性を増大または増強できる。 1978年12月14日付で公開された西ドイツ国公開
特許第2824535号公報はペニシラン酸スルホンが
このようなβ―ラクタマーゼ抑制化合物であるこ
とを教示している。さらにまた、この特許公報に
はペニシラン酸スルホンの或る種のエステルが生
体内で（in vivo）容易に加水分解して、高血圧
中水準でこのβ―ラクタマーゼ抑制体を生成する
ことを教示されている。さらにまた、英国特許出
願第2044255号およびベルギー特許第883299号は
また、ペニシラン酸スルホンのハロメチル エス
テルが生体内でペニシラン酸スルホンとβ―ラク
タム抗生物質に分解する易加水分解性エステルの
合成に有用な中間体でありうることを教示してい
る。 この後者の文献における適当なペニシラン酸ス
ルホンのハロメチル エステルの好ましい製造方
法はこの酸の塩とジハロメタンとの反応を包含す
る。この方法は実施可能であるけれども、上記酸
２モルとジハロメタン１モルとの反応、または別
法として考えられるハロメチル エステルと第２
モルのペニシラン酸スルホン塩との他の反応から
生成する望ましくない副生成物をもたらす。 本発明は前記副生成物形成を回避できるペニシ
ラン酸スルホンのハロメチル エステルの合成方
法に関する。 単純な酸のクロルメチル エステルは相当する
酸クロリドをホルムアルデヒドと、塩化亜鉛の存
在下に反応させる方法により〔J.Am.Chem.SoC.
，43、660（1921）〕、および遊離酸とホルムアル
デヒドおよび塩酸とを塩化亜鉛の存在下に反応さ
せる方法により〔Chem.Abst.，53、4119fg
（1959）〕、製造される。 Ｎ―クロルメチルフタルイミドはＮ―スルフイ
ニルメチルフタルイミドを塩化スルフイニル、塩
素または塩化チオニルで処理することにより形成
できる〔Chem.Pharm.Bull.，27、1199
（1979）〕。 本発明は式 （式中Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、そ
してＲは水素またはメチルである）の化合物の製
造方法であり、本発明の方法は式 （式中R1は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ベンジルまたはフエニルであり、そしてｎは
０または１の整数を表わす）の化合物をハロゲン
化剤と反応不活性溶媒の存在下に反応させること
を包含する。 本発明方法はハロゲン化剤として塩素、臭素、
ヨウ素またはオキザリル クロリドを使用するこ
とにある。 本発明方法で使用するに好適な群の化合物はそ
のR1が前記アルキルであり、ｎが０である化合
物であり、そしてハロゲン化剤は塩素である。特
に好適な化合物はＲが水素でありそしてR1がメ
チルである化合物およびＲが水素でありそして
R1がｔ―ブチルである化合物である。 本発明の方法で使用するに好ましい第２群の化
合物はR1がフエニルであり、ｎが０である化合
物であり、ハロゲン化剤は塩素である。特に好ま
しい化合物はＲが水素である化合物である。 本発明の方法に有用な好ましい第３群の化合物
はR1がアルキルであり、ｎが１である化合物で
あり、ハロゲン化剤は塩素である。R1がメチル
でありそしてＲが水素である化合物は特に好まし
い。 本発明の方法の反応剤として有用な中間体は式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、ｎは０ま
たは１の整数であり、そしてR1は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、ベンジルまたはフエニル
である）で表わされる。 これらの中間体の中で、R1が上記のアルキル
であり、そしてｎが０である化合物が好ましい。
この群の化合物の中では、Ｒが水素でありそして
R1がメチルである化合物およびＲが水素であり
そしてR1がｔ―ブチルである化合物が特に好ま
しい。 好ましい中間体の第２群はR1がフエニルであ
りそしてｎが０である化合物である。この群の中
では、Ｒが水素である化合物が特に好ましい。 好ましい中間体の第３群はR1が上記アルキル
でありそしてｎが１である化合物である。この群
の中では、Ｒが水素でありそしてR1がメチルで
ある中間体が特に好ましい。 従来技術に教示されているように、ハロメチル
ペニシラネート スルホンと単純なカルボン酸塩
とのカツプリングは、生体内で容易に加水分解し
得るエステルの形成をもたらし、これにより所望
β―ラクタマーゼ抑止体が高血中水準で提供され
る。 生体内で容易に加水分解しうるこのようなエス
テルは式 （式中R2はアルキル、アリール、シクロアル
キル、アルアルキル、アルコキシ、複素環式基等
でありうる）で示される。 この容易に加水分解しうるエステルはまたペニ
シラン酸スルホンの塩基塩と式 （式中ＲおよびR2は前記定義のとおりであ
る）のカルボン酸のハロメチル エステルとの縮
合により製造できる。従つて、ペニシラン酸スル
ホンの塩基塩と縮合されるハロメチル エステル
は、また次式で示されるハロゲン化剤とチオメチ
ルまたはスルフイニルメチル エステルとの反応
を含む、本発明の方法により製造できる。 （式中Ｒ，R1，R2，Ｘおよびｎは前記定義の
とおりである）。 本発明の方法はペニシラン酸スルホンのチオメ
チルまたはスルフイニルメチル エステルをハロ
ゲン化剤と反応させることにより都合良く実施さ
れる。この硫黄含有エステルは式 （式中Ｒ，R1およびｎは前記定義のとおりで
ある）で示され、ハロゲン化剤は塩素、臭素、ヨ
ウ素およびオキザリル クロリドよりなる群から
選ばれる。 使用するペニシラネート スルホン各１モル当
りハロゲン化剤の少なくとも１当量の使用が最適
収率のために必要である。ほとんどの場合に、理
論的量の１〜２倍過剰のハロゲン化剤を使用する
と好ましい。 本発明の方法は反応不活性溶媒中で行なうと好
ましい。このような溶媒は、反応剤または生成物
と反応条件下に過度に反応することなく、反応剤
と溶解させる溶媒を意味する。溶媒は反応温度に
適応する沸点および凍結点を有すると好ましい。
このような溶媒またはその混合物としては、塩化
メチレン、クロロホルムおよびヘキサクロル エ
タンのような水不混和性ハロゲン化炭化水素およ
びトルエンおよびキシレンのような芳香族溶媒を
包含する。 反応時間は濃度、反応温度および原料反応剤の
反応性に固有に依存する。反応を−30〜25℃の好
適反応温度で行なう場合に、その生成物形成に要
する反応時間は約10〜60分である。 反応が完了した時点で、反応混合物を水性洗浄
処理し、未反応反応剤および（または）副生成物
の除去を促進させ、次いで有機相を蒸発させ、所
望の生成物を得る。 前記したように、英国特許出願2044255は本発
明方法の生成物であるハロメチル ペニシラネー
トスルホンが種々のβ―ラクタム抗生物質とカツ
プリングして、生体内抗菌剤を生ずること、及び
この生体内抗菌剤はこのカツプリング生成物の吸
収および後続の加水分解により生じ、高血中水準
および高組織水準でペニシラン酸スルホンとβ―
ラクタム抗生物質を与えることを教示している。
さらにまた、前記英国特許出願はペニシラン酸ス
ルホンとβ―ラクタム抗生物質とのカツプリング
から生成する生成物の使用が既知であることを教
示している。 式 の化合物は本発明の方法の有用な中間体であり、
塩基塩、好ましくはナトリウム塩をハロメチル
サルフアイドと反応させることを含む後記する方
法により製造される。 実施に際しては、ペニシラネート スルホンの
塩基塩１モルとハロメチル サルフアイド１モル
とを反応不活性溶媒中で触媒量、通常1/10モル
量、のテトラブチルアンモニウム ブロミドまた
はヨウダイドのようなテトラアルキルアンモニウ
ム ハライドの存在下に接触させる。触媒は所望
の生成物の形成を促進するために使用する。上記
に加えて、重炭酸ナトリウム１モルをまた反応混
合物に加える。 前記中間体を導く方法のための反応不活性溶媒
に係る必須要件は本発明の方法の条件と同様であ
る。これらの溶媒は反応条件下に反応剤または生
成物のどちらとも明白な程度に反応することなく
反応剤を溶解させねばならない。この溶媒はまた
反応温度に適合する沸点および凍結点を有すると
好ましい。この反応に好適な溶媒はアセトンであ
るが、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチル
ホスホルアミドを包含する広範な種々のその他の
水混和性溶媒もまた使用できる。 反応時間は濃度、反応温度および原料反応剤の
反応性に依存する。反応を約50〜75℃の好適温度
で行なう場合に、反応は通常、３〜４時間で実質
的に完了する。反応を生成物に有害な作用を与え
ることなく一夜にわたつて進行させることも多く
の場合に好都合である。 完了した時点で、溶媒は、これが比較的低沸点
を有する場合には、減圧で除去でき、残留物を次
いで水と塩化メチレンのような水不混和性溶媒と
の間に分配する。有機溶媒を除去すると、生成物
がいずれの水溶性不純物も含まずに得られる。反
応溶媒が高沸点水混和性溶媒である場合には、反
応混合物を水中で冷却させ、次に塩化メチレンの
ような水不混和性溶媒で、上記のように抽出す
る。 ｎが１である、本発明方法の中間体である化合
物の製造はｎが０であるこれらの化合物の酸化に
より行なうと都合が良く、この方法はサルフアイ
ド（ｎ＝０）１モルを酸化剤１当量と反応不活性
溶媒中で反応させることを包含する。 このサルフアイドのスルホキシドへの変換には
広範囲の種々の酸化剤を使用できるけれども、好
適な酸化剤はｍ―クロル過安息香酸である。溶媒
と酸化剤との相互反応を最少にするために、塩化
メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒の使用
が好ましい。 反応温度に限界はなく、反応剤を初め、−20〜
０℃で一緒に合せ、次に室温まで温まるままにす
る。このような周囲温度で、反応は通常、約45〜
60分で完了する。 この反応の酸性副生成物は有機相を重炭酸塩で
洗浄することにより除去し、生成物は有機相の濃
縮により単離する。 次例はさらに説明する目的で示すものである。
核磁気共鳴スペクトル（NMR）はデユーテロク
ロロホルム（CDCl3）、パーデユーテロジメチル
スルホキシド（DMSO―d6）またはデユーテリウ
ム オキシド（D2O）またはその他記載のものの
溶液について、60MHzで測定した。ピーク位置は
テトラメチルシランまたはナトリウム２，２―ジ
メチル―２―シラペンタン―５―スルホネートか
ら下に領域のppmで表わす。ピークの形につい
て次の記号を使用する。ｓ シングレツト；ｄ
ダブレツト；ｔ トリプレツト；ｑ カルテツ
ト；ｍ マルチプレツト。 例 １ クロルメチル ペニシラネート スルホン Ａ メチルチオメチル ペニシラネート スルホ
ン ナトリウム ペニシラネート スルホン15ｇ、
重炭酸ナトリウム5.04ｇ、塩化ナトリウム500
mg、テトラブチルアンモニウム ヨウダイド2.25
ｇおよびクロルメチル メチルサルフアイド6.95
ｇのアセトン250ml中の混合物を一夜にわたり加
熱還流する。反応混合物を冷却させ、蒸発乾燥さ
せ、次に塩化メチレン中に取り込む。有機相を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（２×75ml）水（１×75
ml）および塩類溶液（１×75ml）で順次洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
濃縮して、粗生成物16.7ｇ（収率95％）を得る。
塩化メチレン／ジエチル エーテルから再結晶さ
せ、生成物11.7ｇ（収率66％）を得る。融点128
〜131℃。 NMRスペクトル（CDCl3）は1.45（ｓ）、1.62
（ｓ）、2.27（ｓ）、3.43(d)、4.37（ｓ）、4.60
（ｔ）、5.1(d)および5.4(d)ppmに吸収を示した。 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン ０℃に冷却され、窒素雰囲気下に保持されてい
る塩化メチレン25ml中のメチルチオメチル ペニ
シラネート スルホン500mgに、塩化メチレンに
溶解した塩素２モル当量を撹拌しながら加える。
10分間撹拌した後に、反応混合物を窒素で浄化
し、有機相を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水および塩類溶液で順次洗浄する。有機相を
分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
減圧下に蒸発させ発泡体状物300mgを得る。 この粗生成物271mgを酢酸エチルに溶解し、シ
リカゲルに通して過し、次いで減圧下に蒸発乾
燥させ、黄色油状物として生成物123mgを得る。 NMRスペクトル（CDCl3）は1.43（ｓ）、1.60
（ｓ）、3.38(d)、4.33（ｓ）、4.53（ｔ）、5.55(d)お
よび5.90(d)ppmに吸収を示した。 例 ２ Ａ 例1Aの方法に従い、ナトリウム ペニシラ
ネート スルホンおよび適当するα―クロルア
ルキル アルキルサルフアイドから出発して、
次の中間体アルキルチオメチル ペニシラネー
ト スルホンを生成する。
フアロスポリン（β―ラクタム抗生物質）が広く
使用され、受入れられているけれども、この群の
中には耐性微生物（resistant microorganisms）
に対して活性でない或る種の化合物が存在する。
その理由は、β―ラクタム抗生物質と反応してβ
―ラクタマーゼ酵素を生成し、抗細菌活性を持た
ない生成物を生成する能力を該微生物が有するか
らである。しかしながら、或る種化合物はまたβ
―ラクタマーゼを抑制する能力を有し、このよう
な化合物をペニシリンまたはセフアロスポリンと
組合せて使用すると、或る種のβ―ラクタマーゼ
生産性微生物に対するこれらの抗生物質の抗菌活
性を増大または増強できる。 1978年12月14日付で公開された西ドイツ国公開
特許第2824535号公報はペニシラン酸スルホンが
このようなβ―ラクタマーゼ抑制化合物であるこ
とを教示している。さらにまた、この特許公報に
はペニシラン酸スルホンの或る種のエステルが生
体内で（in vivo）容易に加水分解して、高血圧
中水準でこのβ―ラクタマーゼ抑制体を生成する
ことを教示されている。さらにまた、英国特許出
願第2044255号およびベルギー特許第883299号は
また、ペニシラン酸スルホンのハロメチル エス
テルが生体内でペニシラン酸スルホンとβ―ラク
タム抗生物質に分解する易加水分解性エステルの
合成に有用な中間体でありうることを教示してい
る。 この後者の文献における適当なペニシラン酸ス
ルホンのハロメチル エステルの好ましい製造方
法はこの酸の塩とジハロメタンとの反応を包含す
る。この方法は実施可能であるけれども、上記酸
２モルとジハロメタン１モルとの反応、または別
法として考えられるハロメチル エステルと第２
モルのペニシラン酸スルホン塩との他の反応から
生成する望ましくない副生成物をもたらす。 本発明は前記副生成物形成を回避できるペニシ
ラン酸スルホンのハロメチル エステルの合成方
法に関する。 単純な酸のクロルメチル エステルは相当する
酸クロリドをホルムアルデヒドと、塩化亜鉛の存
在下に反応させる方法により〔J.Am.Chem.SoC.
，43、660（1921）〕、および遊離酸とホルムアル
デヒドおよび塩酸とを塩化亜鉛の存在下に反応さ
せる方法により〔Chem.Abst.，53、4119fg
（1959）〕、製造される。 Ｎ―クロルメチルフタルイミドはＮ―スルフイ
ニルメチルフタルイミドを塩化スルフイニル、塩
素または塩化チオニルで処理することにより形成
できる〔Chem.Pharm.Bull.，27、1199
（1979）〕。 本発明は式 （式中Ｘは塩素、臭素またはヨウ素であり、そ
してＲは水素またはメチルである）の化合物の製
造方法であり、本発明の方法は式 （式中R1は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ベンジルまたはフエニルであり、そしてｎは
０または１の整数を表わす）の化合物をハロゲン
化剤と反応不活性溶媒の存在下に反応させること
を包含する。 本発明方法はハロゲン化剤として塩素、臭素、
ヨウ素またはオキザリル クロリドを使用するこ
とにある。 本発明方法で使用するに好適な群の化合物はそ
のR1が前記アルキルであり、ｎが０である化合
物であり、そしてハロゲン化剤は塩素である。特
に好適な化合物はＲが水素でありそしてR1がメ
チルである化合物およびＲが水素でありそして
R1がｔ―ブチルである化合物である。 本発明の方法で使用するに好ましい第２群の化
合物はR1がフエニルであり、ｎが０である化合
物であり、ハロゲン化剤は塩素である。特に好ま
しい化合物はＲが水素である化合物である。 本発明の方法に有用な好ましい第３群の化合物
はR1がアルキルであり、ｎが１である化合物で
あり、ハロゲン化剤は塩素である。R1がメチル
でありそしてＲが水素である化合物は特に好まし
い。 本発明の方法の反応剤として有用な中間体は式 （式中Ｒは水素またはメチルであり、ｎは０ま
たは１の整数であり、そしてR1は１〜６個の炭
素原子を有するアルキル、３〜８個の炭素原子を
有するシクロアルキル、ベンジルまたはフエニル
である）で表わされる。 これらの中間体の中で、R1が上記のアルキル
であり、そしてｎが０である化合物が好ましい。
この群の化合物の中では、Ｒが水素でありそして
R1がメチルである化合物およびＲが水素であり
そしてR1がｔ―ブチルである化合物が特に好ま
しい。 好ましい中間体の第２群はR1がフエニルであ
りそしてｎが０である化合物である。この群の中
では、Ｒが水素である化合物が特に好ましい。 好ましい中間体の第３群はR1が上記アルキル
でありそしてｎが１である化合物である。この群
の中では、Ｒが水素でありそしてR1がメチルで
ある中間体が特に好ましい。 従来技術に教示されているように、ハロメチル
ペニシラネート スルホンと単純なカルボン酸塩
とのカツプリングは、生体内で容易に加水分解し
得るエステルの形成をもたらし、これにより所望
β―ラクタマーゼ抑止体が高血中水準で提供され
る。 生体内で容易に加水分解しうるこのようなエス
テルは式 （式中R2はアルキル、アリール、シクロアル
キル、アルアルキル、アルコキシ、複素環式基等
でありうる）で示される。 この容易に加水分解しうるエステルはまたペニ
シラン酸スルホンの塩基塩と式 （式中ＲおよびR2は前記定義のとおりであ
る）のカルボン酸のハロメチル エステルとの縮
合により製造できる。従つて、ペニシラン酸スル
ホンの塩基塩と縮合されるハロメチル エステル
は、また次式で示されるハロゲン化剤とチオメチ
ルまたはスルフイニルメチル エステルとの反応
を含む、本発明の方法により製造できる。 （式中Ｒ，R1，R2，Ｘおよびｎは前記定義の
とおりである）。 本発明の方法はペニシラン酸スルホンのチオメ
チルまたはスルフイニルメチル エステルをハロ
ゲン化剤と反応させることにより都合良く実施さ
れる。この硫黄含有エステルは式 （式中Ｒ，R1およびｎは前記定義のとおりで
ある）で示され、ハロゲン化剤は塩素、臭素、ヨ
ウ素およびオキザリル クロリドよりなる群から
選ばれる。 使用するペニシラネート スルホン各１モル当
りハロゲン化剤の少なくとも１当量の使用が最適
収率のために必要である。ほとんどの場合に、理
論的量の１〜２倍過剰のハロゲン化剤を使用する
と好ましい。 本発明の方法は反応不活性溶媒中で行なうと好
ましい。このような溶媒は、反応剤または生成物
と反応条件下に過度に反応することなく、反応剤
と溶解させる溶媒を意味する。溶媒は反応温度に
適応する沸点および凍結点を有すると好ましい。
このような溶媒またはその混合物としては、塩化
メチレン、クロロホルムおよびヘキサクロル エ
タンのような水不混和性ハロゲン化炭化水素およ
びトルエンおよびキシレンのような芳香族溶媒を
包含する。 反応時間は濃度、反応温度および原料反応剤の
反応性に固有に依存する。反応を−30〜25℃の好
適反応温度で行なう場合に、その生成物形成に要
する反応時間は約10〜60分である。 反応が完了した時点で、反応混合物を水性洗浄
処理し、未反応反応剤および（または）副生成物
の除去を促進させ、次いで有機相を蒸発させ、所
望の生成物を得る。 前記したように、英国特許出願2044255は本発
明方法の生成物であるハロメチル ペニシラネー
トスルホンが種々のβ―ラクタム抗生物質とカツ
プリングして、生体内抗菌剤を生ずること、及び
この生体内抗菌剤はこのカツプリング生成物の吸
収および後続の加水分解により生じ、高血中水準
および高組織水準でペニシラン酸スルホンとβ―
ラクタム抗生物質を与えることを教示している。
さらにまた、前記英国特許出願はペニシラン酸ス
ルホンとβ―ラクタム抗生物質とのカツプリング
から生成する生成物の使用が既知であることを教
示している。 式 の化合物は本発明の方法の有用な中間体であり、
塩基塩、好ましくはナトリウム塩をハロメチル
サルフアイドと反応させることを含む後記する方
法により製造される。 実施に際しては、ペニシラネート スルホンの
塩基塩１モルとハロメチル サルフアイド１モル
とを反応不活性溶媒中で触媒量、通常1/10モル
量、のテトラブチルアンモニウム ブロミドまた
はヨウダイドのようなテトラアルキルアンモニウ
ム ハライドの存在下に接触させる。触媒は所望
の生成物の形成を促進するために使用する。上記
に加えて、重炭酸ナトリウム１モルをまた反応混
合物に加える。 前記中間体を導く方法のための反応不活性溶媒
に係る必須要件は本発明の方法の条件と同様であ
る。これらの溶媒は反応条件下に反応剤または生
成物のどちらとも明白な程度に反応することなく
反応剤を溶解させねばならない。この溶媒はまた
反応温度に適合する沸点および凍結点を有すると
好ましい。この反応に好適な溶媒はアセトンであ
るが、ジメチルホルムアミドおよびヘキサメチル
ホスホルアミドを包含する広範な種々のその他の
水混和性溶媒もまた使用できる。 反応時間は濃度、反応温度および原料反応剤の
反応性に依存する。反応を約50〜75℃の好適温度
で行なう場合に、反応は通常、３〜４時間で実質
的に完了する。反応を生成物に有害な作用を与え
ることなく一夜にわたつて進行させることも多く
の場合に好都合である。 完了した時点で、溶媒は、これが比較的低沸点
を有する場合には、減圧で除去でき、残留物を次
いで水と塩化メチレンのような水不混和性溶媒と
の間に分配する。有機溶媒を除去すると、生成物
がいずれの水溶性不純物も含まずに得られる。反
応溶媒が高沸点水混和性溶媒である場合には、反
応混合物を水中で冷却させ、次に塩化メチレンの
ような水不混和性溶媒で、上記のように抽出す
る。 ｎが１である、本発明方法の中間体である化合
物の製造はｎが０であるこれらの化合物の酸化に
より行なうと都合が良く、この方法はサルフアイ
ド（ｎ＝０）１モルを酸化剤１当量と反応不活性
溶媒中で反応させることを包含する。 このサルフアイドのスルホキシドへの変換には
広範囲の種々の酸化剤を使用できるけれども、好
適な酸化剤はｍ―クロル過安息香酸である。溶媒
と酸化剤との相互反応を最少にするために、塩化
メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒の使用
が好ましい。 反応温度に限界はなく、反応剤を初め、−20〜
０℃で一緒に合せ、次に室温まで温まるままにす
る。このような周囲温度で、反応は通常、約45〜
60分で完了する。 この反応の酸性副生成物は有機相を重炭酸塩で
洗浄することにより除去し、生成物は有機相の濃
縮により単離する。 次例はさらに説明する目的で示すものである。
核磁気共鳴スペクトル（NMR）はデユーテロク
ロロホルム（CDCl3）、パーデユーテロジメチル
スルホキシド（DMSO―d6）またはデユーテリウ
ム オキシド（D2O）またはその他記載のものの
溶液について、60MHzで測定した。ピーク位置は
テトラメチルシランまたはナトリウム２，２―ジ
メチル―２―シラペンタン―５―スルホネートか
ら下に領域のppmで表わす。ピークの形につい
て次の記号を使用する。ｓ シングレツト；ｄ
ダブレツト；ｔ トリプレツト；ｑ カルテツ
ト；ｍ マルチプレツト。 例 １ クロルメチル ペニシラネート スルホン Ａ メチルチオメチル ペニシラネート スルホ
ン ナトリウム ペニシラネート スルホン15ｇ、
重炭酸ナトリウム5.04ｇ、塩化ナトリウム500
mg、テトラブチルアンモニウム ヨウダイド2.25
ｇおよびクロルメチル メチルサルフアイド6.95
ｇのアセトン250ml中の混合物を一夜にわたり加
熱還流する。反応混合物を冷却させ、蒸発乾燥さ
せ、次に塩化メチレン中に取り込む。有機相を飽
和重炭酸ナトリウム溶液（２×75ml）水（１×75
ml）および塩類溶液（１×75ml）で順次洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
濃縮して、粗生成物16.7ｇ（収率95％）を得る。
塩化メチレン／ジエチル エーテルから再結晶さ
せ、生成物11.7ｇ（収率66％）を得る。融点128
〜131℃。 NMRスペクトル（CDCl3）は1.45（ｓ）、1.62
（ｓ）、2.27（ｓ）、3.43(d)、4.37（ｓ）、4.60
（ｔ）、5.1(d)および5.4(d)ppmに吸収を示した。 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン ０℃に冷却され、窒素雰囲気下に保持されてい
る塩化メチレン25ml中のメチルチオメチル ペニ
シラネート スルホン500mgに、塩化メチレンに
溶解した塩素２モル当量を撹拌しながら加える。
10分間撹拌した後に、反応混合物を窒素で浄化
し、有機相を1N塩酸、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水および塩類溶液で順次洗浄する。有機相を
分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
減圧下に蒸発させ発泡体状物300mgを得る。 この粗生成物271mgを酢酸エチルに溶解し、シ
リカゲルに通して過し、次いで減圧下に蒸発乾
燥させ、黄色油状物として生成物123mgを得る。 NMRスペクトル（CDCl3）は1.43（ｓ）、1.60
（ｓ）、3.38(d)、4.33（ｓ）、4.53（ｔ）、5.55(d)お
よび5.90(d)ppmに吸収を示した。 例 ２ Ａ 例1Aの方法に従い、ナトリウム ペニシラ
ネート スルホンおよび適当するα―クロルア
ルキル アルキルサルフアイドから出発して、
次の中間体アルキルチオメチル ペニシラネー
ト スルホンを生成する。
【表】
Ｂ 前記のアルキルチオメチル ペニシラネート
スルホン（例2A）およびハロゲン化剤を使
用し、例1Bの方法を用いて、下記のハロアル
キル ペニシラネート スルホンを合成する。
スルホン（例2A）およびハロゲン化剤を使
用し、例1Bの方法を用いて、下記のハロアル
キル ペニシラネート スルホンを合成する。
【表】
【表】
例 ３
クロルメチル ペニシラネート スルホン
Ａ ｔ―ブチルチオメチル ペニシラネート ス
ルホン アセトン250ml中のナトリウム ペニシラネー
ト、スルホン５ｇ、重炭酸ナトリウム5.04ｇ、塩
化ナトリウム500mg、テトラブチルアンモニウム
ヨウダイド2.25ｇおよびクロルメチルｔ―ブチ
ルサルフアイド10ｇの混合物を一夜にわたり加熱
還流させる。混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、残
留物を塩化メチレン200mlと水200mlとの間に分配
する。有機相を分離採取し、水および塩類溶液で
順次洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチル
エーテルに溶解する。放置すると、生成物が溶液
から沈殿する。沈殿を取し、乾燥させる、11.0
ｇ（収率49％）、融点85〜87℃。 NMRスペクトルは1.41（ｓ）、1.48（ｓ）、1.63
（ｓ）、3.45(d)、4.35（ｓ）、4.57（ｔ）、5.23(d)お
よび5.50(d)ppmに吸収を示す。 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン −10℃に冷却した塩化メチレン20ml中のｔ―ブ
チルチオメチル ペニシラネート スルホン200
mgの溶液中に過剰量の塩素ガスをおだやかに泡立
てて通す。５分後に、溶液を窒素で浄化し、減圧
下に濃縮乾燥させ、所望の生成物を得る。 例 ４ Ａ 例3Aの方法を使用し、ナトリウム ペニシ
ラネート スルホンおよび適当するα―クロル
アルキル サルフアイドから出発して、次の中
間体チオメチル ペニシラネート スルホンを
生成する。
ルホン アセトン250ml中のナトリウム ペニシラネー
ト、スルホン５ｇ、重炭酸ナトリウム5.04ｇ、塩
化ナトリウム500mg、テトラブチルアンモニウム
ヨウダイド2.25ｇおよびクロルメチルｔ―ブチ
ルサルフアイド10ｇの混合物を一夜にわたり加熱
還流させる。混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、残
留物を塩化メチレン200mlと水200mlとの間に分配
する。有機相を分離採取し、水および塩類溶液で
順次洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下に除去し、残留物をジエチル
エーテルに溶解する。放置すると、生成物が溶液
から沈殿する。沈殿を取し、乾燥させる、11.0
ｇ（収率49％）、融点85〜87℃。 NMRスペクトルは1.41（ｓ）、1.48（ｓ）、1.63
（ｓ）、3.45(d)、4.35（ｓ）、4.57（ｔ）、5.23(d)お
よび5.50(d)ppmに吸収を示す。 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン −10℃に冷却した塩化メチレン20ml中のｔ―ブ
チルチオメチル ペニシラネート スルホン200
mgの溶液中に過剰量の塩素ガスをおだやかに泡立
てて通す。５分後に、溶液を窒素で浄化し、減圧
下に濃縮乾燥させ、所望の生成物を得る。 例 ４ Ａ 例3Aの方法を使用し、ナトリウム ペニシ
ラネート スルホンおよび適当するα―クロル
アルキル サルフアイドから出発して、次の中
間体チオメチル ペニシラネート スルホンを
生成する。
【表】
Ｂ 下記チオメチル ペニシラネート スルホン
（例4A）およびハロゲン化剤を使用し、例3Bの
方法に従い、下記のハロアルキル ペニシラネ
ート スルホンを作る。
（例4A）およびハロゲン化剤を使用し、例3Bの
方法に従い、下記のハロアルキル ペニシラネ
ート スルホンを作る。
【表】
例 ５
ブロモメチル ペニシラネート スルホン
Ａ シクロヘキシルチオメチル ペニシラネート
スルホン アセトン275ml中のナトリウム ペニシラネー
ト スルホン15ｇ、重炭酸ナトリウム5.04ｇ、塩
化ナトリウム500mg、テトラブチルアンモニウム
ヨウダイド2.25ｇおよびクロルメチル シクロ
ヘキシルサルフアイド11.8ｇの混合物を一夜にわ
たり加熱還流させる。反応混合物を室温に冷却さ
せ、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留物を次
に塩化メチレン200mlと水200mlとの間に分配す
る。有機相を分離採取し、塩類溶液で洗浄し、次
に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去
し、所望の中間体を得る。生成物は塩化メチレン
―ジエチル エーテルからの再結晶によりさらに
精製できる。 Ｂ ブロモメチル ペニシラネート スルホン −15℃に冷却した乾燥塩化メチレン25ml中のシ
クロヘキシルチオメチル ペニシラネート スル
ホン616mgに、塩化メチレン15ml中の臭素539mgを
加え、反応混合物を冷時に30分間撹拌する。窒素
浄化により過剰の臭素を反応混合物から除去し、
残留溶液を減圧下に濃縮する。残留物をジイソプ
ロピル エーテルと数回、すりまぜ、次に減圧下
に乾燥させ、所望の生成物を得る。 例 ６ Ａ 例5Aの方法を使用し、必要なシクロアルキ
ルサルフアイドおよびナトリウム ペニシラネ
ート スルホンから出発して、下記の中間体を
生成する。
スルホン アセトン275ml中のナトリウム ペニシラネー
ト スルホン15ｇ、重炭酸ナトリウム5.04ｇ、塩
化ナトリウム500mg、テトラブチルアンモニウム
ヨウダイド2.25ｇおよびクロルメチル シクロ
ヘキシルサルフアイド11.8ｇの混合物を一夜にわ
たり加熱還流させる。反応混合物を室温に冷却さ
せ、次いで溶媒を減圧下に除去する。残留物を次
に塩化メチレン200mlと水200mlとの間に分配す
る。有機相を分離採取し、塩類溶液で洗浄し、次
に硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去
し、所望の中間体を得る。生成物は塩化メチレン
―ジエチル エーテルからの再結晶によりさらに
精製できる。 Ｂ ブロモメチル ペニシラネート スルホン −15℃に冷却した乾燥塩化メチレン25ml中のシ
クロヘキシルチオメチル ペニシラネート スル
ホン616mgに、塩化メチレン15ml中の臭素539mgを
加え、反応混合物を冷時に30分間撹拌する。窒素
浄化により過剰の臭素を反応混合物から除去し、
残留溶液を減圧下に濃縮する。残留物をジイソプ
ロピル エーテルと数回、すりまぜ、次に減圧下
に乾燥させ、所望の生成物を得る。 例 ６ Ａ 例5Aの方法を使用し、必要なシクロアルキ
ルサルフアイドおよびナトリウム ペニシラネ
ート スルホンから出発して、下記の中間体を
生成する。
【表】
Ｂ 下記のチオメチル ペニシラネート スルホ
ン（例6A）およびハロゲン化剤を使用し、例
5Bの方法に従い、下記のハロアルキル ペニ
シラネート スルホンを生成する。
ン（例6A）およびハロゲン化剤を使用し、例
5Bの方法に従い、下記のハロアルキル ペニ
シラネート スルホンを生成する。
【表】
【表】
例 ７
クロルメチル ペニシラネート スルホン
Ａ フエニルチオメチル ペニシラネート スル
ホン アセトン250ml中のナトリウム ペニシラネー
ト スルホン10ｇ、重炭酸ナトリウム3.29ｇ、塩
化ナトリウム500mg、テトラブチルアンモニウム
ヨウダイド1.44ｇおよびクロルメチル フエニ
ルサルフアイド7.39ｇの混合物を一夜にわたり加
熱還流させる。反応混合物を冷却し、減圧下に蒸
発させ、得られた油状物を塩化メチレンに溶解
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および
飽和塩類溶液で順次洗浄する。有機相を分離採取
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮して
油状物を得る。油状物をジエチル エーテルとす
りまぜ、非白色固体3.2ｇ（収率74％）を得る。
融点70〜73℃。 分析用試料をシリカゲル上で溶出液として酢酸
エチル―ヘキサンを用いるクロマトグラフイによ
り精製する。融点73−75℃。 分析値：C15H17O5NS2に対し： 計算値：C50.7；H4.8；N3.9 実測値：C50.7；H4.8；N3.8 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン −10℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持されてい
る塩化メチレン30ml中のフエニルチオメチルペニ
シラネート スルホン605mgに、塩化メチレン25
ml中に溶解した塩素２モル当量を加える。30分間
撹拌した後に、冷却浴を取り除き、反応混合物を
室温まで温まるままにおく。反応混合物を窒素で
浄化し、生成する溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水および塩類溶液で順次洗浄する。有機相を
分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
減圧下に濃縮して、生成物を得る。 生成物はシリカゲルカラムに通し、溶出液とし
て酢酸エチル―ヘキサン（１：１容量：容量）を
用いてさらに精製する。 同様のやり方で、例7AおよびＢの方法を使用
し、適当する反応剤、ベンジルチオメチル ペニ
シラネート スルホン、フエニルチオエチリデン
ペニシラネート スルホンを臭素と反応させ、そ
れぞれブロモメチル ペニシラネート スルホン
およびブロモエチリデン ペニシラネート スル
ホンを得る。 例 ８ クロルメチル ペニシラネート スルホン Ａ フエニルサルフイニルメチル ペニシラネー
ト スルホン −20℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持されてい
る乾燥塩化メチレン50ml中のフエニルチオメチル
ペニシラネート スルホン（例7A）３ｇに、
ｍ―クロル過安息香酸1.26ｇを少しづつ加える。
反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時間に過
酸324mgをさらに加える。30分後に、反応溶液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩類溶液で
順次洗浄する。有機相を乾燥させ、次に蒸発させ
て、黄色ガム状の生成物2.7ｇを得る。生成物を
シリカゲル上で溶出液として酢酸エチル―ヘキサ
ン（１：１容量：容量）を用いるクロマトグラフ
イにより精製する。生成物を含有する留分を集
め、減圧下の濃縮乾燥させる。収集は1.62ｇであ
り、融点は48℃であつた。 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン −30℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持されてい
る塩化メチレン25ml中のフエニルスルフイニルメ
チル ペニシラネート スルホン556mgの溶液
に、塩化メチレン５ml中のオキザリル クロリド
189mgを加える。反応混合物を60分間、室温まで
温まるままにおき、次に稀重炭酸ナトリウム溶
液、水および塩類溶液で順次洗浄する。分離した
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮
し、白色泡状物として生成物を得る。 例 ９ Ａ 例8Aの方法に従い、適当するチオメチル
ペニシラネート スルホンから出発して、次の
スルホキシドを生成する。
ホン アセトン250ml中のナトリウム ペニシラネー
ト スルホン10ｇ、重炭酸ナトリウム3.29ｇ、塩
化ナトリウム500mg、テトラブチルアンモニウム
ヨウダイド1.44ｇおよびクロルメチル フエニ
ルサルフアイド7.39ｇの混合物を一夜にわたり加
熱還流させる。反応混合物を冷却し、減圧下に蒸
発させ、得られた油状物を塩化メチレンに溶解
し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および
飽和塩類溶液で順次洗浄する。有機相を分離採取
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮して
油状物を得る。油状物をジエチル エーテルとす
りまぜ、非白色固体3.2ｇ（収率74％）を得る。
融点70〜73℃。 分析用試料をシリカゲル上で溶出液として酢酸
エチル―ヘキサンを用いるクロマトグラフイによ
り精製する。融点73−75℃。 分析値：C15H17O5NS2に対し： 計算値：C50.7；H4.8；N3.9 実測値：C50.7；H4.8；N3.8 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン −10℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持されてい
る塩化メチレン30ml中のフエニルチオメチルペニ
シラネート スルホン605mgに、塩化メチレン25
ml中に溶解した塩素２モル当量を加える。30分間
撹拌した後に、冷却浴を取り除き、反応混合物を
室温まで温まるままにおく。反応混合物を窒素で
浄化し、生成する溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶
液、水および塩類溶液で順次洗浄する。有機相を
分離採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に
減圧下に濃縮して、生成物を得る。 生成物はシリカゲルカラムに通し、溶出液とし
て酢酸エチル―ヘキサン（１：１容量：容量）を
用いてさらに精製する。 同様のやり方で、例7AおよびＢの方法を使用
し、適当する反応剤、ベンジルチオメチル ペニ
シラネート スルホン、フエニルチオエチリデン
ペニシラネート スルホンを臭素と反応させ、そ
れぞれブロモメチル ペニシラネート スルホン
およびブロモエチリデン ペニシラネート スル
ホンを得る。 例 ８ クロルメチル ペニシラネート スルホン Ａ フエニルサルフイニルメチル ペニシラネー
ト スルホン −20℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持されてい
る乾燥塩化メチレン50ml中のフエニルチオメチル
ペニシラネート スルホン（例7A）３ｇに、
ｍ―クロル過安息香酸1.26ｇを少しづつ加える。
反応混合物を室温で１時間撹拌し、この時間に過
酸324mgをさらに加える。30分後に、反応溶液を
飽和重炭酸ナトリウム溶液、水および塩類溶液で
順次洗浄する。有機相を乾燥させ、次に蒸発させ
て、黄色ガム状の生成物2.7ｇを得る。生成物を
シリカゲル上で溶出液として酢酸エチル―ヘキサ
ン（１：１容量：容量）を用いるクロマトグラフ
イにより精製する。生成物を含有する留分を集
め、減圧下の濃縮乾燥させる。収集は1.62ｇであ
り、融点は48℃であつた。 Ｂ クロルメチル ペニシラネート スルホン −30℃に冷却し、窒素雰囲気下に保持されてい
る塩化メチレン25ml中のフエニルスルフイニルメ
チル ペニシラネート スルホン556mgの溶液
に、塩化メチレン５ml中のオキザリル クロリド
189mgを加える。反応混合物を60分間、室温まで
温まるままにおき、次に稀重炭酸ナトリウム溶
液、水および塩類溶液で順次洗浄する。分離した
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に濃縮
し、白色泡状物として生成物を得る。 例 ９ Ａ 例8Aの方法に従い、適当するチオメチル
ペニシラネート スルホンから出発して、次の
スルホキシドを生成する。
【表】
【表】
Ｂ 下記のスルフイニルメチル ペニシラネート
スルホンおよびハロゲン化剤を使用し、例
8Bの方法い従い下記のハロメチル ペニシラ
ネート スルホンを生成する。
スルホンおよびハロゲン化剤を使用し、例
8Bの方法い従い下記のハロメチル ペニシラ
ネート スルホンを生成する。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｘは塩素、臭素およびヨウ素よりなる群
から選ばれ；そしてＲは水素およびメチルよりな
る群から選ばれる）の化合物の製造方法であつ
て、式 （式中R1は１〜６個の炭素原子を有するアル
キル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキ
ル、ベンジルおよびフエニルよりなる群から選ば
れ；ｎは０又は１の整数を表わし、そしてＲは前
記定義のとおりである）の化合物を反応不活性溶
媒中で、塩素、臭素、ヨウ素およびオキザリル
クロリドよりなる群から選ばれるハロゲン化剤と
反応させることよりなる方法。 ２ R1が１〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、ｎが０でありそしてハロゲン化剤が塩素
である、特許請求の範囲第１項の方法。 ３ Ｒが水素であり、そしてR1がメチルであ
る、特許請求の範囲第２項の方法。 ４ Ｒが水素であり、そしてR1がｔ―ブチルで
ある特許請求の範囲第２項の方法。 ５ R1がフエニルであり、ｎが０であり、そし
てハロゲン化剤が塩素である、特許請求の範囲第
１項の方法。 ６ Ｒが水素である、特許請求の範囲第５項の方
法。 ７ R1が１〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、ｎが１でありそしてハロゲン化剤が塩素
である、特許請求の範囲第１項の方法。 ８ R1がメチルであり、そしてＲが水素であ
る、特許請求の範囲第７項の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/215,215 US4361513A (en) | 1980-12-11 | 1980-12-11 | Esters of penicillanic acid sulfone |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57122089A JPS57122089A (en) | 1982-07-29 |
| JPS6251959B2 true JPS6251959B2 (ja) | 1987-11-02 |
Family
ID=22802118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56199463A Granted JPS57122089A (en) | 1980-12-11 | 1981-12-10 | Manufacture of penicillanic acid sulfone derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4361513A (ja) |
| EP (1) | EP0054397B1 (ja) |
| JP (1) | JPS57122089A (ja) |
| KR (1) | KR850001340B1 (ja) |
| AR (1) | AR229599A1 (ja) |
| AT (1) | ATE12233T1 (ja) |
| AU (1) | AU527159B2 (ja) |
| CA (1) | CA1177068A (ja) |
| DE (1) | DE3169462D1 (ja) |
| DK (1) | DK158228C (ja) |
| ES (1) | ES507867A0 (ja) |
| FI (1) | FI75824C (ja) |
| GR (1) | GR76963B (ja) |
| IE (1) | IE52111B1 (ja) |
| IL (1) | IL64497A0 (ja) |
| NO (1) | NO160517C (ja) |
| PH (1) | PH17469A (ja) |
| PT (1) | PT74111B (ja) |
| YU (1) | YU43053B (ja) |
| ZA (1) | ZA818579B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4746754A (en) * | 1986-05-16 | 1988-05-24 | The Dow Chemical Company | Preparation of carbonate diisocyanates and related compounds |
| US7968279B2 (en) * | 2008-08-13 | 2011-06-28 | Beckman Coulter, Inc. | Reference control for cell by cell analysis |
| EP3620356B1 (en) | 2013-03-13 | 2023-08-09 | Andy Bacon | Improvements in the fuel efficiency of road vehicles |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
| US4241050A (en) * | 1978-09-01 | 1980-12-23 | Pfizer Inc. | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| AT365594B (de) * | 1978-11-24 | 1982-01-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von neuen 7-oxo-4-thia1-aza-bicyclo-(3,2,0)heptanderivaten |
| US4256733A (en) * | 1979-09-26 | 1981-03-17 | Pfizer Inc. | Acetoxymethyl penam compounds as β-lactamase inhibitors |
-
1980
- 1980-12-11 US US06/215,215 patent/US4361513A/en not_active Expired - Lifetime
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1981
- 1981-12-07 GR GR66707A patent/GR76963B/el unknown
- 1981-12-07 PH PH26587A patent/PH17469A/en unknown
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