JPH05271210A - チアジアゾール化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 チアジイゾール化合物の新規合成法を提供す
ること。 【構成】 (a)３−アミノイソキサゾールにチオシアン
酸塩とアシルハライドまたはそれらの間の反応成績体を
反応させて、式（Ｉ）： 【化１】 (式中、Ｒは置換基を有することもある低級アルキル
基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有
することもあるフェニル低級アルキル基、置換基を有す
ることもある低級アルキルオキシ基、置換基を有するこ
ともあるフェニルオキシ基または置換基を有することも
あるフェニル低級アルキルオキシ基である。)で表わさ
れるイソキサゾリルチオ尿素を得、(b)これを転位させ
て式(II)： 【化２】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で表わされるチアジア
ゾリルアセトアルデヒド、そのアセタールまたはヘミア
セタールを得、(c)これを酸化して式(III): 【化３】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で表わされるチアジア
ゾリル酢酸を得ることを特徴とするチアジアゾール化合
物の製造法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はチアジアゾール化合物の
製造、特に新規な転位反応を利用し、かつ新規な中間体
を経由して、７−アシルアミノセファロスポリン類の合
成原料として有用な１,２,４−チアジアゾール化合物を
製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】これまで抗生物質として各種の７−アシ
ルアミノセファロスポリン類が知られており、その製造
法も種々の方法が知られている。それら種々の方法のう
ちで最も典型的なものの一つは、７−アミノセファロス
ポリン類にアシル化剤を作用させて７−アシルアミノセ
ファロスポリン類に変換する方法である。この変換方法
で使用されるアシル化剤も、その種類によって表わされ
る７−アシルアミノセファロスポリン類の抗菌作用が左
右されるところから、各種のものが提案されている。そ
れら各種のアシル化剤のうち、２−(５−アミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)−酢酸およびその反
応性誘導体は、これを使用することによって得られる７
−[２−(５−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−イ
ル)−アセトアミノ]−セファロスポリン類が一般に優れ
た抗菌作用を示すところから、広く利用されているもの
の一つである。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記２−(５−アミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−酢酸および
その反応性誘導体の製法としては、これまで各種の方法
が知られているが、いずれも工業的実施のためには何ら
かの隘路を有していた。たとえば５−アミノ−３−メチ
ル−１,２,４−チアジアゾールのアミノ基を保護した
後、ジイソプロピルアミンとブチルリチウムから合成し
たリチウムジイソプロピルアミドを反応させ、これに炭
酸ガスを吹込んでメチル基をカルボキシメチル基に変換
する方法が知られているが、この方法はリチウムジイソ
プロピルアミドの合成に際しブチルリチウムを−７８℃
程度の低温で用いなければならないと言う短所がある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、２−(５
−アミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−酢
酸およびその反応性誘導体の工業的に有利な製造法を開
発すべく種々研究を重ねた結果、イソキサゾール類を
１,２,４−チアジアゾール類に変換する新規な転位反応
を利用し、かつ新規な中間体を経由する一連の工程から
なる、工業的に有利な２−(５−アミノ−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル)−酢酸およびその反応性誘導
体の製造法を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明の要旨は、(a)３−アミ
ノイソキサゾールにチオシアン酸塩とアシルハライドま
たはそれらの間の反応成績体を反応させて式(Ｉ)：

【化６】 (式中、Ｒは置換基を有することもある低級アルキル基、
置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有する
こともあるフェニル低級アルキル基、置換基を有するこ
ともある低級アルキルオキシ基、置換基を有することも
あるフェニルオキシ基または置換基を有することもある
フェニル低級アルキルオキシ基である。)で表わされるイ
ソキサゾリルチオ尿素を得、(b)これを転位させて式(I
I):

【化７】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で表わされるチアジア
ゾリルアセトアルデヒド、そのアセタールまたはヘミア
セタールを得、(c)これを酸化して式(III)：

【化８】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で表わされるチアジア
ゾリル酢酸を得ることを特徴とするチアジアゾール化合
物の製造法に存する。

【０００６】なお、本明細書において、「低級」とは、
特に規定しない場合は炭素数６以下の基を表す。従っ
て、低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基にお
ける低級アルキルには飽和の直鎖または分枝状、炭素原
子１〜６個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜
４個を含む炭化水素残基が含まれる。これには、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ
−ブチルなどが包含される。また、フェニル低級アルキ
ル基にはベンジル、フェネチルなどが包含される。低級
アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル基、低
級アルキルオキシ基、フェニルオキシ基およびフェニル
低級アルキルオキシ基に存在し得る「置換基」は、本発
明方法の転位反応に好ましくない影響を及ぼさない限り
いかなる基でもよく、これには、例えば低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロなどか
ら適宜に選択されてよい。「ハロゲン」としては、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素が含まれる。置換基を「有
することもある」とは、置換基が存在する場合と置換基
が存在しない場合を含む。以下、本発明に従って、３−
アミノイソキサゾールからチアジアゾリル酢酸（III）
に至る一連の工程を順次説明する。

【０００７】本発明方法の第１工程は、３−アミノイソ
キサゾールにチオシアン酸塩とアシルハライドまたはそ
れらの間の反応成績体を反応させてイソキサゾリルチオ
尿素(Ｉ)を製造するものである。出発物質である３−ア
ミノイソキサゾールは、自体公知の方法、たとえば特開
昭５９−１２８３７８号公報記載の方法に従って、２−
アルキルオキシアクリロニトリルとヒドロキシアミンを
反応させることにより容易に製造することができるが、
市販品としても比較的安価に入手することができる。
「反応成績体」には直接チオシアン酸塩とアシルハライド
の反応により得られる生成物だけでなく、他の化合物に
よる反応から得られ、同じ構造をもつ生成物も含まれ
る。通常、この反応成績体はアシルイソチオシアナート
の構造を有する。反応試薬であるチオシアン酸塩として
は、チオシアン酸アルカリ金属(たとえば、チオシアン
酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム)の使用が好まし
い。また、アシルハライドとしては、一般に式ＲＣＯＸ
(式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは前記と同意義である)で
表わされるものが使用され、低級脂肪酸クロリド、クロ
ルアセチルクロリド、ベンゾイルクロリドなどに加え、
ハロぎ酸低級アルキルエステル、ハロぎ酸フェニル低級
アルキルエステルなどの使用が可能である。３−アミノ
イソキサゾールに対してチオシアン酸塩とアシルハライ
ドを反応させてもよいが、通常は予めチオシアン酸塩と
アシルハライドを反応させてアシルイソチオシアネート
を生成せしめ、これを単離するか、単離することなく、
３−アミノイソキサゾールに反応させるのが好ましい。
３−アミノイソキサゾールに対してチオシアン酸塩とア
シルハライドまたはそれらの間の反応成績体（すなわち
アシルイソチオシアネート）を反応させる場合、不活性
溶媒、特にアセトニトリルやジメチルホルムアミドのよ
うな極性溶媒の使用が好ましい。

【０００８】たとえば、クロルぎ酸メチルとチオシアン
酸カリウムをアセトニトリル中で４０〜８０℃に０.５
〜６時間加熱して反応させた後、氷冷し、これに３−ア
ミノイソキサゾールを加え、さらに０〜１０℃に０.５
〜４時間保持して、反応を完結させる。反応液を氷水に
注ぎ、析出した結晶を濾取して、１−(イソキサゾール
−３−イル)−３−メトキシカルボニルチオ尿素が得ら
れる。なお、反応生成物が結晶化しにくいものの場合
は、酢酸エチルのような溶媒で抽出してこれを単離す
る。なおまた、反応生成物は単離することなく、次の工
程に進むこともできる。

【０００９】第２工程は、ここに得られたイソキサゾリ
ルチオ尿素(Ｉ)を転位させて、チアジアゾリルアセトア
ルデヒド(II)を製造するものである。この反応は加熱に
よって容易に進行する。この加熱は通常２０〜１００℃
の温度であってよく、必要に応じ不活性溶媒、たとえば
メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの存在下に行
われる。たとえば、１−(イソキサゾール−３−イル)−
３−メトキシカルボニルチオ尿素をメタノール中で２０
〜６０℃に０.５〜４時間加熱し、析出した結晶を濾取
することにより、２−(５−メトキシカルボニルアミノ
−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−アセトアル
デヒドを得る。別法として、第１工程でえられるイソキ
サゾリルチオ尿素（Ｉ）を微量の酸の存在下にてアルコ
ールで処理するとヘミアセタールまたはアセタールが生
成し、このヘミアセタールまたはアセタールはアルコー
ルにより析出し容易に単離することができる。この場合
のアルコールには、低級アルコール、例えば、メタノー
ル、エタノールなどが用いられる。これをそのまま次の
工程に用いることができる。なお、上記の如く、第２工
程の転位反応は単なる加熱によって容易に進行するもの
であるから、第１工程の反応を実施するに際し、適当な
温度に加熱すれば、第１工程と第２工程が少なくとも部
分的に連続的に進行し、反応生成物としてイソキサゾリ
ルチオ尿素（I）とチアジアゾリルアセトアルデヒド（I
I）の混合物が得られる。

【００１０】第３工程は、チアジアゾリルアセトアルデ
ヒド(II)、そのアセタールまたはヘミアセタールを酸化
してチアジアゾリル酢酸(III)を得るものである。酸化
は、酸化銀、クロム酸塩、過マンガン酸塩、過酸化水
素、過酢酸などの酸化剤を使用して実施することができ
る。特に好ましい酸化剤は過酢酸である。酸化反応に際
しては不活性溶媒の使用が好ましく、その具体例として
は、水、ｔ−ブタノール、塩化メチレンなどが挙げられ
る。反応温度は通常２０〜６０℃である。たとえば、２
−(５−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジ
アゾール−３−イル)−アセトアルデヒドをt−ブタノー
ルと水の混合物に溶かし、これに３９％過酢酸の酢酸溶
液を滴下した後、室温で一夜反応させた。過剰の過酢酸
を分解後、析出した結晶を濾取し、２−(５−メトキシ
カルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イ
ル)−酢酸を得た。本発明により得られるチアジアゾリ
ル酢酸（III）は、常法に従ってエステル化し、次いで
酸化することによって、対応する１,２,４−チアジアゾ
イル−２−オキソ酢酸エステルに変換される。次いでこ
れをＮ−低級アルコキシアミンと反応させることによ
り、対応する１,２,４−チアジアゾイル−２−低級アル
コキシイミノ酢酸エステルが得られる。このものはそれ
自体、７−アシルアミノセファロスポリン類製造用のア
シル化剤として有用なものである。次に実施例を挙げ
て、本発明を更に具体的に説明する。

【００１１】

【実施例】

実施例１ (a) チオシアン酸カリウム(４７.５g、０.４９mol)のア
セトニトリル(３００ml)懸濁液にクロロギ酸メチル(４
３.０g、０.４６mol)を滴下し、７０℃で３０分間撹拌
した。次いで、氷冷撹拌下、３−アミノイソキサゾール
(２９.４g、０.３５mol)を滴下し、同温度にて３０分
間、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物を氷水(８
００ml)中に注加し、析出した沈澱を濾取し、水により
洗浄した後、減圧乾燥して、１−(イソキサゾール−３
−イル)−３−メトキシカルボニルチオ尿素(３６g）を
得た。収率５１.２％。融点１６５〜１６７℃(酢酸エチ
ル−ヘキサン)。 ＮＭＲδ(ＣＤＣl₃): ３.８５(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ₃)、
７.３６(１Ｈ,w,Ｊ＝２Ｈz)、８.２８(１Ｈ,w,Ｊ＝２Ｈ
z)、８.５０(１Ｈ,ｂｓ，−ＮＨＣＳ−)、１０.５０(１
Ｈ，ｂｓ，ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm^-1: １７３０、１５９６、１５４９、１
３４２、１２４５、１２００。 (b) 上記(a)で得られた１−(イソキサゾール−３−イ
ル)−３−メトキシカルボニルチオ尿素(３０g、０.１５
mol)をメタノール(２００ml)中で３０〜３５℃に１時間
加熱する。冷却後、析出した結晶を濾取した。母液にイ
ソプロピルエーテル(５０ml)を加え、析出した結晶を濾
取し、前の結晶と合わせて減圧乾燥し、２−(５−メト
キシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−３
−イル)−アセトアルデヒド(２８.５g）を得た。収率９
８％。 融点１６４〜１６６℃(ＭeＯＨ)。 ＮＭＲδ(ＣＤＣl₃): ３.９０(２Ｈ,w,Ｊ＝２Ｈz)、３.
９２(３Ｈ,s,ＣＯＯＣＨ₃)、９.８７(１Ｈ,t,ＣＨＯ)、
１０.５０(１Ｈ,bs,ＮＨ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm^-1: ２９５５、１７２０、１５６５、１
２９５、１２４５、１１１０。 (c) 上記(b)で得られた２−(５−メトキシカルボニルア
ミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル)−アセト
アルデヒド(３.７２g、１８.５mmol)をt−ブタノール
(５０ml)と水(５ml)の混合物に溶解させた後、氷冷下過
酢酸(２０ml、８６.８mmol)を滴下した。２０℃に昇温
後、同温度にて一夜撹拌し、反応を行った。反応終了
後、過剰の過酢酸を３０％重亜硫酸ナトリウム水溶液に
て分解した後、析出した結晶を濾取した。濾液は水−酢
酸を全体の１／３量まで回収し、冷却後、析出した結晶
を濾取した。前の結晶と合わせて減圧乾燥し、２−(５
−メトキシカルボニルアミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル)−酢酸（３.２ｇ）を得た。収率８０.０
％。 融点１８８〜１９０℃(ＭeＯＨ)。 ＮＭＲδ(ＤＭＳＯ−ｄ₆): ３.９０(２Ｈ,w,Ｊ＝２Ｈ
z)、３.９２(３Ｈ,s)、１０.５０(１Ｈ,bs,−ＮＨ−)。 ＩＲ(ＫＢr)cm^-1: ２９５９、１７２０、１５５５、１
３５５。

【００１２】実施例２ (a) クロロギ酸エチル(６．５１g、０．０６mol)、チオ
シアン酸カリウム(６．３１g、０．０６５mol)のアセト
ニトリル(６０ml)懸濁液と３−アミノイソキサゾール
(４.２g、０.０５mol)を用い実施例１(a)と同様の手法
により析出した沈澱を濾取し、水により洗浄したのち減
圧乾燥した(収量５．２０g)。ＮＭＲ分析の結果、１−
(イソキサゾール−３−イル)−３−エトキシカルボニル
チオ尿素と２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル)−アセトアルデヒド
の混合物であった。 ＮＭＲδ(ＣＤＣl₃): １.２４(t,Ｊ＝７Ｈz)、３.９２
(w,Ｊ＝２Ｈz)、４.２３(q,Ｊ＝７Ｈz)、７.３８(w,Ｊ
＝２Ｈz)、８.２８(w,Ｊ＝２Ｈz)、９.０５(bs,−ＮＨ
ＣＳ−)、９.８７(t,ＣＨＯ)、１０.５０(bs,ＮＨ)。 (b) 上記(a)で得られた結晶(５.１６g)をメチルアルコ
ール(１００ml)中で４０〜４５℃にて２時間加熱した
後、実施例２と同様の手法により結晶を濾取、減圧乾燥
し、２−(５−エトキシカルボニルアミノ−１,２,４−
チアジアゾール−３−イル)−アセトアルデヒド(４.９
０g)を得た。収率(３−アミノイソキサゾールより)４
５.６％。 融点１５２〜１５４℃(ＭeＯＨ)。 ＮＭＲδ(ＣＤＣl₃): １.２３(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、３.
９０(２Ｈ,w,Ｊ＝２Ｈz)、４.２２(２Ｈ,q,Ｊ＝７Ｈ
z)、９.８７(１Ｈ,t,ＣＨＯ)、１０.５０(１Ｈ,bs,Ｎ
Ｈ)。 ＩＲ(ＫＢr)cm^-1: ２９６０、１７１９、１５８０、１
２７５、１２４５。 (c) 上記(b)で得られた２−（５−エトキシカルボニル
アミノ−１，２，４，チアジアゾール−３−イル）−ア
セトアルデヒド（４.０２g，１８.７mmol）を酢酸エチ
ル（７０ml）に溶解させた後、実施例１(c)と同様の手
法により結晶を濾取、減圧乾燥し、２−（５−エトキシ
カルボニルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−酢酸（３.４g）を得た。（収率７８％）。 融点 １７０〜１７２℃（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１.２４（３Ｈ,ｔ,Ｊ＝７
Ｈｚ）、３.９１（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２Ｈｚ）、４.２４（２
Ｈ,ｑ,Ｊ＝７Ｈｚ）、１０.５２（１Ｈ,ｂｓ,ＮＨ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９６２、１７１９、１５５７、
１３５８。

【００１３】実施例３ (a) アセチルクロライド(９.４２g、０.１２mol)、チオ
シアン酸カリウム(１２.６２g、０.１３mol)のアセトニ
トリル(１００ml)懸濁液を７０℃、３時間加熱反応し
た。続いて、氷冷撹拌下、３−アミノイソキサゾール
(８.４g、０.１mol)を滴下して加え、同温度にて１時
間、室温にて１時間撹拌した後、氷水(２５０ml)中に反
応系を注加し、１時間撹拌した後、析出した沈澱を濾取
し、水により洗浄した後、減圧乾燥した(収量７.５g)。
ＮＭＲ分析の結果、１−(イソキサゾール−３−イル)−
アセチルチオ尿素と２−(５−アセチルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル)−アセトアルデヒドの
混合物であった。 ＮＭＲδ(ＣＤＣl₃): ２.２５(s,ＣＯＣＨ₃)、３.９０
(w,Ｊ＝２Ｈz)、７.３３(w,Ｊ＝２Ｈz)、８.８８(w,Ｊ
＝２Ｈz)、９.８７(t,ＣＨＯ)、１０.８１(bs,−ＮＨＣ
Ｓ−)、１２.６０(bs,−ＮＨ−)。 (b) 上記(a)で得られた結晶(７．４５g)をメタノール
(１５０ml)中で４０〜４５℃にて１時間加熱した後、実
施例２と同様の手法により結晶を濾取、減圧乾燥し、２
−(５−アセチルアミノ−１,２,４−チアジアゾール−
３−イル)−アセトアルデヒド(７.０５g）を得た。収率
(３−アミノイソキサゾールより)３２％。 融点１４５〜１４７℃(ＭeＯＨ)。 ＮＭＲδ(ＣＤＣl₃): ２.２３(３Ｈ,s)、３.９２(２Ｈ,
w,Ｊ＝２Ｈz)、９.８７(１Ｈ,t,ＣＨＯ)、１０.８０(１
Ｈ,b,−ＮＨ−)。 ＩＲ(ＫＢr)cm^-1: ２９５５、１６９５、１６６０、１
５７５、１２２５。 (c) 上記(b)で得られた２−（５−アセチルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−アセトアル
デヒド（６.２g，３３.５mmol）を酢酸エチル（１００m
l）に溶解させた後、実施例１(c)と同様の手法により結
晶を濾取、減圧乾燥し、２−（３−アセチルアミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（５.１
g）を得た。（収率７５％） 融点 １６１〜１６３℃（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：２.２４（３Ｈ,ｓ）、３.
９３（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２Ｈｚ）、１６.８０（１Ｈ,ｂｓ,
−ＮＨ−） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：２９５８、１６９８、１６６５、
１５５０。

【００１４】実施例４ (a),(b) クロロギ酸フエニル（２.９g，１８.５mmo
l）、チオシアン酸カリウム（１.９５g，２０mmol）の
アセトニトリル（２０ml）懸濁液と３−アミノイソキサ
ゾール（１.４g １６.７mmol）を用い実施例１(a),(b)
と同様の手法により結晶を濾取、減圧乾燥し、２−（５
−フェノキシカルボニルアミノ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イル）−アセトアルデヒド（１.１g）を得
た。収率２５％。 融点 １５９〜１６２℃（ＭｅＯＨ） ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：３.９２（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７.１５〜７.５３（５Ｈ,ｍ,ｐｈ）、９.８７
（１Ｈ,ｔ,ＣＨＯ）、１０.８５（１Ｈ,ｂｓ,−ＮＨ
−） ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３０９０、１７２９、１５９０。 (c) ２−（５−フェノキシカルボニルアミノ−１，２，
４−チアジアゾール−３−イル）−アセトアルデヒド
（１.０g，３.８mmol）をジクロルエタン（３０ml）に
溶解させた後、実施例１(c)と同様の手法により結晶を
濾取、減圧乾燥し、２−（５−フェノキシカルボニルア
ミノ−１，２，４，−チアジアゾール−３−イル）−酢
酸（７９８mg)を得た。収率７５％。 融点 １７４〜１７６℃（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３.９２（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２
Ｈｚ）、７.１６〜７.５４（５Ｈ,ｍ,ｐｈ）、１０.８
６（１Ｈ,ｂｓ,−ＮＨ−）。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３０９５、１７３０、１５９５。

【００１５】実施例５ (a) ベンゾイルクロライド(９g，６４.３mmol），チオ
シアン酸カリウム（１１.３g，０.１１６mmol）をアセ
トニトリル（４０ml）懸濁液を７０℃、６時間加熱反応
後冷却し塩化カリウムを濾別し、濾液からアセトニトリ
ルを留去、残液を減圧蒸留してベンゾイルイソチオシア
ナート（６.３g，９５〜９６℃／５mmＨg)を得た。得ら
れたベンゾイルイソチオシアナート（６.３g，３８.７m
mol）をアセトニトリル（５０ml）に溶解し、３−アミ
ノイソキサゾール（２.８g ３３.３mmol）を滴下して
加え、同温度にて１時間撹拌した後、実施例３(ａ)と同
様な手法にて結晶を濾取：減圧乾燥し、１−（イソキサ
ゾール−３−イル）−ベンゾイルチオ尿素と２−（５−
ベンゾイルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−アセトアルデヒドの混合物（６.５g）を得た。 (b) 上記(ａ)で得られた結晶（６.５g）を実施例３(ｂ)
と同様な手法にて結晶を濾取、減圧乾燥し、２−（５−
ベンゾイルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−アセトアルデヒド（６.４g）を得た。収率（３
−アミノ−イソキサゾールより）７７.５％。 融点 １５３〜１５５℃（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：３.９２（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７.６３〜８.２６（５Ｈ,ｍ,ｐｈ）、９.８６
（１Ｈ,ｔ,ＣＨＯ）、１０.８４（１Ｈ,ｂｓ,−ＮＨ
−）。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３０１０、１６９８、１６６２、
１５７０。 (c) 上記(b)で得た２−（５−ベンゾイルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−アセトアルデヒ
ド（６g，２４,２mmol）をジクロルエタン（１８０ml）
に溶解させた後実施例１(c)と同様の手法により結晶を
濾取、減圧乾燥し２−（５−ベンゾイルアミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）酢酸（４.９８g）
を得た。収率７８％。 融点 １７３〜１７５℃（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲδ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：３.９２（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２
Ｈｚ）、７.６３〜８.２６（５Ｈ,ｍ,ｐｈ）、１０.８
５（１Ｈ,ｂｓ,−ＮＨ−）。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３０１４、１６７０、１５６０。

【００１６】実施例６ (a)(b) クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル（４.０７g，２
０.２mmol），チオシアン酸カリウム（２.１２g，２１.
７mmol）をアセトニトリル（１００ml）懸濁液と３−ア
ミノイソキサゾール（1.３g，１５.５mmol）を用い実施
例１−（ａ），（ｂ）と同様な手法により結晶を濾取、
減圧乾燥し２−（５−Ｐ−ニトロフェノキシカルボニル
アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−ア
セトアルデヒド（０．９１g）を得た。収率２０％。 融点 １７２〜１７５℃（ＭｅＯＨ）。 ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ₃）：３.９２（２Ｈ,Ｗ,Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７.６８〜８.８３（４Ｈ,ｍ,ｐｈ）、９.８７
（１Ｈ,ｔ,ＣＨＯ）、１０.８６（１Ｈ,ｂｓ,−ＮＨ
−）。 ＩＲ（ＫＢｒ）cm^-1：３０９２、１７３０、１５９５。 (c) 上記（b)で得られた２−（５−Ｐ−ニトロフェノキ
シカルボニルアミノ−１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−アセトアルデヒド（０.８g，２.７mmol）を
ジクロエタン（２０ml）に溶解させた後実施例１(c)と
同様な手法により結晶を濾取、減圧乾燥し、２−（５−
Ｐ−ニトロフェノキシカルボニルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）酢酸を得た（０.７１g）収
率８４％。

【００１７】実施例７ ３−アミノイキサゾール１５５ｇをテトラヒドロフラン
７７６mlに溶かし、０〜３℃でベンゾイルイソチオシア
ナート３５４ｇを滴下した。さらに１時間撹拌後、反応
液を氷水に注ぎ１−（イソキサゾール−３−イル）−ベ
ンゾイルチオ尿素を濾取した。この結晶をエタノール２
２００mlに溶かし５０℃で３０分加熱し、冷却した。２
−（５−ベンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル）−１−エトキシ−１−エタノールを４５４
ｇ（８３.８％）得た。 融点 １２７〜１２８℃（分解）。 ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−d₆） １.０５（３Ｈ，t，−Ｃ
Ｈ₂−ＣＨ₃）、２.７０（２Ｈ，Ｗ，−ＣＨ₂−）、３.
５０（２Ｈ，m，Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃）、５.１０（１Ｈ，
q，−ＣＨ＝）、６.０８（１Ｈ，Ｗ，−ＯＨ）、７.５
２〜８.２５（５Ｈ，m，ph）、１３.４（１Ｈ，bs，−
ＨＮ−）。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1 ３１６１、１６６４、１５４８、
１３２３、１１２８。

【００１８】実施例８ 実施例７と同様にして３−アミノイソキサゾール７.８
ｇから得られた１−（イソキサゾール−３−イル）−ベ
ンゾ化チオ尿素をアセトンに溶かし、常温で一夜放置反
応後、冷却して、２−（５−ベンゾイルアミノ−１,２,
４−チアジアゾール−３−イル）−アセトアルデヒド
４.７ｇ（収率３８％）を得た。 融点 １４９〜１５２℃（分解）。 ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−d₆） ４.０（２Ｈ，d，−ＣＨ
₂−）、７.４〜８.２(５Ｈ，m，ph）、９.７（１Ｈ，t，
ＣＨＯ）、１３.３（１Ｈ，brs，−ＮＨ−）。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1 １６６８、１５４０、１２９０。

【００１９】実施例９ ２−（５−ベンゾイルアミノ−１,２,４−チアジアゾー
ル−３−イル）−１−エトキシ−１−エタノール６０ｇ
を酢酸６００ｇに溶解し、４０℃で３８％過酢酸４８ｇ
を滴下した。さらに６.５時間反応させた後、亜硫酸水
素ナトリウムの水溶液を加え酢酸を留去した。濃縮液を
水に注ぎ、析出した２−（５−ベンゾイルアミノ−１,
２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸を濾取した。
収量５１.３ｇ（９５.３％） 融点 １７２〜１７４℃。 ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−d₆） ３.８７（２Ｈ，s，−Ｃ
Ｈ₂−）、７.５２〜８.２５（５Ｈ，m，ph）。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1 ３１７２，１６９３，１６６８，
１５４５，１２８６。

【００２０】実施例１０ ４−フルオロベンゾイルクロリド７９.２ｇ、チオシア
ン酸カリウム５８.６ｇをトルエン２００ml中１０時間
還流した。蒸溜して４−フルオロベンゾイルイソチオシ
アナート６９.７ｇを得た。４−フルオロベンゾイルイ
ソチオシアナート２４ｇをテトラヒドロフラン１００ml
に溶解し、０〜３℃で３−アミノイソキサゾール１０ｇ
を滴下し、３０分撹拌した。反応液を氷水中に注加し、
析出した結晶を濾取し、水、イソプロピルエーテルで洗
浄した。得られたチオ尿素誘導体をエタノールに溶解し
４０〜５０℃で撹拌した。析出した５−（４−フルオロ
ベンゾイルアミノ）−１,２,４−チアジアゾール−３−
イル−アセトアルデヒドヘミアセタールを濾取した。収
量２２.５ｇ（収率６０.２％）。 融点 １２９〜１３１℃。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆） １.１（３Ｈ，t，−Ｃ
Ｈ₃）、３.０（２Ｈ，Ｗ，−ＣＨ₂）、３.２〜３.９
（m，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ₂）、５.１（１Ｈ，q，Ｃ
Ｈ₂）、６.１（１Ｈ，Ｗ，ＯＨ）、７.１〜８.３（m，
４Ｈ，ph）、１３.５（１Ｈ，bs，Ｍ）。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1 １６６６、１５９７、１５５１、
１５１４、１３１１。

【００２１】実施例１１ ５−（４−フルオロベンゾイルアミノ）−１,２,４−チ
アジアゾール−３−イル−アセトアルデヒドヘミアセタ
ール２０ｇを２００mlの酢酸に溶解し、１７.７ｇの過
酢酸（３９％）を加えた。４０〜４５℃で一夜反応後、
亜硫酸水素ナトリウムの水溶液を加え、減圧濃縮後実施
例９同様に処理して、５−（４−フルオロベンゾイルア
ミノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）酢酸９.
４ｇ（収率７６％）を得た。 融点 １８９.５−１９１.０℃（分解）。 ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−d₆） ３.９（２Ｈ，s，−ＣＨ
₂）、７.２〜８.４（４Ｈ，m，ph）。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1 １６９３.４、１６７２.２、１５
９８.９、１５４４.９、１２４２.１。

【００２２】実施例１２ 実施例７と同様にして３−アミノイソキサゾール３.２
ｇから得られた１−（イソキサゾール−３−イル）−ベ
ンゾイルチオ尿素をメタノールに溶かし、４０℃で１時
間３０分加熱し、冷却した。２−（５−ベンゾイルアミ
ノ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル）−１−メト
キシ−１−エタノールを８.６ｇ（８０％）得た。 融点 １０３〜１０５℃（分解）。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆） ２.５２（２Ｈ，Ｗ，−Ｃ
Ｈ₂）、３.０５（３Ｈ，s，−ＯＣＨ₃）、４.８３（１
Ｈ，q，−ＣＨ ）、５.９８（１Ｈ，Ｗ，−ＯＨ）、
７.２５〜７.９５（５Ｈ，m，ph）、１３.３（１Ｈ，b
s，ＮＨ）。 ＩＲ（ＫＢr）cm^-1 ３３５０、１６４７、１５７９、
１５５２、１３３２、１１１４。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 (a)３−アミノイソキサゾールにチオシ
   アン酸塩とアシルハライドまたはそれらの間の反応成績
   体を反応させて式（Ｉ）： 【化１】 (式中、Ｒは置換基を有することもある低級アルキル
   基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有
   することもあるフェニル低級アルキル基、置換基を有す
   ることもある低級アルキルオキシ基、置換基を有するこ
   ともあるフェニルオキシ基または置換基を有することも
   あるフェニル低級アルキルオキシ基である)で表わされ
   るイソキサゾリルチオ尿素を得、(b)これを転位させて
   式（II）： 【化２】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で表わされるチアジア
   ゾリルアセトアルデヒド、またはそのアセタールまたは
   ヘミアセタールを得、(c)これを酸化して式(III)： 【化３】 (式中、Ｒは前記と同意義である)で表わされるチアジア
   ゾリル酢酸を得ることを特徴とするチアジアゾール化合
   物の製法。
2. 【請求項２】 式（Ｉ）： 【化４】 (式中、Ｒは置換基を有することもある低級アルキル
   基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有
   することもあるフェニル低級アルキル基、置換基を有す
   ることもある低級アルキルオキシ基、置換基を有するこ
   ともあるフェニルオキシ基または置換基を有することも
   あるフェニル低級アルキルオキシ基である)で表わされ
   るイソキサゾリルチオ尿素。
3. 【請求項３】 式（II）： 【化５】 (式中、Ｒは置換基を有することもある低級アルキル
   基、置換基を有することもあるフェニル基、置換基を有
   することもあるフェニル低級アルキル基、置換基を有す
   ることもある低級アルキルオキシ基、置換基を有するこ
   ともあるフェニルオキシ基または置換基を有することも
   あるフェニル低級アルキルオキシ基である)で表わされ
   るチアジアゾリルアセトアルデヒド、またはそのアセタ
   ールまたはヘミアセタール。