JPH0141152B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、３―エキソメチレンセフアム誘導体
の新規な製造方法、更に詳しくは下記反応工程式
―１に示す通り一般式（）で表わされる化合物
を出発原料として、これを一般式（）で表わさ
れる化合物に変換後一般式（）で表わされる３
―エキソメチレンセフアム誘導体を得る新規な方
法に関する。 〔各式中R1は芳香環上に置換基を有すること
のあるアラルキルもしくはアリールオキシメチル
基を示す。R2はカルボキシル保護基を示す。〕 本発明により得られる上記一般式（）で表わ
される３―エキソメチレンセフアム誘導体は、セ
フアロスポリン系の生理活性化合物製造用の重要
な中間体として知られている。従来該化合物は上
記一般式（）で表わされる如き化合物から、過
塩素酸銀を用いて製造されている
〔Heterocycles，10，99（1978）〕。 しかしながらこの公知方法は高価でしかも取り
扱いに特別の注意を要する過塩素酸銀の量論量の
使用を必須とするものであり、工業的方法殊に目
的物の大量製造法としては不適当である。 本発明は上記従来法に替り、何ら特殊な試薬を
用いることなく、目的物を容易に収率良く工業的
に大量生産可能な新しい方法を提供するものであ
る。 即ち本発明は上記反応工程式に示すように一般
式（）で表わされる化合物に、ケトン系溶媒中
ヨウ化アルカリ金属を作用させて後、得られる一
般式（）で表わされる化合物を酸性含水溶媒中
で環化反応させることを特徴とする一般式（）
で表わされる３―エキソメチレンセフアム誘導体
の製造方法に係る。 本発明方法によれば、安価でしかも何ら取扱い
に特別の注意を要しない通常の試薬を用いて、簡
便な操作により容易に高収率で目的とする化合物
を収得できる。 本発明方法において出発原料として用いる上記
一般式（）で表わされる化合物は、ペニシリン
Ｇ、ペニシリンＶなどから既知の方法〔R.D.G.
Cooper and F.L.Jose′，Ｊ，Am.Chem.Soc、，
92，2575（1972）〕により得られる下記一般式
（）で表わされるチアゾリノアゼチジノンを電
解塩素化することにより得られる。 この電解塩素化法は特許出願（特願昭55―
137022号）されており、目的化合物を容易に高収
率で収得できるものである。 上記一般式（）で表わされる原料化合物にお
いてR1で定義される芳香環上に置換基を有する
ことのあるアラルキルもしくはアリールオキシメ
チル基としては、例えばベンジル、パラクロロベ
ンジル、フエノキシメチル、パラクロロフエノキ
シメチル、パラメトキシフエノキシメチル等を例
示できる。 またR2で定義されるカルボキシル基保護基は、
当該分野で一般に利用される通常のものをいずれ
も例示できる。代表的には例えばメチル、エチ
ル、ｎ―ブチル、tert―ブチル、トリクロロエチ
ル等のアルキル、ベンジル、ジフエニルメチル、
トリフエニルメチル、パラニトロフエニルメチ
ル、パラメトキシフエニルメチル、オルソメトキ
シフエニルメチル等の置換もしくは非置換のフエ
ニルまたはアラルキル基等を例示できる。 本発明ではまず一般式（）で表わされる化合
物にヨウ化アルカリ金属を反応させる。この反応
はケトン系溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
例えばアセトン、メチルエチルケトン等の低級ケ
トン類が有利に用いられ、これらの中でもアセト
ンが特に好適である。反応試薬とするヨウ化アル
カリ金属としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等を好ましく用い得る。之等試薬の
使用割合は一般に原料化合物（）に対し等モル
以上、通常１〜２当量用いるのが好ましい。また
反応は通常室温から用いる溶媒の還流温度までの
範囲の温度条件下に30分〜５時間行なわれるのが
好ましい。 上記反応により一般式（）で表わされる化合
物（ヨウ化物）を収得できる。これは常法に従い
反応系より容易に単離精製することができるが、
本発明では特に上記化合物を単離せずとも単に反
応系より反応溶媒を留去し、これを引き続く反応
に供することもできる。 本発明では、上記の如くして得られる一般式
（）で表わされる化合物又はこれを含む反応混
合物と酸性含水溶媒とを混合して、上記化合物を
環化反応させる。この環化反応に用いる酸性含水
溶媒は、適当な溶媒と酸水溶液との混合液であ
り、これを構成する溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ―ブチ
ルアルコール、tert―ブチルアルコール等のアル
コール類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホ
ルム、１，２―ジクロロエタン等のハロゲン化ア
ルキル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢
酸エチル、ギ酸メチル等のカルボン酸エステル
類；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリ
ル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類の中から選択される。之等の溶媒はその１種を
単独で用いることもでき、また２種以上を混合使
用することもできる。之等のうちで特にメタノー
ルと塩化メチレンとの混合溶媒は好適である。ま
た上記溶媒と併用される酸の水溶液としては例え
ばパラトルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸等の有機
酸の水溶液及び塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸の
水溶液を用い得、之等のうちでは特に塩酸を用い
るのが好ましい。上記本発明の環化反応は、単に
一般式（）の化合物と上記酸性含水溶媒とを接
触させるのみで容易に進行する。反応温度は特に
制限はないが通常−10〜50℃程度とするのが好ま
しく、この温度下に通常約10分〜20時間、大部分
の場合約１〜15時間で反応は完結する。 かくして本発明の一般式（）で表わされる３
―エキソメチレンセフアム誘導体を収得できる。
該目的化合物は、常法に従い例えばカラムクロマ
トグラフイー、再結晶法等の通常の分離手段によ
り単離精製することができる。 以上のように本発明は工業的に有利に３―エキ
ソメチレンセフアム誘導体を製造する方法を提供
するものであり、極めて価値あるものである。 以下本発明を更に詳しく説明するための実施例
を挙げる。 実施例 １ ３―エキソメチレン―７―フエニルアセトアミ
ドセフアロスポリン酸メチルの合成 ２―（３―ベンジル―７―オキソ―４―チア―
２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト―２―
エン―６―イル〕―３―クロロメチル―３―ブテ
ン酸メチル82.0mgとヨウ化ナトリウム38.7mgとを
アセトン１mlに溶解し、３時間加熱還流する。反
応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下アセト
ンを留去する。残留物を塩化メチレン0.5ml及び
メタノール1.5mlに溶解し、これに５％塩酸水溶
液0.4mlを加え、室温下８時間かきまぜる。反応
混合に水３mlを加え、塩化メチレン各５mlにて３
回抽出する。抽出液を飽和食塩水各３mlで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗
生成物77.6mgを得る。このものをシリカゲルクロ
マトグラフイ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル
＝５：１）にかけて、３―エキソメチレン―７―
フエニルアセトアミドセフアロスポリン酸メチル
66.8mg（収率85％）を得る。 得られた目的物は下記の理化学的性状を有する
ことにより同定される。 IR（CHCl3）；3390，1770，1744，1678，1506，
1322，1260，920，836cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.17及び3.61（ABq，
Ｊ＝14.4Hz，2H） ＝3.60（Ｓ，2H） ＝3.74（Ｓ，3H） ＝5.05（Ｓ，1H） ＝5.18（bs，2H） ＝5.35（ｄ，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝5.62（dd，Ｊ＝9.6Hz，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝6.43（ｄ，Ｊ＝9.6Hz，1H） ＝7.28（Ｓ，5H） 実施例 ２ ３―エキソメチレン―７―パラクロロフエノキ
シアセトアミドセフアロスポリン酸ベンジルの
合成 ２―（３―パラクロロフエノキシメチル―７―
オキソ―４―チア―２，６―ジアザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト―２―エン―６―イル〕―３―ク
ロロメチル―３―ブテン酸ベンジル62.7mgとヨウ
化ナトリウム22.6mgとをアセトン１mlに溶解し、
３時間加熱還流する。反応混合物よりアセトンを
留去したのち、残留物を塩化メチレン0.5ml及び
メタノール1.5mlに溶かし、これに５％塩酸水溶
液0.4mlを加えて室温下3.5時間撹拌する。以下実
施例１と同様の後処理を行なつて、３―エキソメ
チレン―７―パラクロロフエノキシアセトアミド
セフアロスポリン酸ベンジル47.6mg（収率79％）
を得る。目的物の生成は、これが下記理化学的性
状を有する点より確認される。 IR（CHCl3）；3370，1772，1738，1689，1598，
1513，1490，1439，1371，1320，823cm-1 NMR（CDCl3）；δppm 3.20及び3.60（ABq，Ｊ＝ ＝14.4Hz，2H） ＝4.49（Ｓ，2H） ＝5.17（Ｓ，2H） ＝5.17〜5.25（ｍ，3H） ＝5.42（ｄ，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝5.70（dd，Ｊ＝9.6Hz，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝6.85及び7.24（twod，4H） ＝7.34（Ｓ，5H） ＝7.40（ｄ，Ｊ＝9.6Hz，1H） 実施例 ３ ３―エキソメチレン―７―フエニルアセトアミ
ドセフアロスポリン酸メチルの合成 ２―（３―ベンジル―７―オキソ―４―チア―
２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト―２―
エン―６―イル〕―３―クロロメチル―３―ブテ
ン酸メチル376mgとヨウ化ナトリウム230mgとをア
セトン10mlに溶解し、３時間加熱還流する。反応
混合物を室温まで放冷したのち水５mlを加え、酢
酸エチル20mlにて抽出する。抽出液を５％亜硫酸
ナトリウム水溶液３ml及び飽和食塩水３mlにて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフイ（展開
溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精
製して、２―（３―ベンジル―７―オキソ―４―
チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
―２―エン―６―イル〕―３―ヨウドメチル―３
―ブテン酸メチル444mg（収率94％）を得る。こ
のものは以下の理化学的性状より、その生成が確
認される。 IR（CHCl3）；1774，1744，1615，1602cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.62（bs，2H） ＝3.74（Ｓ，3H） ＝3.87（bs，2H） ＝5.04，5.21及び5.45（3S，3H） ＝5.91（bs，2H） ＝7.27（Ｓ，5H） 上記で得た２―（３―ベンジル―７―オキソ―
４―チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト―２―エン―６―イル）―３―ヨウドメチル
―３―ブテン酸メチル59.4mgを塩化メチレン0.5
ml及びメタノール0.5mlに溶解し、これに５％塩
酸水溶液0.2mlを加えて室温下15時間撹拌する。
反応混合物に水２mlを加え、酢酸エチルで抽出
し、以下実施例１と同様に精製して、３―エキソ
メチレン―７―フエニルアセトアミドセフアロス
ポリン酸メチル39.21mg（収率87％）を得る。こ
のものの理化学的性状は実施例１で得たそれと一
致した。 実施例 ４〜11 表１に示した溶媒、酸、反応時間を採用する。
他は、実施例３の後半と同様にして目的物を得
た。得られた目的物の性状は実施例３のそれと一
致した。 【表】 【表】 実施例 12 ３―エキソメチレン―７―フエノキシアセトア
ミドセフアロスポリン酸メチルの合成 ２―（３―フエノキシメチル―７―オキソ―４
―チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト―２―エン―６―イル）―３―クロロメチル―
３―ブテン酸メチル85.7mgを用いて実施例１と同
様の処理を行ない、３―エキソメチレン―７―フ
エノキシアセトアミドセフアロスポリン酸メチル
69.3mg（収率85％）を得る。得られた目的物は下
記の理化学的性状を有することにより同定され
る。 IR（CHCl3）；3340，1778，1745，1678cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.17（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，
1H） ＝3.63（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，1H） ＝3.72（Ｓ，3H） ＝4.47（Ｓ，2H） ＝5.08〜5.23（ｍ，3H） ＝5.38（ｄ，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝6.70〜7.20（ｍ，6H） 実施例 18 ３―エキソメチレン―７―フエノキシアセトア
ミドセフアロスポリン酸ベンジルの合成 ２―（３―フエノキシメチル―７―オキソ―４
―チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト―２―エン―６―イル）―３―クロロメチル―
３―ブテン酸ベンジル102.8mgを用いて、実施例
１と同様の処理を行ない、３―エキソメチレン―
７―フエノキシアセトアミドセフアロスポリン酸
ベンジル86.7mg（収率88％）を得る。得られた目
的物は下記の理化学的性状を有することにより同
定される。 IR（CHCl3）；3395，1772，1746，1675cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.21（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，
1H） ＝3.69（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，1H） ＝4.50（Ｓ，2H） ＝5.13（Ｓ，2H） ＝5.13〜5.23（ｍ，3H） ＝5.38（ｄ，Ｊ＝4.2Hz） ＝5.68（dd，Ｊ＝4.2，9.6Hz） ＝7.30（Ｓ，5H） ＝6.75〜7.50（ｍ，5H） ＝7.55（ｄ，Ｊ＝9.6Hz，1H）。
の新規な製造方法、更に詳しくは下記反応工程式
―１に示す通り一般式（）で表わされる化合物
を出発原料として、これを一般式（）で表わさ
れる化合物に変換後一般式（）で表わされる３
―エキソメチレンセフアム誘導体を得る新規な方
法に関する。 〔各式中R1は芳香環上に置換基を有すること
のあるアラルキルもしくはアリールオキシメチル
基を示す。R2はカルボキシル保護基を示す。〕 本発明により得られる上記一般式（）で表わ
される３―エキソメチレンセフアム誘導体は、セ
フアロスポリン系の生理活性化合物製造用の重要
な中間体として知られている。従来該化合物は上
記一般式（）で表わされる如き化合物から、過
塩素酸銀を用いて製造されている
〔Heterocycles，10，99（1978）〕。 しかしながらこの公知方法は高価でしかも取り
扱いに特別の注意を要する過塩素酸銀の量論量の
使用を必須とするものであり、工業的方法殊に目
的物の大量製造法としては不適当である。 本発明は上記従来法に替り、何ら特殊な試薬を
用いることなく、目的物を容易に収率良く工業的
に大量生産可能な新しい方法を提供するものであ
る。 即ち本発明は上記反応工程式に示すように一般
式（）で表わされる化合物に、ケトン系溶媒中
ヨウ化アルカリ金属を作用させて後、得られる一
般式（）で表わされる化合物を酸性含水溶媒中
で環化反応させることを特徴とする一般式（）
で表わされる３―エキソメチレンセフアム誘導体
の製造方法に係る。 本発明方法によれば、安価でしかも何ら取扱い
に特別の注意を要しない通常の試薬を用いて、簡
便な操作により容易に高収率で目的とする化合物
を収得できる。 本発明方法において出発原料として用いる上記
一般式（）で表わされる化合物は、ペニシリン
Ｇ、ペニシリンＶなどから既知の方法〔R.D.G.
Cooper and F.L.Jose′，Ｊ，Am.Chem.Soc、，
92，2575（1972）〕により得られる下記一般式
（）で表わされるチアゾリノアゼチジノンを電
解塩素化することにより得られる。 この電解塩素化法は特許出願（特願昭55―
137022号）されており、目的化合物を容易に高収
率で収得できるものである。 上記一般式（）で表わされる原料化合物にお
いてR1で定義される芳香環上に置換基を有する
ことのあるアラルキルもしくはアリールオキシメ
チル基としては、例えばベンジル、パラクロロベ
ンジル、フエノキシメチル、パラクロロフエノキ
シメチル、パラメトキシフエノキシメチル等を例
示できる。 またR2で定義されるカルボキシル基保護基は、
当該分野で一般に利用される通常のものをいずれ
も例示できる。代表的には例えばメチル、エチ
ル、ｎ―ブチル、tert―ブチル、トリクロロエチ
ル等のアルキル、ベンジル、ジフエニルメチル、
トリフエニルメチル、パラニトロフエニルメチ
ル、パラメトキシフエニルメチル、オルソメトキ
シフエニルメチル等の置換もしくは非置換のフエ
ニルまたはアラルキル基等を例示できる。 本発明ではまず一般式（）で表わされる化合
物にヨウ化アルカリ金属を反応させる。この反応
はケトン系溶媒中で行なわれる。該溶媒としては
例えばアセトン、メチルエチルケトン等の低級ケ
トン類が有利に用いられ、これらの中でもアセト
ンが特に好適である。反応試薬とするヨウ化アル
カリ金属としては、例えばヨウ化ナトリウム、ヨ
ウ化カリウム等を好ましく用い得る。之等試薬の
使用割合は一般に原料化合物（）に対し等モル
以上、通常１〜２当量用いるのが好ましい。また
反応は通常室温から用いる溶媒の還流温度までの
範囲の温度条件下に30分〜５時間行なわれるのが
好ましい。 上記反応により一般式（）で表わされる化合
物（ヨウ化物）を収得できる。これは常法に従い
反応系より容易に単離精製することができるが、
本発明では特に上記化合物を単離せずとも単に反
応系より反応溶媒を留去し、これを引き続く反応
に供することもできる。 本発明では、上記の如くして得られる一般式
（）で表わされる化合物又はこれを含む反応混
合物と酸性含水溶媒とを混合して、上記化合物を
環化反応させる。この環化反応に用いる酸性含水
溶媒は、適当な溶媒と酸水溶液との混合液であ
り、これを構成する溶媒としては、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパノール、ｎ―ブチ
ルアルコール、tert―ブチルアルコール等のアル
コール類；四塩化炭素、塩化メチレン、クロロホ
ルム、１，２―ジクロロエタン等のハロゲン化ア
ルキル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢
酸エチル、ギ酸メチル等のカルボン酸エステル
類；アセトニトリル、ブチロニトリル等のニトリ
ル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類の中から選択される。之等の溶媒はその１種を
単独で用いることもでき、また２種以上を混合使
用することもできる。之等のうちで特にメタノー
ルと塩化メチレンとの混合溶媒は好適である。ま
た上記溶媒と併用される酸の水溶液としては例え
ばパラトルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸等の有機
酸の水溶液及び塩酸、硫酸、過塩素酸等の鉱酸の
水溶液を用い得、之等のうちでは特に塩酸を用い
るのが好ましい。上記本発明の環化反応は、単に
一般式（）の化合物と上記酸性含水溶媒とを接
触させるのみで容易に進行する。反応温度は特に
制限はないが通常−10〜50℃程度とするのが好ま
しく、この温度下に通常約10分〜20時間、大部分
の場合約１〜15時間で反応は完結する。 かくして本発明の一般式（）で表わされる３
―エキソメチレンセフアム誘導体を収得できる。
該目的化合物は、常法に従い例えばカラムクロマ
トグラフイー、再結晶法等の通常の分離手段によ
り単離精製することができる。 以上のように本発明は工業的に有利に３―エキ
ソメチレンセフアム誘導体を製造する方法を提供
するものであり、極めて価値あるものである。 以下本発明を更に詳しく説明するための実施例
を挙げる。 実施例 １ ３―エキソメチレン―７―フエニルアセトアミ
ドセフアロスポリン酸メチルの合成 ２―（３―ベンジル―７―オキソ―４―チア―
２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト―２―
エン―６―イル〕―３―クロロメチル―３―ブテ
ン酸メチル82.0mgとヨウ化ナトリウム38.7mgとを
アセトン１mlに溶解し、３時間加熱還流する。反
応混合物を室温まで放冷したのち、減圧下アセト
ンを留去する。残留物を塩化メチレン0.5ml及び
メタノール1.5mlに溶解し、これに５％塩酸水溶
液0.4mlを加え、室温下８時間かきまぜる。反応
混合に水３mlを加え、塩化メチレン各５mlにて３
回抽出する。抽出液を飽和食塩水各３mlで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、粗
生成物77.6mgを得る。このものをシリカゲルクロ
マトグラフイ（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル
＝５：１）にかけて、３―エキソメチレン―７―
フエニルアセトアミドセフアロスポリン酸メチル
66.8mg（収率85％）を得る。 得られた目的物は下記の理化学的性状を有する
ことにより同定される。 IR（CHCl3）；3390，1770，1744，1678，1506，
1322，1260，920，836cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.17及び3.61（ABq，
Ｊ＝14.4Hz，2H） ＝3.60（Ｓ，2H） ＝3.74（Ｓ，3H） ＝5.05（Ｓ，1H） ＝5.18（bs，2H） ＝5.35（ｄ，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝5.62（dd，Ｊ＝9.6Hz，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝6.43（ｄ，Ｊ＝9.6Hz，1H） ＝7.28（Ｓ，5H） 実施例 ２ ３―エキソメチレン―７―パラクロロフエノキ
シアセトアミドセフアロスポリン酸ベンジルの
合成 ２―（３―パラクロロフエノキシメチル―７―
オキソ―４―チア―２，６―ジアザビシクロ
〔3.2.0〕ヘプト―２―エン―６―イル〕―３―ク
ロロメチル―３―ブテン酸ベンジル62.7mgとヨウ
化ナトリウム22.6mgとをアセトン１mlに溶解し、
３時間加熱還流する。反応混合物よりアセトンを
留去したのち、残留物を塩化メチレン0.5ml及び
メタノール1.5mlに溶かし、これに５％塩酸水溶
液0.4mlを加えて室温下3.5時間撹拌する。以下実
施例１と同様の後処理を行なつて、３―エキソメ
チレン―７―パラクロロフエノキシアセトアミド
セフアロスポリン酸ベンジル47.6mg（収率79％）
を得る。目的物の生成は、これが下記理化学的性
状を有する点より確認される。 IR（CHCl3）；3370，1772，1738，1689，1598，
1513，1490，1439，1371，1320，823cm-1 NMR（CDCl3）；δppm 3.20及び3.60（ABq，Ｊ＝ ＝14.4Hz，2H） ＝4.49（Ｓ，2H） ＝5.17（Ｓ，2H） ＝5.17〜5.25（ｍ，3H） ＝5.42（ｄ，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝5.70（dd，Ｊ＝9.6Hz，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝6.85及び7.24（twod，4H） ＝7.34（Ｓ，5H） ＝7.40（ｄ，Ｊ＝9.6Hz，1H） 実施例 ３ ３―エキソメチレン―７―フエニルアセトアミ
ドセフアロスポリン酸メチルの合成 ２―（３―ベンジル―７―オキソ―４―チア―
２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト―２―
エン―６―イル〕―３―クロロメチル―３―ブテ
ン酸メチル376mgとヨウ化ナトリウム230mgとをア
セトン10mlに溶解し、３時間加熱還流する。反応
混合物を室温まで放冷したのち水５mlを加え、酢
酸エチル20mlにて抽出する。抽出液を５％亜硫酸
ナトリウム水溶液３ml及び飽和食塩水３mlにて洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで濃縮す
る。残留物をシリカゲルクロマトグラフイ（展開
溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精
製して、２―（３―ベンジル―７―オキソ―４―
チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプト
―２―エン―６―イル〕―３―ヨウドメチル―３
―ブテン酸メチル444mg（収率94％）を得る。こ
のものは以下の理化学的性状より、その生成が確
認される。 IR（CHCl3）；1774，1744，1615，1602cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.62（bs，2H） ＝3.74（Ｓ，3H） ＝3.87（bs，2H） ＝5.04，5.21及び5.45（3S，3H） ＝5.91（bs，2H） ＝7.27（Ｓ，5H） 上記で得た２―（３―ベンジル―７―オキソ―
４―チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘ
プト―２―エン―６―イル）―３―ヨウドメチル
―３―ブテン酸メチル59.4mgを塩化メチレン0.5
ml及びメタノール0.5mlに溶解し、これに５％塩
酸水溶液0.2mlを加えて室温下15時間撹拌する。
反応混合物に水２mlを加え、酢酸エチルで抽出
し、以下実施例１と同様に精製して、３―エキソ
メチレン―７―フエニルアセトアミドセフアロス
ポリン酸メチル39.21mg（収率87％）を得る。こ
のものの理化学的性状は実施例１で得たそれと一
致した。 実施例 ４〜11 表１に示した溶媒、酸、反応時間を採用する。
他は、実施例３の後半と同様にして目的物を得
た。得られた目的物の性状は実施例３のそれと一
致した。 【表】 【表】 実施例 12 ３―エキソメチレン―７―フエノキシアセトア
ミドセフアロスポリン酸メチルの合成 ２―（３―フエノキシメチル―７―オキソ―４
―チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト―２―エン―６―イル）―３―クロロメチル―
３―ブテン酸メチル85.7mgを用いて実施例１と同
様の処理を行ない、３―エキソメチレン―７―フ
エノキシアセトアミドセフアロスポリン酸メチル
69.3mg（収率85％）を得る。得られた目的物は下
記の理化学的性状を有することにより同定され
る。 IR（CHCl3）；3340，1778，1745，1678cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.17（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，
1H） ＝3.63（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，1H） ＝3.72（Ｓ，3H） ＝4.47（Ｓ，2H） ＝5.08〜5.23（ｍ，3H） ＝5.38（ｄ，Ｊ＝4.2Hz，1H） ＝6.70〜7.20（ｍ，6H） 実施例 18 ３―エキソメチレン―７―フエノキシアセトア
ミドセフアロスポリン酸ベンジルの合成 ２―（３―フエノキシメチル―７―オキソ―４
―チア―２，６―ジアザビシクロ〔3.2.0〕ヘプ
ト―２―エン―６―イル）―３―クロロメチル―
３―ブテン酸ベンジル102.8mgを用いて、実施例
１と同様の処理を行ない、３―エキソメチレン―
７―フエノキシアセトアミドセフアロスポリン酸
ベンジル86.7mg（収率88％）を得る。得られた目
的物は下記の理化学的性状を有することにより同
定される。 IR（CHCl3）；3395，1772，1746，1675cm-1 NMR（CDCl3）；δppm＝3.21（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，
1H） ＝3.69（ｄ，Ｊ＝14.4Hz，1H） ＝4.50（Ｓ，2H） ＝5.13（Ｓ，2H） ＝5.13〜5.23（ｍ，3H） ＝5.38（ｄ，Ｊ＝4.2Hz） ＝5.68（dd，Ｊ＝4.2，9.6Hz） ＝7.30（Ｓ，5H） ＝6.75〜7.50（ｍ，5H） ＝7.55（ｄ，Ｊ＝9.6Hz，1H）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は芳香環上に置換基を有することの
あるアラルキルもしくはアリールオキシメチル基
を示す。R2はカルボキシル保護基を示す。〕 で表わされる化合物を酸性含水溶媒中で環化反応
をさせることを特徴とする一般式 〔式中R1及びR2は上記に同じ〕 で表わされる、３―エキソメチレンセフアム誘導
体の製造方法。 ２ 一般式 〔式中R1は芳香環上に置換基を有することの
あるアラルキルもしくはアリールオキシメチル基
を示す。R2はカルボキシル保護基を示す。〕 で表わされる化合物に、ケトン系溶媒中ヨウ化ア
ルカリ金属を作用させて後、得られる一般式 〔式中R1及びR2は上記に同じ〕 で表わされる化合物を酸性含水溶媒中で環化反応
させることを特徴とする一般式 〔式中R1及びR2は上記に同じ〕 で表わされる３―エキソメチレンセフアム誘導体
の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56131039A JPS5832884A (ja) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
| US06/406,568 US4499265A (en) | 1981-08-20 | 1982-08-09 | Process for preparing 3-exo-methylenecepham derivatives |
| DE3230869A DE3230869C2 (de) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Verfahren zur Herstellung von 3-Exo- methylen-cephalosporansäurederivaten |
| FR8214322A FR2511681B1 (fr) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Procede pour la preparation de derives de 3-exo-methylenecephame |
| GB08223938A GB2108491B (en) | 1981-08-20 | 1982-08-19 | Process for preparing 3-exo-methylenecepham derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56131039A JPS5832884A (ja) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5832884A JPS5832884A (ja) | 1983-02-25 |
| JPH0141152B2 true JPH0141152B2 (ja) | 1989-09-04 |
Family
ID=15048587
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56131039A Granted JPS5832884A (ja) | 1981-08-20 | 1981-08-20 | ３−エキソメチレンセフアム誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4499265A (ja) |
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