JPS6236037B2

JPS6236037B2 -

Info

Publication number: JPS6236037B2
Application number: JP56067135A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Torii; Hideo Tanaka; Junzo Nogami; Michio Sasaoka; Takashi Shiroi; Norio Saito
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1981-05-01
Filing date: 1981-05-01
Publication date: 1987-08-05
Also published as: JPS57183793A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な塩素化チアゾリノアゼチジノン
誘導体及びその製造法に関する。本発明の塩素化チアゾリノアゼチジノン誘導体
は文献未載の新規化合物であり、下記一般式
〔〕で表わされる。〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕上記一般式〔〕で表わされる塩素化チアゾリ
ノアゼチジノン誘導体はペニシリン系、セフアロ
スポリン系抗生物質を合成するための中間体とし
て有用な化合物である。例えば下記反応式に従い
本発明の化合物から抗菌剤として有用なセフアロ
スポリン系化合物〔ａ〕又は〔ｂ〕に誘導し
得る。〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕上記
一般式〔〕で表わされる塩素化チアゾリノアゼ
チジノン誘導体は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば光照射下
一般式〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体に塩素を
作用させることにより製造される。本発明において、R¹で示されるアリール基と
しては例えばフエニル基、トリル基、キシリル
基、ナフチル基、ｐ−クロルフエニル基、ｐ−メ
トキシフエニル基、ｐ−ニトロフエニル基、ｐ−
ヒドロキシフエニル基等を挙げることができ、ま
たアリールオキシ基としては例えばフエノキシ
基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ナフチ
ルオキシ基、ｐ−クロルフエニルオキシ基、ｐ−
メトキシフエニルオキシ基、ｐ−ニトロフエニル
オキシ基、ｐ−ヒドロキシフエニルオキシ基等を
挙げることができる。R²で示されるフエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリール低級ア
ルキル基としては例えばベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ジフエニルメチル基、２−フエニル
エチル基、２−（ｐ−ニトロフエニル）エチル
基、３−フエニルプロピル基、３−（ｐ−ニトロ
フエニル）プロピル基等を挙げることができ、フ
エニル環上にニトロ基を有することのあるアリー
ルオキシ低級アルキル基としては例えばフエノキ
シメチル基、ｐ−ニトロフエノキシメチル基、２
−フエノキシエチル基、２−（ｐ−ニトロフエノ
キシ）エチル基、３−フエノキシプロピル基、３
−（ｐ−ニトロフエノキシ）プロピル基等を挙げ
ることができ、またハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基としては例えば
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ｎ−ブチル基、tert−ブチル基、２−ク
ロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基
等を挙げることができる。またX¹及びX²で示さ
れるハロゲン原子としては例えば塩素原子、臭素
原子、弗素原子等を挙げることができる。本発明において出発原料として用いられる一般
式〔〕で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘
導体は新規化合物であり、例えば一般式〔〕の
化合物のうちX¹及びX²が共に塩素原子を示す化
合物は電解クロル化法により一般式〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕で表わされる
チアゾリノアゼチジノン誘導体から容易に高収率
で製造し得る（（特願昭55−137022号）。即ち水と
酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸メチル、プロピオ
ン酸エチル、クロロホルム、四塩化炭素等の有機
溶媒との混合溶媒中、公知のハロゲン酸及び／又
はハロゲン化物の存在下に一般式〔〕で表わさ
れる化合物を電解処理すればよい。電解処理の条
件としては、通常約５〜500mA／cm²の範囲の電
流密度で約２〜50F／molの電気量を通電し、約
20〜100℃の範囲の温度で電解を行なえばよい。また一般式〔〕の化合物のうちX¹及びX²が
共に水素原子を示す化合物は上記で得られるX¹
及びX²が共に塩素原子を示す化合物に亜鉛を作
用させることにより製造される。〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕一般式〔ａ〕で表わされる化合物に亜鉛を作
用させるに際しては、反応系内に酢酸を存在させ
ることが必要である。酢酸の使用量としては特に
制限がなく広範囲から適宜選択され得るが、通常
一般式〔ａ〕で表わされる化合物に対して１〜
10倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量の酢酸を
反応系内に存在させるのがよい。また一般式
〔〕で表わされる化合物と亜鉛との使用割合と
しては特に限定されず広い範囲内で適宜選択でき
るが、通常一般式〔ａ〕で表わされる化合物に
対して通常１〜10倍モル量、好ましくは２〜４倍
モル量とするのがよい。該反応は一般に有機溶媒
中にて行なわれる。有機溶媒としては原料化合物
及び目的化合物に不活性な溶媒を広く使用でき、
例えば酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メ
チル等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化
メチレン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げ
ることができる。該反応においては比較的低温下
に反応を行なうことが望ましく、その反応温度と
しては−50〜30℃程度が好適である。一般式〔〕の化合物のうちX¹及びX²が塩素
原子以外のハロゲン原子を示す化合物は上記で得
られるX¹及びX²が共に水素原子を示す化合物に
ハロゲン化合物を公知の方法に従い作用させるこ
とにより容易に得ることができる。光照射下一般式〔〕で表わされる化合物に塩
素を作用させるに際し、使用される有機溶媒とし
ては塩素に対して不活性な溶媒をいずれも使用で
き、例えばジクロルメタン、ジブロムエタン、ジ
クロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル、
ギ酸メチル、酢酸ブチル、プロピオン酸エチル等
のエステル類、ジエチルエーテル、ジブチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル類、アセトニトリル、ブチロニトリル等のニ
トリル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン
等の炭化水素類、ベンビン、トルエン、キシレ
ン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水素、二硫化
炭素、又はこれらの混合溶媒等を挙げることがで
きる。塩素としては通常分子状塩素が用いられ
る。一般式〔〕で表わされる化合物と塩素との
使用割合としては特に限定がなく、広き範囲内に
て適宜選択することができるが、通常前者に対し
て後者を１〜10倍モル量、好ましくは１〜５倍モ
ル量用いるのがよい。本反応においては光照射下
に一般式〔〕の化合物に塩素を反応させること
を必須とする。光を照射しないで反応を行なう場
合でも、反応は一部進行するが、目的とする一般
式〔〕の化合物の収率は極めて低く副生物が多
量に生成する。また太陽光線下に反応を行なう場
合でも、目的とする一般式〔〕の化合物の収量
の変動が大きく且つ収率も比較的低く、不都合で
ある。光照射用光源としては通常の光化学反応に
おいて使用されるタングステンランプ等の光源を
広く使用できる。本反応は通常−20〜100℃程度
にて行なわれる。一般式〔〕で表わされる塩素化チアゾリノア
ゼチジノン誘導体は、光照射下、塩酸及び／又は
塩化物の存在下に上記一般式〔〕の化合物を電
解処理することによつても製造される。塩化物と
しては公知のものを広く使用でき、例えば塩化リ
チウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム等のアル
カリ金属の塩、塩化マグネシウム、塩化バリウ
ム、塩化カルシウム等のアルカリ土類金属の塩、
塩化アンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウ
ム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム等のアンモニウム塩乃
至第４級アンモニウム塩等が挙げられる。斯かる
塩酸及ぼ／又は塩化物の使用量としては特に制限
がなく広い範囲内で適宜選択することができる
が、通常反応系内に一般式〔〕の化合物に対し
て0.5〜10倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量
存在させるのがよい。本反応においては反応系内
に鉱酸又は有機酸を共存させると効果的である。
用いられる鉱酸としては例えば硫酸、硫酸水素ナ
トリウム、硫酸水素カリウム、リン酸、ホウ酸等
を挙げることができ、また有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、シユウ酸、ク
エン酸等のカルボン酸、パラトルエンスルホン
酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸等を挙げる
ことができる。電解反応は、定電位電解及び定電流電解のいず
れでも行うことができる。電流密度は通常１〜
500mA／cm²の範囲であり、好ましくは５〜
100mA／cm²である。反応に必要な電気量は、基
質濃度溶媒の種類、電解槽の型状等によつて一定
しないが、通常２〜70F／molでよい。電極とし
ては白金、炭素、ステンレス、酸化鉛、チタン、
ニツケル等通常使用される電極を使用することが
できる。反応温度としては原料及び生成物が分
解、変性しない温度以下であれば特に限定されな
いが、−30℃〜60℃の範囲で行われ、好ましくは
−20〜30℃の範囲である。電解槽としては、無隔
膜電解槽、隔膜電解槽共に使用することができ
る。斯くして得られる本発明の化合物は通常行なわ
れている分離手段、例えば溶媒抽出、カラムクロ
マトグラフイー等の手段により反応混合物から容
易に単離精製される。本発明の反応に類似の反応として一般式〔式中Ｒはフエニル基、Ｂはジフエニルメチル
基を示す。〕で表わされるオキサゾリノアゼチジ
ノン誘導体においてエキソエチレンへの塩素の付
加が報告されている（特開昭53−105491号公報）
が、本発明で用いられる一般式〔〕の化合物の
ようにアリル位が塩素化されているエキソエチレ
ン基への塩素の付加反応は全く報告が見られな
い。アリル位が塩素化されているエキソメチレン
は塩素のために反応性が低下しており、そのため
一般式〔〕の化合物を通常の過酸と反応させて
もエポキシ化反応は全く起こらない。本発明者等
はこの不活性なエキソメチレン基の官能基導入条
件を種々検討した結果、本発明の方法を見い出し
たものである。本発明の方法によれば、特殊な試薬を使用する
ことなく、温和な条件下に簡便に且つ高収率で目
的化合物を収得し得る。しかも目的物の分離、精
製も容易であり、副生物等の廃棄物の問題がな
く、工業的にも極めて有利な方法である。以下に参考例及び実施例を挙げる。参考例塩化ナトリウム1gを水３mlに溶解し、これに
濃硫酸0.07ml、塩化メチレン５ml及び化合物
〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル）50mgを加え
電解液を調製する。３cm²の白金板電極を装入し
30mA定電流、1.6〜1.8V、25℃で約２時間電解を
行う。電解終了後塩化メチレン（30ml）で抽出を
行う。抽出液は亜硫酸ナトリウム水、重ソウ水、
食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を除去して淡黄色の液体74mgを得た。このもの
をシリカゲルカラムを用い、ベンゼン：酢酸エチ
ル（５：１）の混合溶媒で展開すると目的化合物
〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝
Cl）が62.5mg（収率96％）得られた。（IR） 1780，1745cm^-1 NMR（CDCl₃） 3.75（3H，ｓ，COOCH₃） 3.81（2H，ｓ，−CH₂Cl） 5.14（2H，ｓ，Ｃ＝CH₂） 5.41（1H，ｓ，

【式】） 6.05（2H，ｓ，

【式】） 7.3〜7.9（5H，ｍ，フエニル）実施例１化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹
＝X²＝Cl）50mgを塩化メチレン0.5mlに溶解し、
塩素の飽和した塩化メチレン溶液1.5mlを加え
る。直ちに750Wタングステンランプを用いて光
照射しながら20〜27℃の範囲で１時間反応を行
う。反応終了後反応液を氷水に注ぎ、塩化メチレ
ン層を分離する。チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下溶媒を除去し、残渣をベンゼン−
酢酸エチル（９：１）を溶媒としてシリカゲルカ
ラムで分離、精製すると、50.05mgの化合物
〔〕R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝Cl）
を得る。収率86％ IR（cm^-1）1770 1760 NMR（CDCl₃δ） 3.80（ｓ，3H）、3.98（bs，2H） 4.12（ｓ，2H）、5.12（ｓ，1H） 6.10（ｄ，1H）、6.28（ｄ，1H） 7.2〜7.5（ｍ，3H）、7.5〜7.8（ｍ，2H）実施例２実施例１と同様の条件で塩化メチレンの代りに
二硫化炭素を用いると47.43mgの目的物〔〕（R¹
＝フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝Cl）を得
る。収率81.5％，IR及びNMRで確認。実施例３実施例１と同様の条件で塩化メチレンの代りに
酢酸エチルを用いると47.72mgの目的物〔〕（R¹
＝フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝Cl）を得
る。収率82.0％，IR及びNMRで確認。実施例４化合物〔〕（R¹＝フエノキシ、R²＝メチル）
50mgを実施例１と同様の操作、処理を行うと、目
的物〔〕（R¹＝フエノキシ、R²＝メチル、X¹＝
X²＝Ｈ）60.19mgを得る。収率88％ IR（cm^-1） 1782 1750 NMR（CDCl₃δ） 3.80（ｓ，3H）、4.18（bs，4H） 5.16（ｓ，1H）、6.00（ｄ，1H） 6.35（ｄ，1H）、6.16〜7.50（ｍ，5H）実施例５化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝ベンジル、
X¹＝X₂＝Cl）50mgを実施例１の手法に従つて反
応、処理を行うと、53.38mgの目的物〔〕（R¹＝
フエニル、R²＝ベンジル、X¹＝X²＝Cl）を得
る。収率93％ IR（CHCl₃・cm^-1） 1782 1743 NMR（CDCl₃δ） 3.88（bs，2H）、4.10（ｓ，2H） 5.17（ｓ，1H）、5.21（ｓ，2H） 6.04（ｄ，1H）、6.21（ｄ，1H） 7.08〜7.83（ｍ，10H）実施例６化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹
＝X²＝Cl）50mgを塩化メチレン10mlに溶解し、
飽和食塩水７ml及び濃硫酸0.2mlを加え撹拌す
る。白金電極（1.5cm×２cm）を装入し750Wタン
ダステンランプを用いて光照射下、撹拌しながら
室温で電解を行う。３時間電解を行つた後反応を
終了し、塩化メチレン層を分離する。水層を塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層をあわせて、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を除
去し、残渣をベンゼン−酢酸エチル（９：１）の
溶媒を用いてシリカゲルカラムで分離精製する
と、目的物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、
X¹＝X²＝Cl）57.03mgを得る。収率98％ IR及びNMRで確認。実施例１と同様のデータ
を示した。実施例７化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチル、X¹
＝X²＝Cl）50mgを塩化メチレン８mlに溶解し、
隔膜で分離したＨ型電解槽の陽極に入れ、陰極室
に塩化メチレン８mlを入れる。更に飽和食塩水
7.8ml、濃硫酸0.2mlを陽、陰極室それぞれに入れ
る。実施例６と同様の操作、処理を行うと、
56.44mgの目的物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝メチ
ル、X¹＝X²＝Cl）を得る。収率97％ IR及びNMRで確認。実施例１と同様のデータ
を示した。実施例８実施例６の反応条件で、塩化メチレンの代りに
酢酸エチルを用いて実施例６と同様の操作、処理
を行うと、55.86mgの目的物〔〕（R¹＝フエニ
ル、R²＝メチル、X¹＝X²＝Cl）を得る。収率96％、IR及びNMRで確認。実施例１と同
様のデータを示した。実施例９実施例６と同じ反応条件で、飽和食塩水、硫酸
の代りに１％塩酸７mlを用いて実施例６と同様の
操作、処理を行うと56.15mgの目的物〔〕（R¹＝
フエニル、R²＝メチル、X¹＝X²＝Cl）を得る。
収率96.5％ IR及びNMRで確認。実施例１と同様のデータ
を得た。実施例 10 化合物〔〕（R¹＝フエノキシ、R²＝メチル、
X¹＝X²＝Ｈ）50mgを、実施例６と同様の反応条
件で、操作、処理を行うと、目的物〔〕（R¹＝
フエノキシ、R²＝メチル、X¹＝X²＝Ｈ）64.64mg
を得る。収率94.5％ IR及びNMRで確認。実施例４と同様のデータ
を得た。実施例 11 化合物〔〕（R¹＝フエニル、R²＝ベンジル、
X¹＝X²＝Cl）50mgを用いて実施例６と同様の操
作、処理を行うと目的物〔〕（R¹＝フエニル、
R²＝ベンジル、X¹＝X²＝Cl）55.68mgを得た。収
率97％，IR及びNMRで確認。実施例５と同様の
データを得た。適当な出発原料を用い、上記各実施例と同様に
して下記第１表及び第２表記載の化合物を得る。
尚表中Phはフエニル基を意味する。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体。２光照射下一般式〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体に塩素を
作用させて一般式〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を得るこ
とを特徴とするチアゾリノアゼチジノン誘導体の
製造法。３光照射下、塩酸及び／又は塩化物の存在下に
一般式〔式中R¹はアリール基又はアリールオキシ基
を示す。R²はフエニル環上にニトロ基を有する
ことのあるアリール低級アルキル基、フエニル環
上にニトロ基を有することのあるアリールオキシ
低級アルキル基又はハロゲン原子を置換基として
有することのある低級アルキル基を示す。X¹及
びX²は水素原子又はハロゲン原子を示す。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を電解処
理して一般式〔式中R¹，R²，X¹及びX²は前記に同じ。〕で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体を得るこ
とを特徴とするチアゾリノアゼチジノン誘導体の
製造法。４反応系内に鉱酸又は有機酸を存在させて電解
処理を行なう特許請求の範囲第３項記載の方法。