ITMI20012363A1 - Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine - Google Patents

Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine Download PDF

Info

Publication number
ITMI20012363A1
ITMI20012363A1 IT2001MI002363A ITMI20012363A ITMI20012363A1 IT MI20012363 A1 ITMI20012363 A1 IT MI20012363A1 IT 2001MI002363 A IT2001MI002363 A IT 2001MI002363A IT MI20012363 A ITMI20012363 A IT MI20012363A IT MI20012363 A1 ITMI20012363 A1 IT MI20012363A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
formula
methyl
process according
aminothiazol
salt
Prior art date
Application number
IT2001MI002363A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Cabri
Francesco Olivani
Marco Alpegiani
Giovanni Pozzi
Valentina Pizzamiglio
Gomez Patricio Martin
Elena Pianta
Original Assignee
Antibioticos Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antibioticos Spa filed Critical Antibioticos Spa
Priority to IT2001MI002363A priority Critical patent/ITMI20012363A1/it
Priority to EP02802646A priority patent/EP1442029A1/en
Priority to KR10-2004-7006840A priority patent/KR20040064270A/ko
Priority to CNB028222148A priority patent/CN1309713C/zh
Priority to JP2003542162A priority patent/JP2005508385A/ja
Priority to PCT/EP2002/012328 priority patent/WO2003040116A1/en
Publication of ITMI20012363A1 publication Critical patent/ITMI20012363A1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:
"METODO PER LA SINTESI DI CATENE LATERALI DI CEFALOSPORINE”
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di sali di basi organiche azotate con acidi carbossilici di formula (I)
m cui:
- Q è azoto, un residuo idrocarbile (CH) o clorocarbile (CC1);
- R è tritile, benzidrile o para-metossi benzile.
Il processo consente di ottenere con alta resa e purezza i prodotti di formula (I) a partire dai prodotti di formula (II)
in cui Q è come sopra definito.
I sali degli acidi di formula (I) con basi organiche azotate possono essere facilmente trasformati nei corrispondenti acidi liberi (I) o loro solvati, oppure nei composti di formula generale (III), isolabili o da utilizzarsi in situ, per la sintesi di antibiotici cefalosporanici di terza e quarta generazione, come
Nei prodotti di formula generale (III) Q ed R sono come sopra definiti, mentre Z è un gruppo attivante della funzione carbossilica generalmente utilizzato nella sintesi degli antibiotici cefalosporanici, come un’anidride, un estere o un alogenuro acilico.
INTRODUZIONE
Gli acidi carbossilici di formula (I) sono importanti sintoni per la produzione di cefalosporine di terza e quarta generazione ad ampio spettro di attività e caratterizzate da elevata potenza contro microorganismi Grampositivi e Gram-negativi.
I più efficienti metodi finora noti per la loro preparazione prevedono (schema 1) la derivatizzazione di esteri di formula (IV), mediante la salificazione della funzione idrossi-imminica con sodio idruro (US 4935508) o con potassio ter-butilato (US 5637721) e successivamente la reazione con alogenuri di formula (V) per ottenere i derivati di formula (VI). La resa di questa reazione normalmente non supera 1’ 80%. I prodotti di formula (VI) richiedono una reazione di idrolisi per la conversione in acidi di formula (I), che devono poi essere purificati come solvati con ammidi organiche. La resa globale generalmente non supera il 60% ed il processo risulta svantaggioso dal punto di vista produttivo, poiché i passaggi per ottenere gli acidi di formula (I) adeguatamente puri per l’utilizzo successivo sono numerosi.
Nei prodotti indicati nella schema 1, Q ed R sono come precedentemente definiti e R’ è un residuo alchilico.
Come riportato da Bucourt et al. in Tetrahedron 34, 2233 (1978), la reazione degli esteri di formula (IV) con alogenuri di formula (V) in presenza di ammine terziarie (schema 2) conduce invece alla formazione di prodotti N-funzionalizzati di formula (VII) oppure di prodotti Ν,Ο-bis-funzionalizzati di formula (Vili), in cui Q, R e R’ sono come sopra definiti.
Si è ora trovato che è possibile ottenere in un unico passaggio, con elevate rese ed elevata purezza, i sali dei prodotti di formula (I) con basi organiche azotate, per reazione degli acidi carbossilici di formula (II) con alogenuri di formula (V) in presenza di basi organiche azotate ed in solventi organici inerti di comune uso industriale.
Detti sali possono essere impiegati vantaggiosamente per la preparazione di intermedi, isolabili o da utilizzarsi in situ, di sintesi di cefalosporine di terza e quarta generazione. Infatti, grazie alla loro buona solubilità nei solventi organici tradizionalmente utilizzati per queste preparazioni, come ad esempio il cloruro di metilene, l’acetato d’etile ed il tetraidro furano, questi sali consentono reazioni più veloci con vantaggi sulla resa e sulla purezza dei prodotti ottenuti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di sali di basi organiche azotate con acidi carbossilici di formula generale (I)
in cui:
- Q è azoto, un residuo idrocarbile (CH) o clorocarbile (CC1), preferibilmente azoto;
- R è tritile, benzidrile o para-metossi benzile, preferibilmente tritile; comprendente la reazione di un acido carbossilico di formula generale
in cui Q assume il significato precedentemente definito, con un alogenuro di formula (V)
in cui R assume il significato precedentemente definito e X è alogeno scelto fra cloro, bromo e iodio,
in presenza di una base organica azotata e di un solvente organico inerte.
La base organica azotata può essere scelta fra: un’ammina terziaria, preferibilmente trietilammina, tributilammina, N-etil diisopropilammina, N-metil morfolina, N-metil pirrolidina, N-metil piperidina, triottilammina; un’ammidina, preferibilmente diazabiciclononene (DBN) e diazabicicloundecene (DBU); una guanidina, preferibilmente tetrametil guanidina. Il solvente organico inerte può essere scelto fra: idrocarburi alogenati, preferibilmente cloruro di metilene e dicloroetano; esteri di acidi carbossilici, preferibilmente acetato d’etile e acetato di butile; chetoni, preferibilmente acetone, dietil chetone e metil-etil chetone; ammidi, ad esempio N,N-dimetilformammide, Ν,Ν-dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone; idrocarburi aromatici, preferibilmente benzene, toluene e xilene; eteri, preferibilmente tetraidrofurano, diossano o glicole etilenico dimetiletere; solfossidi o solfoni, preferibilmente dimetilsolfossido, dimetilsolfone e solfolano; o loro miscele.
La reazione può essere condotta a temperature comprese fra -50° e 200°C, preferibilmente fra 0° e 100°C.
L’alogenuro (V) viene impiegato tipicamente in quantità stechiometrica rispetto al prodotto di formula (II) o in lieve eccesso molare, mentre la base organica può essere presente in rapporto variabile da 1:1 a 1:10, preferibilmente da 1:2 a 1:5.
L’alogenuro, che solitamente viene aggiunto ad una miscela costituita dal prodotto di formula (II), dalla base e dal solvente organico inerte, può essere aggiunto tal quale in unica porzione o in più porzioni, oppure sciolto in idoneo solvente organico, ad esempio cloruro di metilene, dicloroetano, toluene o xilene, e aggiunto nella miscela di reazione in un tempo variabile da pochi minuti ad alcune ore. Solitamente la reazione si considera terminata quando il prodotto di formula (II) residuo è inferiore al 3% (analisi HPLC).
I sali, d’ora in poi definiti prodotti (IA), generalmente cristallizzano nel corso della reazione o per raffreddamento della miscela e possono così essere facilmente separati per filtrazione. Essi vengono solitamente ottenuti con elevata purezza; se necessario possono essere purificati da eventuali sottoprodotti di sintesi (ad es. prodotti bis- o tris-funzionalizzati), per trattamento con solventi organici inerti scelti fra idrocarburi alogenati, preferibilmente cloruro di metilene e dicloroetano, idrocarburi aromatici, preferibilmente toluene e xilene, o loro miscele, eventualmente in presenza di cosolventi come ammidi, preferibilmente Ν,Ν-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide ed N-metil pirrolidinone, a temperature comprese fra 10° e 100°C, preferibilmente fra 25° e 70°C. Un’ulteriore purificazione dei sali (IA) da tracce del prodotto di partenza (II) e dai cloridrati di ammine idrosolubili che eventualmente possono accompagnare il prodotto può essere effettuata per trattamento con acqua o con un solvente acquoso.
L’essiccamento dei sali (IA) non richiede particolari accorgimenti e può essere eseguito, ad esempio, sotto vuoto o per ventilazione a temperature da 30° a 100°C.
I sali (IA) possono essere utilizzati per la preparazione dei corrispondenti acidi liberi di formula (I) e dei loro solvati, ad esempio con formammide, dimetilformammide, dimetilacetammide, o N-metilpirroli dinone in accordo con metodi tradizionali riportati in letteratura ( Liebigs Ann. 1996, 1743 - 1749).
Ancor più vantaggiosamente, i sali (IA) possono essere impiegati per la preparazione di derivati attivati di formula generale (III), isolabili o da utilizzarsi in situ nelle reazioni di acilazione per ottenere antibiotici cefalosporanici, come Cefdinir, Cefdalossima e altre cefalosporine di terza e quarta generazione, applicando le procedure descritte in letteratura (US 6,093,814, Organic Process Research & Development 1997, 1 121-123).
Nei prodotti di formula (III) Q ed R sono come precedentemente descritti, mentre Z è un gruppo attivante della funzione carbossilica che, assieme al gruppo C=0 cui è legato, costituisce:
1. un’anidride mista di formula -C(0)-0-P(0)(0Ri)2 dove Rj è un gruppo arilico o un gruppo alchilico lineare o ramificato composto da 1 a 6 atomi di carbonio; anidride preferita è l’anidride con l’acido dietilfosforico di formula -C(0)-0-P(0)(0Et)2 {Synthetic Communication, 28(1), 1998, 35-44);
2. un’anidride mista di formula -C(O)-O-P(S)(ORI)2 dove R! è come sopra definito; anidride preferita è l’anidride con l’acido dietiltiofosforico, di formula -C(0)-0-P(S)(0Et)2 (EP 0812846);
3. un’anidride mista di formula -C(0)-0-S02Ri dove Ri è come sopra definito; anidride mista preferita è quella con l’acido paratoluensolfonico, di formula -C(0)-0-S02(p-C6H4)CH3 (US 5,589,594); 4. un’anidride mista di formula -C(O)-0-COR! dove R! è come sopra definito; anidride mista preferita è quella con l’acido pivalico, di formula -C(0)-0- COC(CH3)3 ;
5. un’anidride mista di formula -C(0)-0-C02R] dove Rj è come sopra definito; anidride mista preferita è quella con acido etilcarbonico, di formula -C(0)-0-C02Et;
6. un estere attivo di formula -C(0)-0-R2 dove R2 è un residuo arilico o eterociclico come pentacloro-1 -fenile, benzotriazol-l-ile, N-succiniimmido, N-ftalimmido; preferito è l’estere con 1-idrossibenzotriazolo ( The Journal of Antibiotics, 1990, 43(12), 1564 - 1572);
7. un tioestere di formula -C(0)-S-R3 dove R3 è un residuo eterociclico scelto fra 2-piridile, benzotiazol-2-ile, benzossazol-2-ile, benzimidazol-2-ile; preferito è il tioestere con 2-mercaptobenzotiazolo (EP 0037380, EP 0849269),
8. un’ammide attivata di formula -C(0)NR3R4 dove NR3R4 costituisce il residuo di un eterociclo azotato scelto fra imidazolile, 1,2,4-triazolile, tetrazolile, benzotriazolile; preferita è l’ammide con benzotriazol-3-ossido-l-ile {The Journal of Antibiotics, 1993, 46(2), 359 - 361);
9. un cloruro acido di formula -C(O)Cl, dove il gruppo amminico del composto di formula (I) può essere libero o in forma di sale con un acido minerale o con un acido organico (US 6,030,965).
Rispetto agli acidi di formula (I), i sali (IA) sono di solito più solubili nei solventi organici tradizionalmente usati per le reazioni di attivazione, come cloruro di metilene, acetato d’etile e tetraidro furano e le reazioni sono generalmente più veloci, avvengono con rese più elevate e portano all’ ottenimento di prodotti di formula (III) maggiormente puri.
I sali (IA) consentono pertanto di realizzare un processo di sintesi di cefalosporine di formula generale (IX),
comprendente la conversione di un sale di formula (IA) in un composto di formula (III), la reazione di quest’ultimo con un opportuno derivato dell’acido 7-ammino-cefalosporanico e la successiva deprotezione della funzione idrossi-imminica.
Nei prodotti di formula (IX), Q è come precedentemente definito e A è un residuo tipico nella chimica delle cefalosporine, preferibilmente vinile, (-CH=CH2) O metossimetilene (-CH2-0-CH3).
Il processo sopradescritto consente di preparare preferibilmente i composti (IX) Cefdinir, in cui Q è il radicale idrocarbile (-CH) ed A è vinile, e Cefdalossima, in cui Q è il radicale idrocarbile (-CH) ed A è metossimetilene.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione in maggior dettaglio. ESEMPI
Esempio 1 - Preparazione del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Ad una sospensione di 200 grammi dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-idrossimmino acetico in 2.2 litri di solfolano e 500 mi di trietilammina riscaldata a 84÷90°C sono stati aggiunti, nel tempo di 2.5 ore e sotto vigorosa agitazione, 297 grammi di trifenilclorometano sciolti in 1300 mi di toluene. La miscela di reazione è stata mantenuta sotto vigorosa agitazione a 85÷90°C per 1 ora. La sospensione è stata raffreddata a 20°C e dopo 1.5 ore è stata filtrata. Il solido è stato lavato con acqua e toluene. Dopo essiccamento si sono ottenuti 475 grammi del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
IR (KBr)cm-j: 3440 -3230, 3054, 1610.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ:7.45÷7.10 (15H, mm, fenil-H); 7.00 (2H, s, -NH2); 6.50 (IH, s, tiazolo-H); 2.97 (6H, q, -CH2 trietilammina); 1.14 (9H, t, -CH3 trietilammina).
Procedendo come descritto nell’esempio 1 e sostituendo la trietilammina con l’idonea base organica si sono ottenuti i seguenti prodotti:
sale di tributilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico;
sale di N-metil morfolinio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico;
sale di N-metil pirrolidinio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico;
sale di N-metil piperidinio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico;
Esempio 2 - Preparazione dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Ad una sospensione di 200 grammi dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-idrossimmino acetico in 2.2 litri di solfolano e 500 mi di trietilammina riscaldata a 85÷90°C sono stati aggiunti, sotto vigorosa agitazione, 297 grammi di trifenilclorometano sciolti in 1300 mi toluene nel tempo di 2.5 ore. La miscela di reazione è stata mantenuta sotto vigorosa agitazione a 84÷90°C per 1 ora. La sospensione è stata raffreddata a 20°C e dopo 1.5 ore è stata filtrata. Dopo lavaggio con acqua, il solido è stato ripreso con 150 mi di acqua demineralizzata e 1100 mi di etanolo. La sospensione è stata riscaldata a 50°C e in 30 minuti sono stati aggiunti altri 1100 mi di etanolo. Si è raffreddato gradualmente in un’ora a 10°C e si è acidificato fino a pH 4.0 per aggiunta di acido cloridrico al 20%. La sospensione è stata quindi mantenuta per un’ora a 10°C, quindi è stata filtrata e il solido è stato lavato con acqua. Dopo essiccamento sono stati ottenuti 366 grammi dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Le analisi IR e NMR, per confronto con i dati riportati in letteratura (Kamachi et al., The Journal of Antibiotics, 1990, 1564-1572), hanno confermato la struttura del prodotto.
Esempio 3 - Purificazione del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Una sospensione di 150 grammi del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico in 600 mi di toluene è stata riscaldata a 65°C e lasciata in agitazione a 65°C per 60 minuti. La sospensione è stata raffreddata a 5°C e filtrata dopo un’ora . Il solido è stato lavato con toluene ed essiccato sotto vuoto a 65°C per 12 ore. Si sono ottenuti 134 grammi del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Esempio 4 - Purificazione del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Una sospensione di 300 grammi del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico in 600 mi di acqua demineralizzata è stata raffreddata a 10°C e lasciata in agitazione per 2 ore. La sospensione è stata raffreddata a 2°C e filtrata dopo un’ora . Il solido è stato lavato con acqua. Dopo essiccamento sono stati ottenuti 192 grammi del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
Esempio 5 - Preparazione di 2-Benzotiazolil-(Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritiloxiimminotioacetato.
Ad una sospensione di 310 grammi di bis(2-mercaptobenzotiazolil) disolfuro in 2250 mi di metilene cloruro a temperatura ambiente sono stati aggiunti 244 grammi di trifenilfosfma e la sospensione è stata mantenuta per 30 minuti sotto agitazione a 21°C. Si sono poi aggiunti alla sospensione 465 grammi del sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico in 5 minuti. La temperatura è salita a 27°C. La sospensione è stata mantenuta a 23÷25°C per 90 minuti, quindi è stata filtrata e il solido è stato lavato con cloruro di metilene. Dopo essiccamento si sono ottenuti 456 grammi di 2-benzotiazolil-(Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritiloxiimminotioacetato .
L’analisi NMR, per confronto con i dati riportati in letteratura (Wollmann et al., Liebigs Ann., 1996, 1743-1749), ha confermato la struttura del prodotto.

Claims (16)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di sali di basi organiche azotate con acidi carbossilici di formula generale (I) in cui:
    Q è azoto, un residuo idrocarbile (CH) o clorocarbile (CC1); R è tritile, benzidrile o para-metossi benzile; comprendente la reazione di un acido carbossilico di formula generale (II)
    in cui Q assume il significato precedentemente definito con un alogenuro di formula (V)
    in cui R assume il significato precedentemente definito e X è alogeno scelto fra cloro, bromo e iodio, in presenza di una base organica azotata e di un solvente organico inerte.
  2. 2. Processo secondo la rivendicazione 1) in cui la base organica azotata è un’ammina terziaria scelta fra trietilammina, tributilammina, N-etil disopropilammina, N-metil morfolina, N-metil pirrolidina, N-metilpiperidina, triottilammina.
  3. 3. Processo secondo la rivendicazione 1) in cui la base organica azotata è un’ammidina scelta fra diazabiciclononene (DBN) e diazabicicloundecene (DBU).
  4. 4. Processo secondo la rivendicazione 1) in cui la base organica è la tetrametil guanidina.
  5. 5. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il solvente organico inerte è scelto fra: idrocarburi alogenati, esteri di acidi carbossilici, chetoni, ammidi, idrocarburi aromatici, eteri, solfossidi o solfoni, o loro miscele.
  6. 6. Processo secondo la rivendicazione 5) in cui il solvente organico inerte è scelto fra cloruro di metilene, dicloroetano, acetato d’etile e acetato di butile, acetone, dietil chetone, metil-etil chetone, Ν,Ν-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide, N-metilpirrolidinone, benzene, toluene, xilene, tetraidrofurano, diossano, glicole etilenico dimetiletere, dimetilsolfossido, dimetilsolfone e solfolano o loro miscele.
  7. 7. Processo secondo una delle rivendicazioni precedenti comprendente inoltre la trasformazione dei sali come definiti alla rivendicazione 1) nei rispettivi acidi carbossilici (I).
  8. 8. Sali di basi organiche azotate con acidi carbossilici di formula generale
    in cui: Q è azoto, un residuo idrocarbile (CH) o clorocarbile (CC1) R è tritile, benzidrile o para-metossi benzile;
  9. 9. Sali secondo la rivendicazione 8) in cui la base organica azotata è un’ammina terziaria scelta fra trietilammina, tributilammina, N-etil disopropilammina, N-metil morfolina, N-metil pirrolidina, N-metil piperidina, triottilammina.
  10. 10. Sali secondo la rivendicazione 8) in cui la base organica azotata è un’ammidina scelta fra diazabiciclononene (DBN) e diazabicicloundecene (DBU).
  11. 11. Sali secondo la rivendicazione 8) in cui la base organica azotata è la tetrametil guanidina.
  12. 12. Sali secondo la rivendicazione 9) scelti fra: sale di trietilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico; sale di tributilammonio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico; sale di N-metil morfolinio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico; sale di N-metil pirrolidinio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico; sale di N-metil piperidinio dell’acido (Z)-2-(2-amminotiazol-4-il)-2-tritilossimmino acetico.
  13. 13. Processo per la preparazione di cefalosporine di formula generale (IX),
    dove Q è come definito alla rivendicazione 1) e A è un radicale vinile o metossimetilene, comprendente la reazione di un derivato di formula (III),
    dove Q ed R sono come definiti alla rivendicazione 1), mentre Z è un gruppo attivante della funzione carbossilica, con un acido 7-ammino-cefalosporanico e successiva deprotezione della funzione idrossi-imminica, caratterizzato dal fatto che il derivato di formula (III) viene ottenuto da un sale delle rivendicazioni 8) -12).
  14. 14. Processo secondo la rivendicazione 13) in cui nei composti di formula (III) Z è un gruppo attivante della funzione carbossilica che, assieme al gruppo C=0 cui è legato, costituisce: un’anidride mista di formula -C(O)-O-P(0)(OR1)2 dove Rt è un gruppo arilico o un gruppo alchilico lineare o ramificato composto da 1 a 6 atomi di carbonio; un’anidride mista di formula -C(O)-0-P(S)(OR1)2 dove Rj è come sopra definito; un’anidride mista di formula -C(0)-0-S02Ri dove R! è come sopra definito; un’anidride mista di formula -C(0)-0-C0R! dove Rj è come sopra definito; un’anidride mista di formula -C(0)-0-C02Ri dove R] è come sopra definito; un estere attivo di formula -C(0)-0-R2 dove R2 è un residuo arilico o eterociclico scelto fra pentacloro-1 -fenile, benzotriazol-l-ile, N-succiniimmido, N-ftalimmido; un tioestere di formula -C(0)-S-R3 dove R3 è un residuo eterociclico scelto fra 2-piridile, benzotiazol-2-ile, benzossazol-2-ile, benzimidazol-2-ile; un’ammide attivata di formula -C(0)NR3R4 dove NR3R4 costituisce il residuo di un eterociclo azotato scelto fra imidazolile, 1,2,4-triazolile, tetrazolile, benzotriazolile; un cloruro acido di formula -C(0)C1, dove il gruppo amminico del composto di formula (I) può essere libero o in forma di sale con un acido minerale o con un acido organico.
  15. 15. Processo secondo le rivendicazioni 13) e 14) in cui nei derivati di formula (IX) Q è il radicale idrocarbile (-CH) e A è il radicale vinile (-CH=CH2).
  16. 16. Processo secondo le. rivendicazioni 13) e 14) in cui nei derivati di formula (IX) Q è il radicale idrocarbile (-CH) e A è il radicale metossimetilene (-CH2-O-CH3).
IT2001MI002363A 2001-11-09 2001-11-09 Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine ITMI20012363A1 (it)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002363A ITMI20012363A1 (it) 2001-11-09 2001-11-09 Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine
EP02802646A EP1442029A1 (en) 2001-11-09 2002-11-05 A process for the preparation of cephalosporins side chains
KR10-2004-7006840A KR20040064270A (ko) 2001-11-09 2002-11-05 세팔로스포린 측쇄의 제조방법
CNB028222148A CN1309713C (zh) 2001-11-09 2002-11-05 制备头孢菌素侧链的方法
JP2003542162A JP2005508385A (ja) 2001-11-09 2002-11-05 セファロスポリン側鎖の製造方法
PCT/EP2002/012328 WO2003040116A1 (en) 2001-11-09 2002-11-05 A process for the preparation of cephalosporins side chains

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2001MI002363A ITMI20012363A1 (it) 2001-11-09 2001-11-09 Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ITMI20012363A1 true ITMI20012363A1 (it) 2003-05-09

Family

ID=11448586

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
IT2001MI002363A ITMI20012363A1 (it) 2001-11-09 2001-11-09 Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1442029A1 (it)
JP (1) JP2005508385A (it)
KR (1) KR20040064270A (it)
CN (1) CN1309713C (it)
IT (1) ITMI20012363A1 (it)
WO (1) WO2003040116A1 (it)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011029596A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Lonza Ltd Process for preparing 2-aminothiazol-4-yl-acetic acid derivates
CN102659713B (zh) * 2012-05-07 2014-03-05 山东金城柯瑞化学有限公司 头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法
EP2970164B1 (en) 2013-03-13 2017-05-03 Theravance Biopharma Antibiotics IP, LLC Crystalline form of a substituted thiazolylacetic acid triethylamine salt

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935508A (en) * 1988-08-23 1990-06-19 Bristol-Myers Company Process for cephem prodrug esters
WO1992007840A1 (en) * 1990-11-02 1992-05-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole thioester derivative
TW212181B (it) * 1992-02-14 1993-09-01 Hoechst Ag
JPH0797368A (ja) * 1993-09-29 1995-04-11 Tokuyama Corp 保護水酸基含有複素環化合物の製造方法
JP3518817B2 (ja) * 1994-08-01 2004-04-12 株式会社トクヤマ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法
TW415949B (en) * 1996-12-19 2000-12-21 Hoffmann La Roche Vinyl pyrrolidine cephalosporin derivatives with basic substituents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1309713C (zh) 2007-04-11
WO2003040116A1 (en) 2003-05-15
CN1585758A (zh) 2005-02-23
JP2005508385A (ja) 2005-03-31
WO2003040116A8 (en) 2004-06-17
KR20040064270A (ko) 2004-07-16
EP1442029A1 (en) 2004-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3948628B2 (ja) セフディニルの製造方法
KR920002846B1 (ko) 2β-치환-메틸페니실린 유도체의 제조방법
EP0162395B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen
EP0175814B1 (en) Process for preparing cephem derivatives
EP0523585B1 (en) Improvements in or relating to beta lactam production
ITMI20012363A1 (it) Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine
JP4022070B2 (ja) 新規チアゾール化合物およびその製造方法
KR890002107B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
KR930007260B1 (ko) 세팔로스포린 유도체의 제조방법
JP2595605B2 (ja) ２−置換オキシイミノ−３−オキソ酪酸の製造法
JPH10175980A (ja) セファロスポリンの合成に有用な新規中間体の製造方法
US4091214A (en) De-esterification process for cephalosporins
GB2045233A (en) Unsaturated 3-heterocyclyl- thiomethyl-7???-methoxy-7???- acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid derivatives
JP2661810B2 (ja) ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法
JP2735297B2 (ja) 中間体の製造法
KR100531669B1 (ko) 세펨 유도체의 제조방법
KR100531668B1 (ko) 4-히드록시페닐글리신 유도체 및 그의 제조방법
JPS6139954B2 (it)
KR100389644B1 (ko) 4-히드록시페닐글리신 무수물 및 이의 제조방법
KR890001282B1 (ko) 3-비닐 세팔로스포린 유도체의 제조 방법
CA1115692A (en) Oxygen analogs of cephalosporins
KR810000636B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
KR810000637B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조법
JPH02138282A (ja) セファロスポリン化合物の製造法
KR20020069432A (ko) 4-히드록시페닐글리신 유도체를 이용한 세팔로스포린화합물의 제조방법