JP3518817B2 - ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法 - Google Patents
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸または
その誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸及びその誘導体は、医
薬品製造の中間体として有用な化合物であり、例えば、
セフェム系、セファロスポリン系等の抗生物質の側鎖と
して用いられる重要な化合物である。上記化合物は、β
−ラクタム系化合物、例えば７−アミノセファロスポラ
ン酸等とアミド化反応によって結合され、抗生物質の基
本骨格が作られる。 【０００３】その際、上記一般式（Ｉ）で示された化合
物のヒドロキシイミノ基は何らかの保護基で保護してお
く必要がある。ヒドロキシイミノ基の保護基としては、
従来、ホルミル基、アセチル基等のアシル基；トリメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル
基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の
アルコキシカルボニル基が知られている。 【０００４】これらの保護基の中でも、近年、酸性条件
下でも塩基性条件下でも容易に脱離が可能なアセチル基
が注目を集めており、その製造方法としては、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸を水溶液中、無水酢酸と反応させることによって
製造する方法が知られている（特開平２−７９０号公
報）。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】しかし、上記方法で
は、無水酢酸を添加する際に、炭酸カリウム水溶液で水
溶液中のｐＨを常に６．０〜６．３に保持しなければな
らないため、厳密な反応条件のコントロールが必要とな
る。このため、温和な条件下で煩雑な操作を必要としな
いヒドロキシイミノ基のアセチル化方法の開発が強く望
まれていた。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の従
来技術の欠点を補う新しい技術の開発を鋭意検討した結
果、塩基の存在下に、アセチル化剤として酢酸イソプロ
ペニルを用いることによって、容易にヒドロキシイミノ
基をアセチル化できることを見いだし、本発明を完成さ
せるに至った。 【０００７】即ち、本発明は、下記式（Ｉ） 【０００８】 【化３】 【０００９】（但し、Ｒ1は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基であり、Ｒ2は水素原子またはアミノ基の
保護基である。）で示される化合物と酢酸イソプロペニ
ルとを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記
式（II） 【００１０】 【化４】 【００１１】（但し、Ｒ1は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基であり、Ｒ2は水素原子またはアミノ基の
保護基であり、Ａｃはアセチル基である。）で示される
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法である。 【００１２】本発明における上記一般式（Ｉ）で示され
る化合物におけるＲ1は、水素原子またはカルボキシル
基の保護基であり、また、Ｒ2は水素原子またはアミノ
基の保護基である。これらカルボキシル基の保護基とし
ては、エステル、活性エステル等のアミド化反応に供す
ることのできるカルボン酸誘導体を形成する基であれば
どのような基でもよい。本発明においてカルボキシル基
の保護基として好適なものを具体的に例示すると、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基等の低級アルキル基；
ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、
キシリル基等のアリール基；ｐ−ニトロフェニル基等の
置換アリール基；フェニルチオ基；スクシンイミド基等
を挙げることができる。 【００１３】また、アミノ基の保護基としては、ホルミ
ル基、アセチル基等のアシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等の置換アラルキルオキシカルボニル基；アリルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；ト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のト
リアルキルシリル基；トリチル基等のトリアリールメチ
ル基を挙げることができる。 【００１４】なお、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
において、ヒドロキシイミノ基に関して理論的にシン及
びアンチの両異性体が存在し得るが、本発明においては
両者とも用いることができる。 【００１５】本発明に用い得る上記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を具体的に例示すると、例えば、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
酢酸、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−トリ
メチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ酢酸、及び上記化合物のメチルエステル、
エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ベンジ
ルエステル、フェニルエステル、チオフェニルエステ
ル、スクシンイミドエステル等を挙げることができる。 【００１６】本発明に於ける最大の特徴は、上記一般式
（Ｉ）を塩基の存在下に酢酸イソプロペニルと反応させ
ることである。塩基が存在しない場合は、上記一般式
（Ｉ）で示される化合物と酢酸イソプロペニルとの反応
はほとんど進行しない。 【００１７】本発明において使用される塩基としては、
無機塩基、有機塩基が何等制限なく使用できる。これら
を具体的に例示すると、無機塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、炭酸水素ナトリム、炭酸水素カリウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素
塩；第三リン酸ナトリム、第三リン酸カリウム等のリン
酸塩を挙げることができ、有機塩基としては、１，８−
ジアザビシクロ−［５．４．０］−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］−ノン−５−
エン；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキル
アミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の
芳香族アミン類を挙げることができる。 【００１８】これらの塩基の中でも特に、無機塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水
素塩が、有機塩基としては１，８−ジアザビシクロ−
［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシ
クロ−［４．３．０］−ノン−５−エン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等が好適に用いられる。 【００１９】本発明に於いて使用される塩基の使用量
は、特に制限されるものではないが、無機塩基を用いる
場合は、反応後の塩基の除去の手間と、十分な反応速度
を得ることを考慮すると、一般式（Ｉ）で示される化合
物に対して０．００１〜４倍当量の範囲であることが好
ましく、更には０．０１〜３倍当量の範囲であることが
好ましい。また、有機塩基を用いる場合は、有機塩基自
身が溶媒として或いは混合溶媒の一成分として使用が可
能であるため、１バッチあたりの生産効率を考慮して、
一般式（Ｉ）で示される化合物に対して０．００１〜３
００倍当量、更には０．０１〜２００倍当量の範囲であ
ることが好ましい。 【００２０】本発明に於いて、アセチル化剤として使用
される酢酸イソプロペニルの量としては、酢酸イソプロ
ペニル自身が溶媒として使用可能であるため、上記一般
式（Ｉ）で示される化合物に対して当量以上であれば何
等制限なく用いることができるが、１バッチあたりの生
産効率を考慮すると、一般式（Ｉ）で示される化合物に
対して１〜３００倍当量、更には１〜２００倍当量の範
囲であることが好ましい。 【００２１】また、本反応は上記の溶媒としても用い得
る有機塩基或いは酢酸イソプロペニルの他、通常の溶媒
を何等制限なく使用することができる。それらの溶媒を
具体的に例示すると、水；イソプロピルアルコール、ｔ
−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；ア
セトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル
類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロ
ベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族
炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類；ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。 【００２２】これらの溶媒は単独で使用してもよいし、
２種類以上の溶媒を混合して使用しても一向に差し支え
ない。使用する溶媒の量としては特に制限されないが、
あまり少ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり多いと生産
効率が下がるため、一般的に溶媒中での一般式（Ｉ）で
示される化合物の濃度が０．１〜８０重量％、好ましく
は１〜７０重量％の範囲になるように溶媒を使用するの
が好ましい。 【００２３】本反応における反応温度としては特に制限
されないが、あまり温度が低いと反応速度が小さくな
り、逆に温度が高いと原料及び生成物の分解、着色、副
生成物の増大等の問題が生じるため、通常、−２０〜１
００℃の範囲、好ましくは０〜８０℃の範囲で行うのが
よい。 【００２４】反応は常圧、加圧、減圧いずれの場合も可
能であり、反応に要する時間は反応温度、溶媒の種類、
塩基の量によっても異なるが、通常は、０．１〜６０時
間の反応で十分である。 【００２５】このようにして２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸またはその
誘導体と酢酸イソプロペニルを塩基の存在下に反応させ
て、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノ酢酸またはその誘導体を工業的に有利に
製造することができる。 【００２６】 【発明の効果】本発明によれば、反応系のｐＨ調整を行
うことなく、温和な条件下、極めて簡便な操作で２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシ
イミノ酢酸またはその誘導体を高収率で得ることができ
る。 【００２７】 【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。 【００２８】実施例１ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
２．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、パウダー状に粉砕した水
酸化ナトリウム０．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）、酢酸イソプ
ロペニル２０．０２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、２５
℃で攪拌を行った。９時間攪拌した後、高速液体クロマ
トグラフィーで定量したところ、９６．２％の収率で２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキ
シイミノ酢酸エチルが得られた。 【００２９】実施例２〜６ 表１に示した各種の塩基を用いた以外は実施例１と同様
の操作をし、その結果を表１に示した。 【００３０】 【表１】 【００３１】実施例７〜１３ 酢酸イソプロペニルの使用量を１５ｍｍｏｌとし、表２
に示した各種塩基、溶媒を用いた以外は実施例１と同様
な操作をし、その結果を表２に示した。 【００３２】 【表２】 【００３３】実施例１４ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸１．８７
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル３．００ｇ
（３０ｍｍｏｌ）、アセトン２０ｍｌを加え、２５℃で
攪拌を行った。 【００３４】この溶液に、水酸化カリウム０．８０ｇ
（１４ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液２０ｍｌを加え、
さらに２時間攪拌を行った。反応終了後、１Ｎの塩酸１
４ｍｌを加え中和を行った後、高速液体クロマトグラフ
ィーで定量したところ、９４．０％の収率で、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミ
ノ酢酸が得られた。 【００３５】実施例１５〜１７ 表３に示した各種塩基、溶媒を用いた以外は実施例１３
と同様な操作を行い、反応終了後１Ｎの塩酸によって中
和を行った。その結果を表３に示した。 【００３６】 【表３】【００３７】実施例１８ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸２．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸イソ
プロペニル１０．００ｇ（１００ｍｍｏｌ）、炭酸水素
カリウム２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）、アセトン２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌを加え、２５℃で攪拌を行った。１時間
攪拌した後、１Ｎの塩酸３０ｍｌを加え中和を行い、高
速液体クロマトグラフィーで定量したところ、９７．３
％の収率で、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸が
得られた。 【００３８】実施例１９〜２３ 表４に示した各種塩基、溶媒を用いた以外は実施例１７
と同様な操作を行い、反応終了後１Ｎの塩酸によって中
和を行った。その結果を表４に示した。 【００３９】 【表４】 【００４０】実施例２４ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸２．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸イソ
プロペニル４０．０５ｇ（４００ｍｍｏｌ）、炭酸水素
カリウム２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え２５℃で攪
拌を行った。１２時間攪拌した後、１Ｎの塩酸３０ｍｌ
を加え中和を行い、高速液体クロマトグラフィーで定量
したところ、９５．７％の収率で、２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノ酢酸が得られた。 【００４１】実施例２５〜２８ 表５に示した各種チアゾール誘導体を用いた以外は、実
施例２３と同様の操作を行い、その結果を表５に示し
た。 【００４２】 【表５】 【００４３】比較例１ 水酸化ナトリウムを全く用いず、実施例１と同様な操作
を行った。２４時間攪拌した後、高速液体クロマトグラ
フィーで定量したところ、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸エチルの収率
はわずかに１．１％であった。
ゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸または
その誘導体を工業的に有利に製造する方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸及びその誘導体は、医
薬品製造の中間体として有用な化合物であり、例えば、
セフェム系、セファロスポリン系等の抗生物質の側鎖と
して用いられる重要な化合物である。上記化合物は、β
−ラクタム系化合物、例えば７−アミノセファロスポラ
ン酸等とアミド化反応によって結合され、抗生物質の基
本骨格が作られる。 【０００３】その際、上記一般式（Ｉ）で示された化合
物のヒドロキシイミノ基は何らかの保護基で保護してお
く必要がある。ヒドロキシイミノ基の保護基としては、
従来、ホルミル基、アセチル基等のアシル基；トリメチ
ルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル
基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の
アルコキシカルボニル基が知られている。 【０００４】これらの保護基の中でも、近年、酸性条件
下でも塩基性条件下でも容易に脱離が可能なアセチル基
が注目を集めており、その製造方法としては、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミ
ノ酢酸を水溶液中、無水酢酸と反応させることによって
製造する方法が知られている（特開平２−７９０号公
報）。 【０００５】 【発明が解決しようとする課題】しかし、上記方法で
は、無水酢酸を添加する際に、炭酸カリウム水溶液で水
溶液中のｐＨを常に６．０〜６．３に保持しなければな
らないため、厳密な反応条件のコントロールが必要とな
る。このため、温和な条件下で煩雑な操作を必要としな
いヒドロキシイミノ基のアセチル化方法の開発が強く望
まれていた。 【０００６】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の従
来技術の欠点を補う新しい技術の開発を鋭意検討した結
果、塩基の存在下に、アセチル化剤として酢酸イソプロ
ペニルを用いることによって、容易にヒドロキシイミノ
基をアセチル化できることを見いだし、本発明を完成さ
せるに至った。 【０００７】即ち、本発明は、下記式（Ｉ） 【０００８】 【化３】 【０００９】（但し、Ｒ1は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基であり、Ｒ2は水素原子またはアミノ基の
保護基である。）で示される化合物と酢酸イソプロペニ
ルとを塩基の存在下に反応させることを特徴とする下記
式（II） 【００１０】 【化４】 【００１１】（但し、Ｒ1は水素原子またはカルボキシ
ル基の保護基であり、Ｒ2は水素原子またはアミノ基の
保護基であり、Ａｃはアセチル基である。）で示される
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセト
キシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法である。 【００１２】本発明における上記一般式（Ｉ）で示され
る化合物におけるＲ1は、水素原子またはカルボキシル
基の保護基であり、また、Ｒ2は水素原子またはアミノ
基の保護基である。これらカルボキシル基の保護基とし
ては、エステル、活性エステル等のアミド化反応に供す
ることのできるカルボン酸誘導体を形成する基であれば
どのような基でもよい。本発明においてカルボキシル基
の保護基として好適なものを具体的に例示すると、メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基等の低級アルキル基；
ベンジル基等のアラルキル基；フェニル基、トリル基、
キシリル基等のアリール基；ｐ−ニトロフェニル基等の
置換アリール基；フェニルチオ基；スクシンイミド基等
を挙げることができる。 【００１３】また、アミノ基の保護基としては、ホルミ
ル基、アセチル基等のアシル基；メトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、ｉ−プロポキシカルボニル
基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニ
ル基；ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキ
シカルボニル基；ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基等の置換アラルキルオキシカルボニル基；アリルオキ
シカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基；ト
リメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のト
リアルキルシリル基；トリチル基等のトリアリールメチ
ル基を挙げることができる。 【００１４】なお、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
において、ヒドロキシイミノ基に関して理論的にシン及
びアンチの両異性体が存在し得るが、本発明においては
両者とも用いることができる。 【００１５】本発明に用い得る上記一般式（Ｉ）で示さ
れる化合物を具体的に例示すると、例えば、２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ
酢酸、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸、２−（２−ホルミルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−アセチルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノ酢酸、２−（２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノ酢酸、２−（２−メトキシカルボニルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−
（２−ｔ−ブチルジメチルシリルアミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸、２−（２−トリ
メチルシリルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノ酢酸、及び上記化合物のメチルエステル、
エチルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、ベンジ
ルエステル、フェニルエステル、チオフェニルエステ
ル、スクシンイミドエステル等を挙げることができる。 【００１６】本発明に於ける最大の特徴は、上記一般式
（Ｉ）を塩基の存在下に酢酸イソプロペニルと反応させ
ることである。塩基が存在しない場合は、上記一般式
（Ｉ）で示される化合物と酢酸イソプロペニルとの反応
はほとんど進行しない。 【００１７】本発明において使用される塩基としては、
無機塩基、有機塩基が何等制限なく使用できる。これら
を具体的に例示すると、無機塩基としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリ
ウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化
物；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウ
ム、炭酸水素ナトリム、炭酸水素カリウム等のアルカリ
金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または炭酸水素
塩；第三リン酸ナトリム、第三リン酸カリウム等のリン
酸塩を挙げることができ、有機塩基としては、１，８−
ジアザビシクロ−［５．４．０］−７−ウンデセン、
１，５−ジアザビシクロ−［４．３．０］−ノン−５−
エン；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のアルキル
アミン類；ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の
芳香族アミン類を挙げることができる。 【００１８】これらの塩基の中でも特に、無機塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等のアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩または炭酸水
素塩が、有機塩基としては１，８−ジアザビシクロ−
［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシ
クロ−［４．３．０］−ノン−５−エン、ジイソプロピ
ルエチルアミン等が好適に用いられる。 【００１９】本発明に於いて使用される塩基の使用量
は、特に制限されるものではないが、無機塩基を用いる
場合は、反応後の塩基の除去の手間と、十分な反応速度
を得ることを考慮すると、一般式（Ｉ）で示される化合
物に対して０．００１〜４倍当量の範囲であることが好
ましく、更には０．０１〜３倍当量の範囲であることが
好ましい。また、有機塩基を用いる場合は、有機塩基自
身が溶媒として或いは混合溶媒の一成分として使用が可
能であるため、１バッチあたりの生産効率を考慮して、
一般式（Ｉ）で示される化合物に対して０．００１〜３
００倍当量、更には０．０１〜２００倍当量の範囲であ
ることが好ましい。 【００２０】本発明に於いて、アセチル化剤として使用
される酢酸イソプロペニルの量としては、酢酸イソプロ
ペニル自身が溶媒として使用可能であるため、上記一般
式（Ｉ）で示される化合物に対して当量以上であれば何
等制限なく用いることができるが、１バッチあたりの生
産効率を考慮すると、一般式（Ｉ）で示される化合物に
対して１〜３００倍当量、更には１〜２００倍当量の範
囲であることが好ましい。 【００２１】また、本反応は上記の溶媒としても用い得
る有機塩基或いは酢酸イソプロペニルの他、通常の溶媒
を何等制限なく使用することができる。それらの溶媒を
具体的に例示すると、水；イソプロピルアルコール、ｔ
−ブチルアルコール等のアルコール類；アセトン、メチ
ルエチルケトン等のケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、酢酸ブチル等のエステル類；ジエチルエーテル、ジ
イソプロピルエーテル、ジオキサン等のエーテル類；ア
セトニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；
ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化アルキル
類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；クロロ
ベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族
炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素
類；ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。 【００２２】これらの溶媒は単独で使用してもよいし、
２種類以上の溶媒を混合して使用しても一向に差し支え
ない。使用する溶媒の量としては特に制限されないが、
あまり少ないと攪拌に影響を及ぼし、あまり多いと生産
効率が下がるため、一般的に溶媒中での一般式（Ｉ）で
示される化合物の濃度が０．１〜８０重量％、好ましく
は１〜７０重量％の範囲になるように溶媒を使用するの
が好ましい。 【００２３】本反応における反応温度としては特に制限
されないが、あまり温度が低いと反応速度が小さくな
り、逆に温度が高いと原料及び生成物の分解、着色、副
生成物の増大等の問題が生じるため、通常、−２０〜１
００℃の範囲、好ましくは０〜８０℃の範囲で行うのが
よい。 【００２４】反応は常圧、加圧、減圧いずれの場合も可
能であり、反応に要する時間は反応温度、溶媒の種類、
塩基の量によっても異なるが、通常は、０．１〜６０時
間の反応で十分である。 【００２５】このようにして２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸またはその
誘導体と酢酸イソプロペニルを塩基の存在下に反応させ
て、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノ酢酸またはその誘導体を工業的に有利に
製造することができる。 【００２６】 【発明の効果】本発明によれば、反応系のｐＨ調整を行
うことなく、温和な条件下、極めて簡便な操作で２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシ
イミノ酢酸またはその誘導体を高収率で得ることができ
る。 【００２７】 【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれら実施例に制限されるものではない。 【００２８】実施例１ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチル
２．１５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、パウダー状に粉砕した水
酸化ナトリウム０．０８ｇ（２ｍｍｏｌ）、酢酸イソプ
ロペニル２０．０２ｇ（２００ｍｍｏｌ）を加え、２５
℃で攪拌を行った。９時間攪拌した後、高速液体クロマ
トグラフィーで定量したところ、９６．２％の収率で２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキ
シイミノ酢酸エチルが得られた。 【００２９】実施例２〜６ 表１に示した各種の塩基を用いた以外は実施例１と同様
の操作をし、その結果を表１に示した。 【００３０】 【表１】 【００３１】実施例７〜１３ 酢酸イソプロペニルの使用量を１５ｍｍｏｌとし、表２
に示した各種塩基、溶媒を用いた以外は実施例１と同様
な操作をし、その結果を表２に示した。 【００３２】 【表２】 【００３３】実施例１４ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸１．８７
ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロペニル３．００ｇ
（３０ｍｍｏｌ）、アセトン２０ｍｌを加え、２５℃で
攪拌を行った。 【００３４】この溶液に、水酸化カリウム０．８０ｇ
（１４ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液２０ｍｌを加え、
さらに２時間攪拌を行った。反応終了後、１Ｎの塩酸１
４ｍｌを加え中和を行った後、高速液体クロマトグラフ
ィーで定量したところ、９４．０％の収率で、２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミ
ノ酢酸が得られた。 【００３５】実施例１５〜１７ 表３に示した各種塩基、溶媒を用いた以外は実施例１３
と同様な操作を行い、反応終了後１Ｎの塩酸によって中
和を行った。その結果を表３に示した。 【００３６】 【表３】【００３７】実施例１８ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸２．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸イソ
プロペニル１０．００ｇ（１００ｍｍｏｌ）、炭酸水素
カリウム２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）、アセトン２０ｍ
ｌ、水２０ｍｌを加え、２５℃で攪拌を行った。１時間
攪拌した後、１Ｎの塩酸３０ｍｌを加え中和を行い、高
速液体クロマトグラフィーで定量したところ、９７．３
％の収率で、２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸が
得られた。 【００３８】実施例１９〜２３ 表４に示した各種塩基、溶媒を用いた以外は実施例１７
と同様な操作を行い、反応終了後１Ｎの塩酸によって中
和を行った。その結果を表４に示した。 【００３９】 【表４】 【００４０】実施例２４ １００ｍｌの茄子型フラスコに２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノ酢酸２．８７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、酢酸イソ
プロペニル４０．０５ｇ（４００ｍｍｏｌ）、炭酸水素
カリウム２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）を加え２５℃で攪
拌を行った。１２時間攪拌した後、１Ｎの塩酸３０ｍｌ
を加え中和を行い、高速液体クロマトグラフィーで定量
したところ、９５．７％の収率で、２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノチアゾール−４−イル）−２−ア
セトキシイミノ酢酸が得られた。 【００４１】実施例２５〜２８ 表５に示した各種チアゾール誘導体を用いた以外は、実
施例２３と同様の操作を行い、その結果を表５に示し
た。 【００４２】 【表５】 【００４３】比較例１ 水酸化ナトリウムを全く用いず、実施例１と同様な操作
を行った。２４時間攪拌した後、高速液体クロマトグラ
フィーで定量したところ、２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸エチルの収率
はわずかに１．１％であった。
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平２−790（ＪＰ，Ａ)
Ｅｍｍａ Ｍｅｎｅｎｄｅｚ ｅｔ
ａｌ．，Ａｃｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ
Ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏ
ｎ ｏｆ Ｏｘｉｍｅｓ Ｔｈｒｏｕｇ
ｈ ａｎ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｏｘｉ
ｍｏｌｙｓｉｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，1993年，72−74
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 277/00 - 277/84
B01J 23/04
C07B 61/00
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】下記式（Ｉ） 【化１】 （但し、Ｒ1は水素原子またはカルボキシル基の保護基
であり、Ｒ2は水素原子またはアミノ基の保護基であ
る。）で示される化合物と酢酸イソプロペニルとを塩基
の存在下に反応させることを特徴とする下記式（II） 【化２】 （但し、Ｒ1は水素原子またはカルボキシル基の保護基
であり、Ｒ2は水素原子またはアミノ基の保護基であ
り、Ａｃはアセチル基である。）で示される２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ
酢酸またはその誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18025794A JP3518817B2 (ja) | 1994-08-01 | 1994-08-01 | ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18025794A JP3518817B2 (ja) | 1994-08-01 | 1994-08-01 | ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0841041A JPH0841041A (ja) | 1996-02-13 |
| JP3518817B2 true JP3518817B2 (ja) | 2004-04-12 |
Family
ID=16080101
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18025794A Expired - Fee Related JP3518817B2 (ja) | 1994-08-01 | 1994-08-01 | ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−アセトキシイミノ酢酸またはその誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3518817B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20012363A1 (it) * | 2001-11-09 | 2003-05-09 | Antibioticos Spa | Metodo per la sintesi di catene laterali di cefalosporine |
-
1994
- 1994-08-01 JP JP18025794A patent/JP3518817B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｅｍｍａ Ｍｅｎｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｌｋｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｘｉｍｅｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ ａｎ Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｏｘｉｍｏｌｙｓｉｓ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３年，７２−７４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0841041A (ja) | 1996-02-13 |
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