JPH0623189B2 - アゼチジノン誘導体の製造法 - Google Patents
アゼチジノン誘導体の製造法Info
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- JPH0623189B2 JPH0623189B2 JP63122889A JP12288988A JPH0623189B2 JP H0623189 B2 JPH0623189 B2 JP H0623189B2 JP 63122889 A JP63122889 A JP 63122889A JP 12288988 A JP12288988 A JP 12288988A JP H0623189 B2 JPH0623189 B2 JP H0623189B2
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- substituted
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なアゼチジノン誘導体の製造法に関す
る。
る。
発明の開示 本発明のアゼチジノン誘導体（Ｉ）は、文献未載の新規
化合物である。従来、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈである化合物に関
しては、多数の合成法が確立されているが、Ｘ１、Ｘ２
に官能基を有する化合物についての合成例はない。一般
式（III）で表わされるアゼチジノン誘導体は、例えば
下記反応式によって７位アミド基に必要に官能基を有す
るセファロスポリン誘導体に変換できる重要な合成中間
体である。
化合物である。従来、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈである化合物に関
しては、多数の合成法が確立されているが、Ｘ１、Ｘ２
に官能基を有する化合物についての合成例はない。一般
式（III）で表わされるアゼチジノン誘導体は、例えば
下記反応式によって７位アミド基に必要に官能基を有す
るセファロスポリン誘導体に変換できる重要な合成中間
体である。
一般に、抗菌作用を有し抗菌剤として有用なセファロス
ポリン化合物は、７位アミド側鎖上にアミノ基、イミノ
基、ヒドロキシ基などの官能基を有するものが多いが、
従来これらの官能基を有するアミド側鎖を導入するため
に、７位のアミド基の脱アシル化を行ない、一旦アミン
に変換したのち 基を導入する方法がとられている。しかし本発明のアゼ
チジノン誘導体（Ｉ）は、すでにこれらの必要な官能基
を持ったアミド基を有するため、上記反応式に示したよ
うに一挙に必要な官能基をすべて有しているセファロス
ポリン化合物に変換される。
ポリン化合物は、７位アミド側鎖上にアミノ基、イミノ
基、ヒドロキシ基などの官能基を有するものが多いが、
従来これらの官能基を有するアミド側鎖を導入するため
に、７位のアミド基の脱アシル化を行ない、一旦アミン
に変換したのち 基を導入する方法がとられている。しかし本発明のアゼ
チジノン誘導体（Ｉ）は、すでにこれらの必要な官能基
を持ったアミド基を有するため、上記反応式に示したよ
うに一挙に必要な官能基をすべて有しているセファロス
ポリン化合物に変換される。
すなわち、本発明の目的は、アミド側鎖上に官能基を有
する一般式（Ｉ）で表わされる新規なアゼチジノン誘導
体の製造法を提供するにある。
する一般式（Ｉ）で表わされる新規なアゼチジノン誘導
体の製造法を提供するにある。
即ち本発明によれば目的化合物（Ｉ）は、一般式 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１及びＸ２は前記に同じ。］で表
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体と一般式 Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ５（Ｖ） ［式中Ｒ５は前記に同じ。］で表わされるジスルフィド
とを酸の存在下含水有機溶媒中反応させて製造される。
わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体と一般式 Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ５（Ｖ） ［式中Ｒ５は前記に同じ。］で表わされるジスルフィド
とを酸の存在下含水有機溶媒中反応させて製造される。
本発明において出発原料として用いられる化合物（Ｉ）
のＲ１の具体例としては、例えばフェニル基、トリル
基、キシリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフ
ェニル基などの置換もしくは未置換のフェニル基、フェ
ノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ｐ−ク
ロロフェニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基な
どの置換もしくは未置換のフェノキシ基を挙げることが
できる。Ｒ２としては、水素原子、有機酸又は無機酸か
ら誘導されたアシル基、シリル基、スルホニル基、ホス
ホニル基などのアミノ保護基及び置換基を有することの
ある炭化水素基が挙げられる。置換基を有することのあ
る炭化水素の具体例としては、例えば などを挙げることができる。ここでＲ６は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を示す。Ｚ１は水素原子、ハロ
ゲン原子、硫黄基、酸素基、窒素基などを示す。Ｚ２は
Ｚ１と同じであるか又はＺ１以外の水素原子、ハロゲン
原子、硫黄基、酸素基、窒素基などを示す。Ｗは保護さ
れた水酸基を示す。より具体的にはＲ６で示されるカル
ボキシル基のとしては、例えばベンジル基、パラニトロ
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリフェニルメチル基などのフェニルメチル基、
フェノキシメチル基、パラニトロフェノキシメチル基、
パラメトキシフェノキシメチル基などのフェニルオキシ
メチル基、メチル基、エチル基、三級ブチル基、２−ク
ロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの
置換又は未置換の低級アルキル基などを挙げることがで
きる。またＺ１及びＺ２で示される置換基としては、例
えば臭素、塩素、弗素などのハロゲン原子、メチルチオ
基、エチルチオ基、フェニルチオ基、パラニトロフェニ
ルチオ基、ペンタクロロフエニルチオ基、２−ピリジル
チオ基、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１，３，４−チ
アジアゾール−５−イルチオ基、２−置換−１，３，４
−チアジアゾール−５−イルチオ基、１，２，３，４−
テトラゾール−５−イルチオ基、１−置換−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルチオ基、Ｏ−エチルジ
チオカルボネート基、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメ
ート基、フェニルスルホニル基、パラメチルフェニルス
ルホニル基などの硫黄基、ヒドロキシ基、メトキシ基、
エトキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ニト
ロソオキシ基、ニトリルオキシ基などの酸素基、ジメチ
ルアミノ基、ピペリジン−１−イル基などの窒素基など
が挙げられる。Ｗで示される保護された水酸基の具体例
としては、例えばジフェニルホスホニルオキシ基、メタ
ンスルホナト基、Ｎ−モニホニル基、ジフェニルメチル
オキシ基などを挙げることができる。
のＲ１の具体例としては、例えばフェニル基、トリル
基、キシリル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ニトロフ
ェニル基などの置換もしくは未置換のフェニル基、フェ
ノキシ基、トリルオキシ基、キシリルオキシ基、ｐ−ク
ロロフェニルオキシ基、ｐ−ニトロフェニルオキシ基な
どの置換もしくは未置換のフェノキシ基を挙げることが
できる。Ｒ２としては、水素原子、有機酸又は無機酸か
ら誘導されたアシル基、シリル基、スルホニル基、ホス
ホニル基などのアミノ保護基及び置換基を有することの
ある炭化水素基が挙げられる。置換基を有することのあ
る炭化水素の具体例としては、例えば などを挙げることができる。ここでＲ６は水素原子又は
カルボキシル基の保護基を示す。Ｚ１は水素原子、ハロ
ゲン原子、硫黄基、酸素基、窒素基などを示す。Ｚ２は
Ｚ１と同じであるか又はＺ１以外の水素原子、ハロゲン
原子、硫黄基、酸素基、窒素基などを示す。Ｗは保護さ
れた水酸基を示す。より具体的にはＲ６で示されるカル
ボキシル基のとしては、例えばベンジル基、パラニトロ
ベンジル基、パラメトキシベンジル基、ジフェニルメチ
ル基、トリフェニルメチル基などのフェニルメチル基、
フェノキシメチル基、パラニトロフェノキシメチル基、
パラメトキシフェノキシメチル基などのフェニルオキシ
メチル基、メチル基、エチル基、三級ブチル基、２−ク
ロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの
置換又は未置換の低級アルキル基などを挙げることがで
きる。またＺ１及びＺ２で示される置換基としては、例
えば臭素、塩素、弗素などのハロゲン原子、メチルチオ
基、エチルチオ基、フェニルチオ基、パラニトロフェニ
ルチオ基、ペンタクロロフエニルチオ基、２−ピリジル
チオ基、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１，３，４−チ
アジアゾール−５−イルチオ基、２−置換−１，３，４
−チアジアゾール−５−イルチオ基、１，２，３，４−
テトラゾール−５−イルチオ基、１−置換−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルチオ基、Ｏ−エチルジ
チオカルボネート基、Ｎ，Ｎ−ジエチルジチオカルバメ
ート基、フェニルスルホニル基、パラメチルフェニルス
ルホニル基などの硫黄基、ヒドロキシ基、メトキシ基、
エトキシ基、アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基、ニト
ロソオキシ基、ニトリルオキシ基などの酸素基、ジメチ
ルアミノ基、ピペリジン−１−イル基などの窒素基など
が挙げられる。Ｗで示される保護された水酸基の具体例
としては、例えばジフェニルホスホニルオキシ基、メタ
ンスルホナト基、Ｎ−モニホニル基、ジフェニルメチル
オキシ基などを挙げることができる。
Ｒ３としては、例えば水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソブチル基、三級ブチル基などの低級ア
ルキル基を挙げることができる。
プロピル基、イソブチル基、三級ブチル基などの低級ア
ルキル基を挙げることができる。
Ｘ１としては、例えば塩素、臭素、弗素などのハロゲン
原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、三級ブトキシ基など
のアルコキシ基、アセトキシ基、プロピオノキシ基、ブ
チロキシ基、イソブチロキシ基などのアシロキシ基、メ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、シクロヘキシ
ルアミノ基などのアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ
基、イソプロピルチオ基、三級ブチルチオ基、フェニル
チオ基、パラニトロフェニルチオ基、ペンタクロロフェ
ニルチオ基、２−ピリジルチオ基、２−ベンゾチアゾリ
ルチオ基、２−置換−１，３，４−チアジアゾール−５
−イルチオ基、１−置換−１，２，３，４−トトラゾー
ル−５−イルチオ基などのＳＲ４基などが挙げられる。
原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、三級ブトキシ基など
のアルコキシ基、アセトキシ基、プロピオノキシ基、ブ
チロキシ基、イソブチロキシ基などのアシロキシ基、メ
チルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、ジブチルアミノ基、シクロヘキシ
ルアミノ基などのアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ
基、イソプロピルチオ基、三級ブチルチオ基、フェニル
チオ基、パラニトロフェニルチオ基、ペンタクロロフェ
ニルチオ基、２−ピリジルチオ基、２−ベンゾチアゾリ
ルチオ基、２−置換−１，３，４−チアジアゾール−５
−イルチオ基、１−置換−１，２，３，４−トトラゾー
ル−５−イルチオ基などのＳＲ４基などが挙げられる。
Ｘ２としては、Ｘ１と同じであるか又は水素原子が挙げ
られる。
られる。
これら原料物質（IV）は、例えば一般式（VII） ［式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。］で表わされるチア
ゾリノアゼチジノン誘導体から既報の方法［例えばＴet
rahedron Ｌetter，３１９３（１９８１）］によって
得られる化合物又はそれから公知の方法などを採用して
製造することができる。
ゾリノアゼチジノン誘導体から既報の方法［例えばＴet
rahedron Ｌetter，３１９３（１９８１）］によって
得られる化合物又はそれから公知の方法などを採用して
製造することができる。
本反応に用いる一般式（Ｖ）で示されるジスルフィドと
しては、Ｒ５が置換もしくは未置換のフェニル基である
ジスルフィド又はＲ５が置換もしくは未置換の複素環基
であるジスルフィドが挙げられる。置換もしくは未置換
のフェニル基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ
−ニトロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、トリク
ロロフェニル基などが挙げられる。また置換もしくは未
置換の複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル
基、２−ベンゾチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル基、５−フェニル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル基、１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル基、１−フェニル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル基、ベンズイミダゾール基など
が挙げられる。
しては、Ｒ５が置換もしくは未置換のフェニル基である
ジスルフィド又はＲ５が置換もしくは未置換の複素環基
であるジスルフィドが挙げられる。置換もしくは未置換
のフェニル基の具体例としては、例えばフェニル基、ｐ
−ニトロフェニル基、ペンタクロロフェニル基、トリク
ロロフェニル基などが挙げられる。また置換もしくは未
置換の複素環基の具体例としては、例えば２−ピリジル
基、２−ベンゾチアゾリル基、１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル基、５−フェニル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル基、１，２，３，４−テトラゾー
ル−５−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル基、１−フェニル−１，２，３，４−
テトラゾール−５−イル基、ベンズイミダゾール基など
が挙げられる。
化合物（IV）と化合物（Ｖ）との使用割合としては、特
に限定はなく広い範囲内で適宜選択できるが、通常前者
に対して後者を１〜１０倍モル程度、好ましくは１〜２
倍モル用いるのがよい。
に限定はなく広い範囲内で適宜選択できるが、通常前者
に対して後者を１〜１０倍モル程度、好ましくは１〜２
倍モル用いるのがよい。
本発明の反応は、含水有機溶媒中酸の存在下行なわれ
る。用いる含水有機溶媒中に占める水の量としては、特
に限定はないが、通常化合物（IV）に対して１〜１００
０当量、好ましくは１０〜５００当量程度用いるのがよ
い。用いられる有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベンゼン
などのハロゲン化炭化水素類、ギ酸メチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチ
ルエーテル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノー
ル、ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、キ酸、酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、ア
セトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ニト
ロメタン、ニトロエタンなどのニトロ炭化水素類、アセ
トン、シクロヘキサンなどのケトン類などの一種以上の
混合溶媒が挙げられる。これらのうち好ましくはエーテ
ル、ケトン、アルコール、アミド、スルホキシドなどの
親水性の極性溶媒やこれら親水性溶媒を含む混合溶媒が
用いられる。用いられる溶媒の量としては、出発物質
（IV）やジスルフィド（Ｖ）の種類により一定しない
が、通常（IV）に対して１〜１０００部、好ましくは２
〜５００部用いられるのがよい。
る。用いる含水有機溶媒中に占める水の量としては、特
に限定はないが、通常化合物（IV）に対して１〜１００
０当量、好ましくは１０〜５００当量程度用いるのがよ
い。用いられる有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘ
キサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロベンゼン
などのハロゲン化炭化水素類、ギ酸メチル、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ジエチ
ルエーテル、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、エタノー
ル、ブタノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、キ酸、酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、ア
セトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、ニト
ロメタン、ニトロエタンなどのニトロ炭化水素類、アセ
トン、シクロヘキサンなどのケトン類などの一種以上の
混合溶媒が挙げられる。これらのうち好ましくはエーテ
ル、ケトン、アルコール、アミド、スルホキシドなどの
親水性の極性溶媒やこれら親水性溶媒を含む混合溶媒が
用いられる。用いられる溶媒の量としては、出発物質
（IV）やジスルフィド（Ｖ）の種類により一定しない
が、通常（IV）に対して１〜１０００部、好ましくは２
〜５００部用いられるのがよい。
酸としては、例えばハロゲン化水素、硫酸、硝酸、リン
酸、過塩素酸、塩素酸などの鉱酸、アルカンスルホン
酸、アリールスルホン酸、アラルキルスルホン酸、α−
ハロアルカンスルホン酸などのスルホン酸、α−ハロカ
ルボン酸、ポリカルボン酸など、好ましくは解離恒数約
０．０１以上の酸を用いることができる。特に、過塩素
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロメタン
スルホン酸、塩酸、臭酸、硫酸、ふっ化水素酸、硝酸、
リン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の酸が効率よく利用できる。これら酸の添加量として
は、反応基質（IV）や用いる溶媒の種類、反応温度によ
り一定しないが、通常基質に対して０．０１〜５０倍モ
ル、好ましくは０．１〜１０倍モル程度用いるのがよ
い。
酸、過塩素酸、塩素酸などの鉱酸、アルカンスルホン
酸、アリールスルホン酸、アラルキルスルホン酸、α−
ハロアルカンスルホン酸などのスルホン酸、α−ハロカ
ルボン酸、ポリカルボン酸など、好ましくは解離恒数約
０．０１以上の酸を用いることができる。特に、過塩素
酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリクロロメタン
スルホン酸、塩酸、臭酸、硫酸、ふっ化水素酸、硝酸、
リン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の酸が効率よく利用できる。これら酸の添加量として
は、反応基質（IV）や用いる溶媒の種類、反応温度によ
り一定しないが、通常基質に対して０．０１〜５０倍モ
ル、好ましくは０．１〜１０倍モル程度用いるのがよ
い。
アゼチジノン環やアミノ保護基Ｒ２などの分解による副
反応が起きる場合には、酸の種類や濃度、反応温度、反
応時間などの条件を適宜選択することにより高収率で目
的化合物を製造できる。
反応が起きる場合には、酸の種類や濃度、反応温度、反
応時間などの条件を適宜選択することにより高収率で目
的化合物を製造できる。
上記反応は通常室温付近にて行なわれ、一般に１０分な
いし３時間で反応は完結するが、 又は である場合には、室温付近にて２４時間から１２０時間
反応するか又は３０〜８０℃に加熱下１時間から４８時
間反応することにより目的化合物（Ｉ）を高収率で得る
ことができる。
いし３時間で反応は完結するが、 又は である場合には、室温付近にて２４時間から１２０時間
反応するか又は３０〜８０℃に加熱下１時間から４８時
間反応することにより目的化合物（Ｉ）を高収率で得る
ことができる。
このようにして得られた目的化合物は、反応終了後、常
法により抽出単離し、沈澱、過、再結晶、クロマトグ
ラフィーなどにより容易に精製することができる。
法により抽出単離し、沈澱、過、再結晶、クロマトグ
ラフィーなどにより容易に精製することができる。
実施例 以下に実施例を示して本発明の実施の態様を説明する。
参考例１ ２−（３−フェニルジクロロメチル−７−オキソ−４−
チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−ブテン
酸ベンジル２９．０mgにジオキサン０．６ｍを加えて
均一溶液とし、続いて５％塩酸０．０６ｍを加えて室
温下１５分間反応させる。
チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−３−ブテン
酸ベンジル２９．０mgにジオキサン０．６ｍを加えて
均一溶液とし、続いて５％塩酸０．０６ｍを加えて室
温下１５分間反応させる。
上記操作とは別に２−ベンゾチアゾリルジスルフィド３
７．９mgにジオキサン２ｍを加え、湯浴で加熱しなが
ら均一溶液とし、これに塩素の０．５９Ｍ四塩化炭素溶
液０．１４ｍを加えて１５分間反応させる。これを上
記ジオキサン溶液に加えて、室温で３０分間かきまぜな
がら反応させる。次いでこの反応混合物を酢酸エチルを
用いて短いシリカゲルカラムを通し、溶出液を減圧濃縮
する。得られた残渣をベンゼンに溶解し、再びベンゼン
を減圧下留去する。このようにして得られた無色固体及
び無色油状物の混合物残渣をシリカゲルカラム上で、ベ
ンゼン、続いてベンゼン−酢酸エチル（１０：１）を用
いてクロマトグラフィーを行なうと、出発原料２９．０
mgを回収した。
７．９mgにジオキサン２ｍを加え、湯浴で加熱しなが
ら均一溶液とし、これに塩素の０．５９Ｍ四塩化炭素溶
液０．１４ｍを加えて１５分間反応させる。これを上
記ジオキサン溶液に加えて、室温で３０分間かきまぜな
がら反応させる。次いでこの反応混合物を酢酸エチルを
用いて短いシリカゲルカラムを通し、溶出液を減圧濃縮
する。得られた残渣をベンゼンに溶解し、再びベンゼン
を減圧下留去する。このようにして得られた無色固体及
び無色油状物の混合物残渣をシリカゲルカラム上で、ベ
ンゼン、続いてベンゼン−酢酸エチル（１０：１）を用
いてクロマトグラフィーを行なうと、出発原料２９．０
mgを回収した。
実施例１ ２−（３−ベンゾイル−７−オキソ−４−チア−２，６
−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６
−イル）−３−メチル−２−ブテン酸メチル１１．２mg
とジベンゾチアゾリルジスルフィド１５．４mgをテトラ
ヒドロフラン１ｍに分散し、これに２０％過塩素酸水
溶液０．２５ｍを加えて室温にて２４時間かきまぜ
る。反応物に酢酸エチル５ｍを加えてのち、不溶物を
ガラスフィルターにて取り除く。液を水洗し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を留去する。残留物
２４．３mgはシリカゲルカラムを用いて分離精製する
と、２−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−
（ベンゾイルアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−３−メチル−２−ブテン酸メチルが無色泡状物と
して１３．６mg（収率８２％）得られる。
−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６
−イル）−３−メチル−２−ブテン酸メチル１１．２mg
とジベンゾチアゾリルジスルフィド１５．４mgをテトラ
ヒドロフラン１ｍに分散し、これに２０％過塩素酸水
溶液０．２５ｍを加えて室温にて２４時間かきまぜ
る。反応物に酢酸エチル５ｍを加えてのち、不溶物を
ガラスフィルターにて取り除く。液を水洗し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を留去する。残留物
２４．３mgはシリカゲルカラムを用いて分離精製する
と、２−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−
（ベンゾイルアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−３−メチル−２−ブテン酸メチルが無色泡状物と
して１３．６mg（収率８２％）得られる。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３３７０、１７７８、１７２３、１６９５、１６７０cm
-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２．１３（ｓ，３Ｈ） ２．２０（ｓ，３Ｈ） ３．１５（ｓ，３Ｈ） ５．３７（ｄｄ，１Ｈ，４．７Ｈｚ，８Ｈｚ） ５．６２（ｄ，１Ｈ，４．７Ｈｚ） ７．２〜７．７（ｍ，７Ｈｚ） ７．８５（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ） ８．２〜９．０（ｍ，２Ｈ） 実施例２〜１５ チアゾリノアゼチジノン（IV）とジベンゾチアゾリルジ
スルフィドとをテトラヒドロフランに分散し、これに酸
を加えて室温下、所定時間かきまぜて反応を行なった。
表Ｉに示す条件以外は、実施例１と同様の条件下反応を
行ない、後処理を行なうと目的とするアゼチジノン誘導
体（Ｉ）を得た。
-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２．１３（ｓ，３Ｈ） ２．２０（ｓ，３Ｈ） ３．１５（ｓ，３Ｈ） ５．３７（ｄｄ，１Ｈ，４．７Ｈｚ，８Ｈｚ） ５．６２（ｄ，１Ｈ，４．７Ｈｚ） ７．２〜７．７（ｍ，７Ｈｚ） ７．８５（ｄ，１Ｈ，８Ｈｚ） ８．２〜９．０（ｍ，２Ｈ） 実施例２〜１５ チアゾリノアゼチジノン（IV）とジベンゾチアゾリルジ
スルフィドとをテトラヒドロフランに分散し、これに酸
を加えて室温下、所定時間かきまぜて反応を行なった。
表Ｉに示す条件以外は、実施例１と同様の条件下反応を
行ない、後処理を行なうと目的とするアゼチジノン誘導
体（Ｉ）を得た。
反応条件と収率を第Ｉ表に、生成物（Ｉ）のＩＲ及び１
ＨＮＭＲのデータを第II表にまとめて示す。
ＨＮＭＲのデータを第II表にまとめて示す。
実施例１６ ２−（３−フェニルジクロルメチル−７−オキソ−４−
チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロルメチル−３−ブテン
酸ベンジル１１１．９mgとジ−５−メチル−１，３，４
−チアジアゾリルジスルフィド７９．６mgをテトラヒド
ロフラン２ｍに分散し、これに２０％過塩素酸水溶液
０．５ｍを加えて室温にて７０時間かきまぜる。実施
例１と同様の後処理を行なうと、２−（４−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ジチオ−
３−フェニルジクロルアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル）−３−クロルメチル−３−ブテン酸ベ
ンジルが１０７．３mg（収率７４％）と、原料のチアゾ
リノアゼチジノンが１６．５mg（収率１８％）得られ
る。
チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロルメチル−３−ブテン
酸ベンジル１１１．９mgとジ−５−メチル−１，３，４
−チアジアゾリルジスルフィド７９．６mgをテトラヒド
ロフラン２ｍに分散し、これに２０％過塩素酸水溶液
０．５ｍを加えて室温にて７０時間かきまぜる。実施
例１と同様の後処理を行なうと、２−（４−（５−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ジチオ−
３−フェニルジクロルアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル）−３−クロルメチル−３−ブテン酸ベ
ンジルが１０７．３mg（収率７４％）と、原料のチアゾ
リノアゼチジノンが１６．５mg（収率１８％）得られ
る。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３３８０、１７８０、１７４０、１７００、１５０５cm
-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２．６７（ｓ，３Ｈ） ４．１８（ｓ，２Ｈ） ５．１９（ｓ，２Ｈ） ５．２４（ｓ，２Ｈ） ５．２８（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，７Ｈｚ） ５．４８（ｓ，１Ｈ） ５．６４（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ） ７．３２（ｓ，５Ｈ） ７．２〜７．５（ｍ，３Ｈ） ７．５〜７．８（ｍ．２Ｈ） ８．０６（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ） 実施例１７ ２−（３−ベンゾイル−７−オキソ−４−チア−２，６
−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６
−イル）−３−クロロメチル−３−ブテン酸ベンジル９
３．９mgとジベンゾチアゾリルジスルフィド７７．３mg
をアセトン３ｍと塩化メチレン２ｍに分散し、これ
に１０％過塩素酸水溶液０．５ｍを加えて室温下１０
３時間かきまぜる。実施例１と同様の後処理を行なう
と、２−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−
ベンゾイルアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−３−クロロメチル−３−ブテン酸ベンジルが９９．０
mg（収率７５％）得られる。
-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ２．６７（ｓ，３Ｈ） ４．１８（ｓ，２Ｈ） ５．１９（ｓ，２Ｈ） ５．２４（ｓ，２Ｈ） ５．２８（ｄｄ，１Ｈ，５Ｈｚ，７Ｈｚ） ５．４８（ｓ，１Ｈ） ５．６４（ｄ，１Ｈ，５Ｈｚ） ７．３２（ｓ，５Ｈ） ７．２〜７．５（ｍ，３Ｈ） ７．５〜７．８（ｍ．２Ｈ） ８．０６（ｄ，１Ｈ，７Ｈｚ） 実施例１７ ２−（３−ベンゾイル−７−オキソ−４−チア−２，６
−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６
−イル）−３−クロロメチル−３−ブテン酸ベンジル９
３．９mgとジベンゾチアゾリルジスルフィド７７．３mg
をアセトン３ｍと塩化メチレン２ｍに分散し、これ
に１０％過塩素酸水溶液０．５ｍを加えて室温下１０
３時間かきまぜる。実施例１と同様の後処理を行なう
と、２−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−
ベンゾイルアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）
−３−クロロメチル−３−ブテン酸ベンジルが９９．０
mg（収率７５％）得られる。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３３７０、１７８０、１７４０、１６７０cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ４．２６（ｓ，２Ｈ） ５．２０（ｓ，２Ｈ） ５．２８（ｓ，１Ｈ） ５．３２（ｓ，１Ｈ） ５．３〜５．５６（ｍ，１Ｈ） ５．５６（ｓ．１Ｈ） ５．６６（ｄ，１Ｈ，４Ｈｚ） ７．３０（ｓ，５Ｈ） ７．２〜８．０（ｍ，８Ｈ） ８．０〜８．４（ｍ，２Ｈ） 実施例１８ ２−（３−ベンゾイル−７−オキソ−４−チア−２，６
−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６
−イル）−３−クロロメチル−３−ブテン酸ベンジル３
９．１mgとジベンゾチアゾリルジスルフィド３４．９mg
をテトラヒドロフラン１．５ｍに分散し、これに５％
塩酸水溶液０．４ｍを加え、６０〜７０℃にて１０時
間かきまぜる。実施例１と同様の後処理を行なうと、２
−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−ベンゾ
イルアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−
クロロメチル−３−ブテン酸ベンジルが３６．９mg（収
率６７％）得られる。このもののＩＲ及びＮＭＲスペク
トルは実施例１７で得られた混合物のスペクトルと一致
した。
−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−６
−イル）−３−クロロメチル−３−ブテン酸ベンジル３
９．１mgとジベンゾチアゾリルジスルフィド３４．９mg
をテトラヒドロフラン１．５ｍに分散し、これに５％
塩酸水溶液０．４ｍを加え、６０〜７０℃にて１０時
間かきまぜる。実施例１と同様の後処理を行なうと、２
−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−３−ベンゾ
イルアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−
クロロメチル−３−ブテン酸ベンジルが３６．９mg（収
率６７％）得られる。このもののＩＲ及びＮＭＲスペク
トルは実施例１７で得られた混合物のスペクトルと一致
した。
実施例１９ ２−（３−フェニルヒドロキシメチル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−２−エン−６−イル）−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−３−ブ
テン酸ベンジル１４．３mgとジベンゾチアゾリルジスル
フィド１０．６mgをテトラヒドロフラン０．６ｍに分
散し、これに５％塩酸水溶液０．１５ｍを加えて室温
下１時間かきまぜる。反応物に酢酸エチルを加えての
ち、不溶物をガラスフィルターにて取り除く。ろ液を水
洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を留去
する。残留物２５mgはシリカゲルカラムを用いて分離精
製すると２−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−
３−フェニルヒドロキシアセトアミド−２−オキソアゼ
チジン−１−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−３−ブテン
酸ベンジル１５．９mg（収率８３％）が無色泡状物とし
て得られる。
−チア−２，６−ジアザビシクロ［３，２，０］ヘプト
−２−エン−６−イル）−３−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−３−ブ
テン酸ベンジル１４．３mgとジベンゾチアゾリルジスル
フィド１０．６mgをテトラヒドロフラン０．６ｍに分
散し、これに５％塩酸水溶液０．１５ｍを加えて室温
下１時間かきまぜる。反応物に酢酸エチルを加えての
ち、不溶物をガラスフィルターにて取り除く。ろ液を水
洗し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥したのち溶媒を留去
する。残留物２５mgはシリカゲルカラムを用いて分離精
製すると２−（４−（２−ベンゾチアゾリル）ジチオ−
３−フェニルヒドロキシアセトアミド−２−オキソアゼ
チジン−１−イル）−３−（１−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−５−イルチオ）メチル−３−ブテン
酸ベンジル１５．９mg（収率８３％）が無色泡状物とし
て得られる。
ＩＲ（ＣＨＣｌ３） ３３８０、１７７８、１７４２、１６８５cm-1 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ３．７２（ｓ，３Ｈ） ４．１５（ｂｓ，２Ｈ） ４．０〜４．５（ｂｍ，１Ｈ） ５．０９（ｓ，２Ｈ） ５．０〜５．６（ｍ，６Ｈ） ７．０〜７．９（ｍ，１５Ｈ） 参考例２ 上記実施例２で用いた原料化合物（１）を２００mg用
い、特開昭４８−８１８４９号公報における実施例１と
同じ反応条件下に６時間反応させた後に、酢酸エチルで
抽出を行なったが、原料化合物が１９９mg回収されるに
止まった。
い、特開昭４８−８１８４９号公報における実施例１と
同じ反応条件下に６時間反応させた後に、酢酸エチルで
抽出を行なったが、原料化合物が１９９mg回収されるに
止まった。
参考例３ 上記実施例２において、ジベンゾチアゾリルジスルフィ
ドの代りにジイソブチルジスルフィドを用いる以外は実
施例２と同様にして反応を行なったが、抽出処理後に原
料化合物が１８８mg回収されるだけで、目的化合物は得
られなかった。
ドの代りにジイソブチルジスルフィドを用いる以外は実
施例２と同様にして反応を行なったが、抽出処理後に原
料化合物が１８８mg回収されるだけで、目的化合物は得
られなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 城井 敬史 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大 塚化学薬品株式会社徳島工場内 (72)発明者 斎藤 紀雄 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大 塚化学薬品株式会社徳島工場内 (56)参考文献 特開 昭48−81849（ＪＰ，Ａ) 特開 昭51−108056（ＪＰ，Ａ)
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 ［式中Ｒ１は置換もしくは未置換のフエニル基又は置換
もしくは未置換のフェノキシ基を示す。Ｒ２は水素原
子、置換基を有することのある炭化水素残基又は有機酸
もしくは無機酸から誘導されるアシル基、シリル基、ス
ルホニル基及びホスホニル基から選ばれるアミノ保護基
を示す。 基（Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示
す。またＸ１及びＸ２の一方又は両者がハロゲン原子、
水酸基、アルコキシ基、アシロキシ基、Ｓ−Ｒ４基（Ｒ
４は置換もしくは未置換の直鎖もしくは分岐の低級アル
キル基、置換もしくは未置換のフェニル基又は置換もし
くは未置換の複素環基を示す）又はアミノ基であっても
よい。］で表わされるチアゾリノアゼチジノン誘導体と
一般式 Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ５（Ｖ） ［式中Ｒ５は置換もしくは未置換のフェニル基又は置換
もしくは未置換の複素環基を示す。］で表わされるジス
ルフィドとを酸の存在下含水有機溶媒中にて反応させ
て、一般式 ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及び は前記に同じ。］で表わされるアゼチジノン誘導体を得
ることを特徴とするアゼチジノン誘導体の製造法。 - 【請求項２】化合物（IV）において、 が 基、Ｒ１がフェニル基である特許請求の範囲第１項記載
の方法。 - 【請求項３】化合物（IV）において、Ｘ１及びＸ２が塩
素原子である特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】化合物（IV）において、Ｘ１が水酸基又は
アシロキシ基、Ｘ２が水素原子である特許請求の範囲第
１項記載の方法。 - 【請求項５】化合物（IV）において、Ｒ２が水素原子又
は式（II）及び式（III） ［式中Ｒ６は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示
す。Ｚ１は水素原子、ハロゲン原子、硫黄基、酸素基又
は窒素基を示す。Ｚ２はＺ１と同じであるか又はＺ１以
外の水素原子、ハロゲン原子、硫黄基、酸素基もしくは
窒素基を示す。］で表わされる基である特許請求の範囲
第１項〜第４項記載のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】化合物（Ｖ）において、Ｒ５がベンゾチア
ゾール−２−イル基、５−メチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イル基又は５−フェニル−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル基である特許請求の範囲第１
項〜第５項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応にお
いて、酸が化合物（Ｉ）のチアゾリン環の加水分解に充
分な酸性度を持つ有機酸又は無機酸である特許請求の範
囲第１項〜第６項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項８】有機溶媒が親水性の極性溶媒単独もしくは
他の有機溶媒との混合溶媒である特許請求の範囲第１項
〜第７項のいずれかに記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63122889A JPH0623189B2 (ja) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63122889A JPH0623189B2 (ja) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57210490A Division JPS59101485A (ja) | 1982-11-29 | 1982-11-29 | アセチジノン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63313789A JPS63313789A (ja) | 1988-12-21 |
| JPH0623189B2 true JPH0623189B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=14847142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63122889A Expired - Lifetime JPH0623189B2 (ja) | 1988-05-19 | 1988-05-19 | アゼチジノン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623189B2 (ja) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE794659A (fr) * | 1972-01-28 | 1973-07-30 | Glaxo Lab Ltd | Procede de preparation de composes intermediaires pour l'obtention d'antibiotiques de type beta-lactame |
| JPS5535816B2 (ja) * | 1972-01-31 | 1980-09-17 | ||
| JPS5817460B2 (ja) * | 1975-03-20 | 1983-04-07 | 塩野義製薬株式会社 | チアゾリンカンノ カイカンホウホウ |
-
1988
- 1988-05-19 JP JP63122889A patent/JPH0623189B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63313789A (ja) | 1988-12-21 |
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