JPH0227999B2

JPH0227999B2 - Chikansefuemujudotaioyobisonoseizoho

Info

Publication number: JPH0227999B2
Application number: JP57124943A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Torii; Hideo Tanaka; Junzo Nogami; Takashi Shiroi; Michio Sasaoka; Norio Saito
Original assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Chemical Co Ltd
Priority date: 1982-07-16
Filing date: 1982-07-16
Publication date: 1990-06-20
Anticipated expiration: 2002-07-16
Also published as: JPS5916896A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、置換セフエム誘導体及びその製造法
に関し、更に詳しくは、一般式〔式中、R¹は非置換のアリール基を示す。R²は、
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。Ｙ
は、基−SR³又は−SO₂R⁴を示し、R³は２−ベン
ゾチアゾリル基、２−低級アルキル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル基又は低級アルキル
チオカルボン酸残基を示し、R⁴は非置換のアリ
ール基を示す。〕で表わされる置換セフエム誘導体及びその製造法
に関する。上記一般式（）で表わされるセフアロスポリ
ン化合物は、抗菌作用、特にグラム陽性菌に対し
て強い抗菌作用を有し、抗菌剤として有用であ
る。また、該化合物は、７−位アミド基の脱アシ
ル化及び再アシル化により、新規２−置換−３−
セフエム誘導体に変換できる重要な合成中間体で
ある。上記一般式（）において、R¹で示される非
置換のアリール基としては、例えば、フエニル
基、ナフチル基等を挙げることができる。 R²で表わされるカルボキシル基の保護基とし
ては、ベンゼン環上にニトロ基もしくは低級アル
コキシ基を有することのあるフエニル基を１〜３
個有する低級アルキル基、例えばベンジル基、ジ
フエニルメチル基、トリフエニルメチル基；ｐ−
ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ
−ニトロベンジル基等；ベンゼン環上にニトロ基
もしくは低級アルコキシ基を有することのあるフ
エノキシ基を１〜３個有する低級アルキル基、例
えば、フエノキシメチル基、２−フエノキシエチ
ル基、ｐ−ニトロフエノキシメチル基基、ｐ−メ
トキシフエノキシメチル基等；ハロゲン原子を置
換基として有することのある低級アルキル基、例
えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ
−ブチル基、tert−ブチル基、２−クロロエチル
基、２，２，２−トリクロロエチル基等を挙げる
ことができる。 R³で表わされる２−低級アルキル−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル基としては２−メ
チル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル基
等を挙げることができる。低級アルキルチオカル
ボン酸残基としては、例えばメタンチオイル基、
エタンチオイル基、ヘキサンチオイル基等を挙げ
ることができる。 R⁴で示される非置換のアリール基としては、
例えばフエニル基等が挙げられる。上記一般式（）で表わされる化合物は、下記
反応工程式に従い製造できる。即ち、まず、一般式〔式中、R¹及びR²は前記に同じであり、Ｘは水
素原子又は塩素原子を示す。〕で表わされるチアゾリノアゼチジノン化合物と、
一般式 YM 〔式中、Ｙは前記に同じであり、Ｍは水素原子又
はアルカリ金属を示す。〕で表わされる化合物とを、有機溶媒中で、強塩基
の存在下に反応させて、一般式〔式中、R¹、R²及びＹは前記に同じ〕で表わされる化合物を得る。このチオ化反応は、
一般式YMで表わされるチオ化剤、即ち、一般式 R³SH 〔式中、R³は前記に同じ〕で表わされるチオー
ル又は一般式 R⁴SO₂H 〔式中、R⁴は前記に同じ〕で表わされるスルフ
イン酸誘導体又はこれらのアルカリ金属塩を用い
て行なわれる。上記チオ化剤を、アルカリ金属塩
の形態で用いる場合、強塩基を用いることなくチ
オ化反応を行なうことができる。これらチオ化剤
は、一般式（）の化合物に対し、約２倍モル以
上、好ましくは約２〜４倍モル用いるのがよい。
上記強塩基としては、アミン誘導体が好ましく、
例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジ
ン等が例示できる。これら強塩基は、一般式
（）の化合物に対し、約２倍モル以上、好まし
くは２〜４倍モル程度存在させるのがよい。この
チオ化反応は、一般式（）の出発物質、チオ化
剤及び強塩基を溶解し、且つ反応に関与しない不
活性有機溶媒中で行なうのが好ましい。かかる不
活性有機溶媒としては、例えば、アセトン、ジメ
トキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ベンゼン、エーテル等が例示できる。これら
不活性有機溶媒の使用量は、一般式（）の出発
物質に対し、約10〜1000重量倍使用するのがよ
い。反応温度は、使用するチオ化剤の種類等によ
つても変わり得るが、一般に−78〜＋100℃程度、
好ましくは−30〜＋80℃程度とすればよい。ま
た、このチオ化反応は、不活性ガス、例えばアル
ゴンガス、窒素ガス等の雰囲気下で良好に行なわ
れ、通常0.5〜24時間程度で完結する。尚、本チオ反応において、一般式（）の出発
物質において、Ｘが塩素原子である化合物（
ａ）を用いた場合には、アリル位の塩素原子のみ
がチオ化反応を受け、チアゾリン環上のメチレン
に置換した塩素原子はチオ化反応を受けず、一般
式〔式中、R¹、R²及びＹは前記に同じ〕で表わされる置換チアゾリノアゼチジノン化合物
が得られる。この化合物は、酢酸を含有する有機
溶媒中で、亜鉛を作用させることにより、一般式
（）の化合物へと変換できる。酢酸の使用量と
しては特に制限がなく広範囲から適宜選択され得
るが、通常一般式（）で表わされる化合物に対
して１〜10倍モル量程度、好ましくは２〜４倍モ
ル量程度の酢酸を反応系内に存在させるのがよ
い。また、一般式（）で表わされる化合物と亜
鉛との使用割合としては特に限定されず広い範囲
内で適宜選択できるが、通常一般式（）で表わ
される化合物に対して１〜10倍モル量、好ましく
は２〜４倍モル量とするのがよい。有機溶媒とし
ては、原料化合物（）及び目的化合物（）に
不活性な溶媒を広く使用でき、例えば酢酸エチ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化
炭素、ベンゼン等通常使用される有機溶媒を挙げ
ることができる。これら有機溶媒の使用量は、一
般式（）の化合物に対し、10〜1000重量倍程度
使用するのがよい。反応温度は、比較的低温度を
採用するのが望しく、一般に−50〜＋20℃程度が
好適である。反応時間は、一般に0.1〜１時間程
度でよい。上記で得られる一般式（）の化合物は、次い
で、一般式 R⁵SW （）〔式中、R⁵は置換もしくは非置換のアリール基
又は置換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示
し、Ｗはハロゲン原子を示す。〕で表わされる含硫黄化合物との反応によつて、一
般式〔式中、R¹、R²、R⁵及びＹは前記に同じ〕で表わされる化合物へと変換される。ここでR⁵で表わされる非置換アリール基とし
ては、フエニル基等を、置換アリール基として
は、置換基としてニトロ基、ハロゲン原子等を有
するフエニル基、例えばｐ−ニトロフエニル基、
ペンタクロロフエニル基等を例示できる。また、
置換もしくは非置換の芳香族複素環残基として
は、例えば２−ピリジル基、２−ベンゾチアゾリ
ル基、１，３，４−チアジアゾール−５−イル
基、２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
５−イル基、１，２，３，４−テトラゾール−５
−イル基、１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−５−イル基、１−フエニル−１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル基等を挙げるこ
とができる。Ｗで示されるハロゲン原子としては
例えば塩素原子、臭素原子、沃素原子等を挙げる
ことができる。上記一般式（）の化合物は、不活性溶媒、例
えばジオキサン中、相当するジスルフイド又はチ
オールに当モル量の分子状ハロゲンを反応させる
ことにより製造される。本発明では、こうして得
られる化合物（）を反応混合物から単離して反
応に供してもよいし、反応混合物をそのまま反応
に供してもよい。上記一般式（）の化合物と一般式（）の化
合物との反応は、含水有機溶媒中で行なわれる。
有機溶媒としては、例えばジメチルスルホキシ
ド、ジオキサン等が例示できる。これら有機溶媒
は水と共存させて使用される。上記有機溶媒の使
用量は、一般式（）の化合物に対して約10〜
1000重量倍とするのがよい。含水有機溶媒中に占める水の量としては特に限
定がなく広い範囲内から適宜選択できるが、通常
一般式（）の化合物に対して１〜500倍モル量、
好ましくは10〜100倍モル量程度用いるのがよい。
一般式（）の化合物と一般式（）の化合物と
の使用割合としては特に限定はなく、広い範囲内
で適宜選択できが、通常前者に対して後者を等モ
ル〜10倍モル、好ましくは等モル〜４倍モル用い
るのがよい。該反応は、通常−10〜60℃程度、好
ましくは室温付近にて、0.1〜２時間程度を要し
て行なわれる。最後に、一般式（）で表わされる化合物を有
機溶媒中、塩基と反応させて、本発明の目的化合
物である一般式（）で表わされる２−（チオ置
換）−３−（チオ置換メチル）−３−セフエム誘導
体を得る。該反応において、用いられる有機溶媒
としては、原料化合物及び目的化合物に不活性な
溶媒を広く使用でき、好ましくはテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジ
オキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ニトリル、ニトロエタン、ニトロメタン等の非プ
ロトン性溶媒、特に好ましくはテトラヒドロフラ
ンを使用するのがよい。また、該反応において用
いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデセ−７−エン、トリエチル
アミン、アンモニア、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン等の有機塩基を用いるのが好ま
しく、特に、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデセ−７−エンを用いるのが好ましい。
化合物（）と塩基との使用割合としては特に限
定されず広範囲内で適宜選択できるが、通常前者
に対して後者を等モル〜８倍モル量、好ましくは
２倍モル量用いるのがよい。該反応は、通常−
120〜＋20℃程度、好ましくは−100〜−50℃程度
にて好適に進行し、通常0.02〜２時間程度で完結
する。本発明で得られる新規２−（チオ置換）−３−
（チオ置換メモリ）−３−セフエム誘導体は、反応
終了後、常法により抽出単離し、カラムクロマト
グラフあるいは再結晶により精製することができ
る。尚、前記出発物質である一般式（）の化合物
は、次の如くして製造できる。即ち、ペニシリン
誘導体から、例えばR.D.G.Cooper，J.A.C.S.92，
2575（1970）の方法に従い製造される一般式〔式中、R¹及びR²は前記に同じ〕で表わされる化合物を、まず、特開昭57−59896
号（特願昭55−137022号）の方法により一般式〔式中、R¹及びR²は、前記に同じ。〕で表わされ
る化合物へと変換する。次いで、上記一般式（Ｂ）の化合物を、光照射
下、有機溶媒中で塩素を作用させて一般式〔式中、R¹及びR²は前記に同じ〕で表わされる化合物を得る（特願昭56−67135
号）。即ち、光照射下一般式（Ｂ）で表わされる
化合物に塩素を作用させるに際し、使用される有
機溶媒としては塩素に対して不活性な溶媒をいず
れも使用でき、例えばジクロルメタン、ジブロム
エタン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢
酸エチル、ギ酸メチル、酢酸ブチル、プロピオン
酸エチル等のエステル類、ジエチルエーテル、ジ
ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、アセトニトリル、ブチロニト
リル等のニトリル類、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン等の炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロルベンゼン等の芳香族炭化水
素、二硫化炭素、又はこれらの混溶媒等を挙げる
ことができる。塩素としては通常分子状塩素が用
いられる。一般式（Ｂ）で表わされる化合物と塩
素との使用割合としては特に限定がなく、広い範
囲内にて適宜選択することができるが、通常前者
に対して後者を１〜10倍モル量、好ましくは１〜
５倍モル量用いるのがよい。本反応においては光
照射下に一般式（Ｂ）の化合物に塩素を反応させ
るが、その際の光照射用光源としては、通常の光
化学反応において使用されるタングステンランプ
等の光源を広く使用できる。本反応は通常−20〜
100℃程度にて行なわれる。次いで、上記で得られた一般式（Ｃ）の化合物
に塩基性化合物を作用させることにより、一般式〔式中、R¹及びR²は前記に同じ〕で表わされる化合物を得る（特願昭56−67136
号）。より詳しく述べると、一般式（Ｃ）の化合
物に塩素性化合物を作用させると脱塩酸反応が起
こり一般式（ａ）で表わされる本発明の出発化
合物が生成する。塩基性化合物としては従来公知
のものを広く使用できるが、有機アミン類を用い
るのが好ましく、具体的にはジメチルアミン、ジ
エチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソ
プロピルアミン、ピペリジン、ルチジン、ピリジ
ン、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン−５，１，５−ジアザビシクロ〔４，３，
０〕ノネン−５等を例示できる。塩基性化合物の
使用量としては特に限定がなく広い範囲内で適宜
選択することができるが、通常一般式（Ｃ）で表
わされる化合物に対して0.5〜10倍モル量、好ま
しくは１〜５倍モル量用いられる。この脱塩酸反
応は有機溶媒中で行なつてもよいし、或いは使用
する塩基性化合物を溶媒として使用することもで
きる。有機溶媒としては原料化合物、目的化合物
及び塩基性化合物に対して不活性な溶媒を広く使
用でき、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四
塩化炭素、ジクロルエタン、ジブロムエタン等の
ハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジブ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタ
ン、オクタン等の炭化水素類、ベンゼン、クロル
ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類等を挙げることができる。該反応は室温下、
加温下及び冷却下のいずれでも行なわれるが、通
常−20〜80℃の範囲内で行なうのがよい。斯くして得られる本発明の出発化合物（ａ）
は通常行なわれている分離手段、例えば溶媒抽
出、カラムクロマトグラフイー等の手段により反
応混合物から容易に単離精製される。また、上記一般式（ａ）の化合物に、酢酸の
存在下亜鉛を作用させることにより、一般式（
ｂ）の化合物を得ることができる（特願昭56−
69687号）。この場合、酢酸の使用量としては特に
制限がなく広範囲から適宜選択され得るが、通常
一般式（ａ）で表わされる化合物に対して１〜
10倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量の酢酸を
反応系内に存在させるのがよい。また一般式（
ａ）で表わされる化合物と亜鉛との使用割合とし
ては特に限定されず広い範囲内で適宜選択できる
が、通常一般式（ａ）で表される化合物に対し
て通常１〜10倍モル量、好ましくは２〜４倍モル
量とするのがよい。該反応は一般に有機溶媒中に
て行なわれる。有機溶媒としては原料化合物及び
目的化合物に不活性な溶媒を広く使用でき、例え
ば酢酸エチル、酢酸メチル、プロピオン酸メチル
等のエステル類、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチ
レン、ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を挙げるこ
とができる。該反応においては比較的低温下に反
応を行なうことが望ましく、その反応温度として
は−50〜30℃程度が好適である。斯くして得られる本発明の出発化合物（ｂ）
は通常行なわれている分離手段、例えば溶媒抽
出、カラムクロマトグラフイー等の手段により反
応混合物から容易に単離精製される。以下実施例より本発明を更に詳しく説明する。
実施例において、Phはフエニル基、Meはメチル
基、Etはエチル基を示す。実施例１２−（３−フエニルジクロロメチル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ク
ロロメチル−４−クロロ−２−ブテン酸メチル
33.5mgとジチオ炭酸Ｏ−エチルナトリウム41.3mg
にアセトン１mlを加えて均一溶液とし、室温下４
時間かきまぜる。次に、エーテル５mlを加えて希
釈し、これを飽和食塩水で洗浄し、Na₂SO₄で乾
燥したのち濃縮する。得られた残渣をシリカゲル
カラム上でベンゼン−酢酸エチル（25：１）を用
いてクロマトグラフイーを行い２−（３−フエニ
ルジクロロメチル−７−オキソ−４−チア−２，
６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−６−イル）−３−エトキシチオキソチオメ
チル−４−エトキシチオキソチオ−２−ブテン酸
メチル36.8mg（収率81％）を得る。 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 1.40（ｔ，6H，7.5Hz）、3.80（ｓ，3H）、
3.95（bs，2H）、4.29及び4.50（ABq，
2H，13.5Hz）4.63（ｑ，4H，7.5Hz）、
5.98（ｄ，1H，4.5Hz）、6.19（ｄ，1H，
4.5Hz）、7.20〜7.90（ｍ，5H）実施例２２−（３−フエニルジクロロメチル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−エ
トキシチオキソチオメチル−４−エトキシチオキ
ソチオ−２−ブテン酸メチル31.8mg及び亜鉛粉末
8.6mgを塩化メチレン0.43mlに混合し、０〜−５
℃に冷却する。これに、酢酸0.12mlを加え、1.5
時間はげしくかきまぜる。反応終了後、エーテル
（５ml）を加えて希釈し、これを飽和重ソウ水、
飽和食塩水でそれぞれ洗浄したのち、Na₂SO₄で
乾燥する。減圧下溶媒を除去し、残渣をシリカゲ
ルカラム上でベンゼン−酢酸エチル（15：１）を
用いてクロマトグラフイーを行い、２−（３−ベ
ンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−
イル）−３−エトキシチオキソチオメチル−４−
エトキシチオキソチオ−２−ブテン酸メチル24.3
mg（収率85％）を得る。 IR（CHCl₃，cm^-1）1769，1717 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 1.38（ｔ，3H，7.5Hz）、1.42（ｔ，3H，
7.5Hz）、3.76（ｓ，3H）、3.93（bs，2H）、
3.97（ｓ，2H）、4.26及び4.5（ABq，2H，
13.5Hz）4.64（ｑ，4H，7.5Hz）、5.84（ｄ，
1H，５Hz）、6.01（ｄ，1H，4.5Hz）、
7.26（ｓ，5H）実施例３２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−４−
クロロ−２−ブテン酸メチル21.8mgとジチオ炭素
Ｏ−エチルナトリウム36.8mgにアセトン１mlを加
えて均一溶液とし、室温下40分間かきまぜる。次
にエーテル５mlを加えて希釈し、これを飽和食塩
水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮する。
得られた残渣をシリカゲルカラム上でベンゼン−
酢酸エチル（10：１）を用いてクロマトグラフイ
ーを行い、２−（３−ベンジル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−エトキシチ
オキソチオメチル−４−エトキシチオキソチオ−
２−ブテン酸メチル26.0mg（収率83％）を得る。 IR（CHCl₃，cm^-1）1769，1717 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 1.38（ｔ，3H，7.5Hz）、1.42（ｔ，3H，
7.5Hz）、3.76（ｓ，3H）、3.93（bs，2H）、
3.97（ｓ，2H）、4.26及び4.51（ABq，
2H，13.5Hz）4.64（ｑ，4H，7.5Hz）、
5.84（ｄ，1H，５Hz）、6.01（ｄ，1H，
4.5Hz）、7.26（ｓ，5H）実施例４出発物質として、２−（３−ベンジル−７−オ
キソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ク
ロロメチル−４−クロロ−２−ブテン酸ベンジル
を用いる以外は実施例３と同様にして、２−（３
−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジ
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−
６−イル）−３エトキシチオキソメチル−４−エ
トキシチオキソチオ−２−ブテン酸ベンジルを得
る（収率93％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1775，1720 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 1.36（ｔ，3H，7.5Hz）、1.39（ｔ，3H，
7.5Hz）、3.82（bs，2H）、4.00（ｓ，2H）、
4.28及び4.53（ABq，2H，14Hz）、4.63
（ｑ，2H，7.5Hz）、4.66（ｑ，2H，7.5
Hz）5.25（ｓ，2H）、5.79（ｄ，1H，4.5
Hz）、5.99（ｄ，1H，4.5Hz）、7.20（ｓ，
5H）実施例５２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−４−
クロロ−２−ブテン酸メチル26.6mg及びベンゼン
スルフイン酸ナトリウム27.6mgをジメチルホルム
アミド１mlに溶かし、66℃に加熱して10時間かき
まぜる。反応終了後、室温まで放冷したのち、酢
酸エチル５mlを加えて希釈し、これを飽和食塩水
で洗い、Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮する。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムを用いて精製し、２
−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−２，
６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−
エン−６−イル）−３−フエニルスルホニルメチ
ル−４−フエニルスルホニル−２−ブテン酸メチ
ル33.5mgを得る（収率82％） IR（CHCl₃，cm^-1）1773，1728 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.39（ｓ，3H）、3.94（ｓ，2H）4.35（ｓ，
2H）、4.69（ｓ，2H）、5.69（ｄ，1H，4.5
Hz）、5.93（ｄ，1H，4.5Hz）、7.30（ｓ，
5H）、7.30〜7.90（ｍ，10H）実施例６出発物質として２−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ク
ロロメチル−４−クロロ−２−ブテン酸ベンジル
を用いる以外実施例５と同様にして２−（３−ベ
ンジル−７−オキソ−４−チア−２，６−ジアザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−
イル）−３−フエニルスルホニルメチル−４−フ
エニルスルホニル−２−ブテン酸ベンジルを得る
（収率53％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1768，1720 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.58及び3.85（ABq，2H，16Hz）、4.37
（ｓ，2H）、4.67及び4.81（ABq，2H，14
Hz）、4.91及び4.98（ABq，2H，12Hz）、
5.63（ｄ，1H，4.5Hz）、5.82（ｄ，1H，
4.5Hz）、7.10〜7.90（ｍ，20H）実施例７２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−４−
クロロ−２−ブテン酸メチル45.7mg及び２−メル
カプトベンゾチアゾール44.0mgにアセトン１mlを
加えて均一溶液とする。これに、トリエチルアミ
ン35μを加え、室温下1.5時間かきまぜる。次
に、エーテル10mlを加えて希釈し、５％塩酸水溶
液、飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥したのち
濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムを用
いて精製し、２−（３−ベンジル−７−オキソ−
４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−（２−ベ
ンゾチアゾリル）チオメチル−４−（２−ベンゾ
チアゾリル）チオ−２−ブテン酸メチル44.7mgを
得る（収率60％） IR（CHCl₃，cm^-1）1773，1720 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.74（ｓ，3H）、3.85（ｓ，2H）、4.29
（ｓ，2H）、4.63及び4.79（ABq，2H，13
Hz）、5.85（ｄ，1H，4.5Hz）、6.00（ｄ，
1H，4.5Hz）、7.15（ｓ，5H）、7.10〜7.80
（ｍ，8H）実施例８２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−４−
クロロ−２−ブテン酸ベンジル72.4mg及び２−ベ
ンゾチアゾリルチオナトリウム62.4mgにアセトン
２mlを加えて均一溶液とし、０〜−５℃で１時間
かきまぜる。次にエーテル10mlを加えて希釈し、
これを飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥したの
ち濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム上
で精製し、２−（３−ベンジル−７−オキソ−４
−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−６−イル）−３−（２−ベンゾ
チアゾリル）チオメチル−４−（２−ベンゾチア
ゾリル）チオ−２−ブテン酸ベンジル94.1mgを得
る（収率83％） IR（CHCl₃，cm^-1）1775，1717 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.74（bs，2H）、4.33（bs，2H）、4.68及
び4.79（ABq，2H，13.5Hz）、5.22（ｓ，
2H）、5.79（ｄ，1H，4.5Hz）、5.94（ｄ，
1H，4.5Hz）、7.16（ｓ，5H）、7.33（ｓ，
5H）、7.20〜7.80（ｍ，8H）実施例９２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チアー
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−クロロメチル−４−
クロロ−２−ブテン酸ベンジル73.0mg及び２−メ
チル−５−メルカプト−１，３，４−チアジゾー
ル37.0mgにジメチルホルムアミド１mlを加えて均
一溶液とする。これを、−10℃に冷却し、トリエ
チルアミン43μを加えて１時間かきまぜる。反
応混合物に水を加え、ベンゼン−エーテル（１：
１）で抽出し、抽出液を５％希塩酸、飽和重ソウ
水、飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥したのち
濃縮する。得られた残渣は、シリカゲルカラム上
ベンゼン−酢酸エチル（３：１）にてクロマトグ
ラフイーを行い、２−（３−ベンジル−７−オキ
ソ−４−チア−２，６−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３−（２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル−４−（２−メチル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル）チオ−２−ブテン
酸ベンジル89.6mgを得る（収率87％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1733，1716 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 2.66（ｓ，3H）、2.69（ｓ，3H）、3.76
（bs，2H）、4.15（ｓ，2H）、4.50及び
4.67（ABq，2H，14Hz）、5.20（ｓ，2H）、
5.78（ｄ，1H，４，５Hz）、5.90（ｄ，
1H，4.5Hz）、7.19（ｓ，5H）、7.31（ｓ，
5H）実施例 10 ２−メチル−５−メルカプト−１，３，４−チ
アジアゾールに代えて１−メチル−５−メルカプ
ト−１，２，３，４−テトラゾールを用いる以外
は実施例９と同様にして、２−（３−ベンジル−
７−オキソ−４−チア−２，６ジアジビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−６−イル）−３
−（１−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−４−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−５−イル）チオ−２
−ブテン酸ベンジルを得る（収率90％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1770、1722 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.78（bs，2H）、3.83（ｓ，3H）、3.86
（ｓ，3H）、4.08（ABq，2H）、4.51（bs，
2H）、5.19（bs，2H）、5.78（ｄ，1H，4.5
Hz）、5.93（ｄ，1H，4.5Hz）、7.20（ｓ，
5H）、7.33（ｓ，5H）実施例 11 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−４−（２−メチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−５−イル）チオ−２−ブテン酸ベンジル44.0
mgにジオキサン0.7mlを加えて均一溶液とし、続
いて0.07mlの水を加える。上記操作とは別に２−ベンゾチアゾリルスルフ
イド52.4mgをジオキサン2.5mlに加え、湯浴上で
加熱しながら均一溶液とし、これに塩素の四塩化
炭素溶液（0.8M）0.2mlを加えてしばらくの間ふ
りまぜる。これを、上記ジオキサン溶液に加え
て、室温で30分間かきまぜる。次に10mlの酢酸エ
チルを加えて希釈し、これを飽和食塩水で洗い、
Na₂SO₄で乾燥したのち濃縮する。得られた残渣
をシリカゲルカラム上ベンゼン−酢酸エチル
（８：１）を用いてクロマトグラフイーを行い、
２−（３−フエニルアセトアミド−４−（２−ベン
ゾチアゾリル）ジチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）−３−（２−メチル−１，３，４−チアジア
ゾール−５−イル）チオメチル−４−（２−メチ
ル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チ
オ−２−ブテン酸ベンジル50.4mgを得る（収率90
％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1777、1717 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 2.70（bs，6H）、3.75（bs，2H）、4.50及
び4.73（AB9，2H，13Hz）、4.50及び4.87
（ABq，2H，14Hz）、4.98及び5.13
（ABq，2H，12Hz）、5.40〜5.60（ｍ，
2H）、7.10（ｓ，5H）、7.10〜7.90（ｍ，
10H）実施例 12〜18 実施例11と同様の方法に従い、且つ適当な出発
物質を用いて次の化合物を製造する。

【表】実施例 19 ２−（３−ベンジル−７−オキソ−４−チア−
２，６−ジアザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−
２−エン−６−イル）−３−（２−ベンゾチアゾリ
ル）チオメチル−４−（２−ベンゾチアゾリル）
チオ−２−ブテン酸ベンジル77.0mgにジオキサン
３mlを加え均一溶液とし、続いて0.3mlの水を加
える。上記操作とは別にペンタクロロチオフエノール
122.2mgをジオキサン４mlに溶かし、これに塩素
の四塩化炭素溶液（0.8M）0.6mlを加えて、しば
らくの間ふりまぜる。これを、上記ジオキサン溶
液に加えて室温で30分間かきまぜる。実施例14と
同様の後処理を行うと、２−（３−フエニルアセ
トアミド−４−ペンタクロロフエニルジチオ−２
−アゼチジノン−１−イル）−３−（２−ベンゾチ
アゾリル）チオメチル−４−（２−ベンゾチアゾ
リル）チオ−２−ブテン酸ベンジル68.4mgを得る
（収率63％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1788、1716 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.42（ｓ，2H）、4.64及び4.84（ABq，
2H，15Hz）、4.66（bs，2H）、5.02（dd，
1H，５Hz，８Hz）5.21（ｓ，2H）、5.66
（ｄ，1H，５Hz）、６，22（ｄ，1H，８
Hz）、7.20（ｓ，5H）、7.33（ｓ，5H）、
7.10〜7.80（ｍ，8H）実施例 20 ２−（３−フエニルアセトアミド−４−（２−ベ
ンゾチアゾリルジチオ）−２−アゼチジノン−１
−イル）−３−（２−ベンゾチアゾリルチオメチ
ル）−４−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−２−ブ
テン酸ベンジル55.4mgをテトラヒドロフラン２ml
に溶かし、これを−78℃に冷却する。これに１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−７
−エン20μを加え、−78℃で30分間かきまぜる。
次に５％希塩酸を0.5ml加えて、はげしくかまぜ
ながら室温にもどす。酢酸エチル５mlを加えて希
釈し、飽和食塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥したの
ち濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラム上
でベンゼン−酢酸エチル（20：１）を用いてクロ
マトグラフイーを行い、７−フエニルアセトアミ
ド−２−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−３−（２
−ベンゾチアゾリルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸ベンジル49.1mgを得る（収率79
％）。 IR（CHCl₃，cm^-1）1782，1740 NMR（CDCl₃，δ，ppm） 3.37（bs，2H）、4.50及び4.85（ABq，
2H，14Hz）、5.22（ｓ，2H）、5.29（ｄ，
1H，４Hz）、5.60（dd，1H，４Hz，９
Hz）、5.72（ｓ，1H）、6.48（ｄ，1H，９
Hz）、7.00（ｓ，5H）、7.30（ｓ，5H）、
7.10〜8.00（ｍ，8H）実施例 21〜26 適当な出発物質を用い実施例20と同様にして次
の化合物を製造する。

【表】

【表】実施例 27 ２−（３−フエニルアセトアミド−４−ペンタ
クロロフエニルジチオ−２−アゼチジノン−１−
イル）−３−（２−ベンゾチアゾリルチオメチル）
−４−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−２−ブテン
酸ベンジル46.7mgをテトラヒドロフラン２mlに溶
かし、これを−78℃に冷却する。これに、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ−７−
エン14μを加え、−78℃で30分間かきまぜる。
実施例20と同様の後処理を行い、７−フエニルア
セトアミド−２−（２−ベンゾチアゾリルチオ）−
３−（２−ベンゾチアゾリルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸ベンジル24.2mgを得る
（収率71％）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は非置換のアリール基を示す。R²は、
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。Ｙ
は、基−SR³又は−SO₂R⁴を示し、R³は２−ベン
ゾチアゾリル基、２−低級アルキル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル基又は低級アルキル
チオカルボン酸残基を示し、R⁴は非置換のアリ
ール基を示す。〕で表わされる置換セフエム誘導体。２一般式〔式中、R¹は非置換のアリール基を示し、R²は、
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。
R⁵は、置換もしくは非置換のアリール基又は置
換もしくは非置換の芳香族複素環残基を示す。Ｙ
は、基−SR³又は−SO₂R⁴を示し、R³は２−ベン
ゾチアゾリル基、２−低級アルキル−１，３，４
−チアジアゾール−５−イル基又は低級アルキル
チオカルボン酸残基を示し、R⁴は非置換のアリ
ール基を示す。〕で表わされる化合物を、有機溶媒中、塩基と反応
させることを特徴とする一般式〔式中、R¹、R²及びＹは前記に同じ〕で表わされる置換セフエム誘導体の製造法。