PL103474B1 - Sposob wytwarzania nowych cefalosporyn - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 30.09.1980 i 103474 Tn+ PI * C07D 501/26 C07D 501/60 A61K 31/545 iCZYTELNIAl • 1 j Urredu Patentowego 1 iPslsM»J lzesz»ft«pG!iti) LGcmj 1 Twórca wynalazku: Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianapolis (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych cefalosporyn Pirzedlmiiotem wynalazku jest sposób wyitwarza*- nia nowych cefalosporyn zawierajacych zestryfi- kowana gmuipe karboksylowa iprzy weglu w pcizy- cji 3 (pierscienia dwojwodorotiazynowego w aifcla- dzie cefemowym, iSposofoem wedlug wynalazku wytwarza sie no- we cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2 lufo 3, w których to wzorach X oznacza grupe o wzorze -OR& w któ¬ rym R8 oznacza grujpe alkilowa o 1—6 atomach wegla, girupe (chlorowcoalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe 2,2,2-trójchlorowcoetylc(wa, metoksy- benzylowa, nifcrobenzylowa, benzylowa, dwufeny- lometylowa, aflklainoiloksymetylowa o 2—5 atomach wegla, lub grupe fenylowa albo X oznacza g pe o wzorze -SR4, w iktórym R4 oznacza gruipe alkilowa o 1—6 atomach cwegla, fenylowa, benzy¬ lowa, 1-metylo-1,2,3,4-tetrazolilowa-5, lub 1,3,4-tia- diazoMowa-2 lub X oznacza grupe azydowa lub grupe o wzorze 4, w któirytm R5 oznacza atom wo¬ doru, ,grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, gru¬ pe benzylowa, fenylowa lufo tolilowa, a Q ozna¬ cza atom wodoru, gruipe alkilowa o 1—6 atomach wegla., grupe benzylowa, alkoksylowa o I—7 ato¬ mach wegla, hydroksylowa, aminowa, anilinowa, guanylowa lub acyloaminowa o 1—3 atomach wegla a. itym, ze jezeli Q oznacza grupe guainylo- wa lufo grupe acyloaminowa zawierajaca 1—3 ato¬ my wegla, (to R5 ozmacza atom wodoru, lub w którym R5, Q i atom azotu tworza razem 5- lub 11 6-czlonowy pierscien, R oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca .grupe karboksylowa, Ri ozna¬ cza girupe acylowa o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza girupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3—7 atomach wegla, grupe cyjanometylowa, chlorowcometyilowa, 4^(ocihro,nio- na amiino)-4^oChroniana karfooksy)bu'ty»lowa lub R' oznacza grupe -R", pirzy czym R" oznacza gru¬ pe l,4^ykloheksadienylowa, fenyflowa lub pod¬ stawiona girupe fenyilowa, w której podstawnika¬ mi sa 1.—3 atomy chlorowca, grupy hydroksylo¬ we, nitrowe, cyjanowe, trójfluorometylowe, alki¬ lowe o 1^4 atomach wegla, alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, hydroksymetylowe lub ochronio¬ ne gruipy aminometylowe, lub R' oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"/Y/im^CH2, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lufo siarka a m oznacza liczbe 0 lub 1 albo R' ozmacza podistawiiona grupe aryloalkilowa o wzorze 5, w którym Rw ima znaczenie podane dla R", lub oznacza grupe 2-tlienylowa lub 3-fcie- nylowa, W oznacza grupe hydroksylowa, ochro¬ niona grupe hydroksylowa, grupe karboksylowa, ochroniona grupe karboksylowa,, grupe amdinowa, lub ochroniona .grupe aminowa, lub tez R' ozna¬ cza grupe heteroarylometylowa o wzorze R""-CH2, w którym R"" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tie- nyUowa, 2^furylowa, 3^fiurylowa, 2^tiazolilowa, -tetrazolilowa lub l-tetraizolilowa i w którymi R2 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa 103 474103 474 oraz farmakologicznie dopiuiszczaline, nietoksyczne sole kwasów, w których R oznacza atom wodoru.

Znane sa rózne zjwiazikli z grupy cefalosporyn.

Antybiotyki te„ posiadajace te siama podstawowa budowe pierscieniowa, skladajaca sie z czteroczlo- nowego (pierscienia- j}-laktamowego sprzezonego z szescioiczlonowym pierscieniem dwuwodorotia- zynowym, rózniia sie od siebie pod wieionia wzgledami zarówno budowa chemiczna jak i dzia¬ laniem biologicznymi. Pod wzgledem budowy che¬ micznej znane antybiotyki z grupy cefalosporyn fózittia sie acyloaminowym podstawnikiem przy Wejgki W {>o£ycji 7 oraz podsitawntikiem przy we¬ glu w pozycji 3 pierscienia dwuwodbirotiaizyino- wego. Kwasy dezacetoksycefalosporanowe* jak nip. cefaleksyna zawieraja jako .podstawnik przy weglu w pozycji 3 gTupe metylowa. Opisano rów¬ niez szereg cefiaJosporyft z jtodl&tawiona grupa metyillowa przy wegUui w pozycji 3, sa to dezacety- locafalosporyny zawierajace przy afcómte Wejgla W pozycji 3 grupe hydrokisymetylowa oraz zwiazki zawierajace w tej pozycji gr-upe alkilotiometylo- wa i hetearylotionietylowa.

Ostatnio w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3 665 003 przedstawiono pewne 3Hmetoksymetyloceifalosporyny a w opisach patentowych Stianów, Zjednoczonych Ameryka nr nr 3 647 788, 3 668 203 i 3 637 678 opiiisanio 3-bro- mometylocefailosfporyny. Oprócz 3nmetyloceialospo- ryn lub podstawionych 3^metyloce£alosporyn opi¬ sano równiez 3-formylocefaikHspoTyny. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 351596 z 7 listopada 1967 r. Ohamtoerlin opisal proces polegajacy na tyni, ze kwas 3-nydirokisyime- tylo-7nacyloaminocefemo-34karboksy!lowy-4 pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkiem dwuazowyma a otrzy¬ many ester 3^formylocefalosporyny nirtlenia sie srodkiem utleniajacym nip. dwutlenkiem manga- mu lub trójtlenkiem chromu.

Podobne przeksztalcenie czasteczki przedlsteiwLo¬ no w foelgiiljiskiim opiisie patentowym nr 768 653.

Odpowiednie suflifotlenkd S-formylocefalosporyn opisanie zostaly w opasie patentowym Stanów Zjednoczonych Amerylkii nr 3 674 784. Inna grupa cefalos{K>ryn, rózniaca sie W budowie podstawni¬ kiem przy wegflui w pozycji 3, opisana zostala w o^uJbdifeowanym holendersikiiim zgloszeniu patento¬ wym nf 7 206 931* w (kltórym podano sposób wy- tiwatrzania pewnych nie podstawionych pnzy we¬ glu w pozycja. 3 cefalosporyn polegajacy na de- karbonylacji odpowiednich pochodnych 3-lormylo- wych.

Sposób wytwarzania cefalosporyn o wizorze 1, w których R, Rb 1^ i Z maj)a czenie, wedlug wynalaztou polega na tym, ze zwiazek o ozorze 6, w którym R oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, Ri i Rj maja wyzej (podane .znaczenie a 2' oznacza girupe o wzo¬ rze 7 lub 8, w itetJófych A oznacza atom bromu lufo chffioru albo ugiruipowande mieszanego bezwod¬ nika o wzorze -O-CO^O-aikil, w kftórym afflkil oznacza grupe alkilowa o 1^-^ aitornlacn wegfla, poddaje sie rea/kcjii ze zwiazkiem o Wzorze X-T, w którym X ma wyzej [podane znaczenie a T oznacza atom wodonu lub metaHu alkalicznego i ewentualnie odestryfikowuje sie grupe karbo¬ ksylowa w pozycji 4.

Zwiazki 7-acyloaminocefemokarboiksylowe-3 oraz ich pochodne otrzymuje sie na darodze utlenienia acyklicznych lub cyklicznych pochodnych acetalo- wych estru kwasu 7-acyloaminó-3-formylocefemo- karbokisylowego-4 za pomoca N-bromo-imidu kwa¬ su bursztynowego przy czym jako- prodoikt po- io sredni otrzymuje sie pochodna 7-acyloaimino-3-/al- koksykarbonylo lub 24>romoalkóksykarbonylo/ce- femowa. Zwiazek ten poddaje sie odestryfiikowa- niu i otrzymuje sie odpowiedni kwas cefemokar- boksyiowy-3. Pochodnymi grupy karboksylowej w pozycji 3 sa estry, tjfoestry, amidy, acyloazydki i podobne pochodne, które dtr^ymolje sie w reak¬ cji chlorku kwasowego lub mieszanego bezwodni¬ ka kwasaii C€'femokarboksyiowegO'-3 2 odpowiednimi czynnikiem nukleofilowym. Po (usunieciu grupy ochraniajacej gfupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4 otTzytmuje sie nowe, czynne antybiotycz- niie zwiazki^ które mozna stosowac w zwalczaniu infekcji wywolanych przetz drobnoustroje Gram- dodatnie i Gramnugemne.

Pochodne 7^metoksyilowe otrzymuje sie ze zwiazków, kJtÓTe w pozycji 7 zawieraja grupe me- toksylowa, takich jak chlorek lulb bezwodnik kwasiu 7Hmetoiksycefemokanboksylowego-3.

Okreslenie „giraipa alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla" oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa, n-própylowa, n-butylowa, izobuitylowa, pen- tylowa, n-heksylowa, cyMohelksiylowa i podobne lancuchy weglowodorowe:, „grupa aUkenyIowa za¬ wierajaca 3—7 atomów Wegla" oznacza nienasy¬ cone, weglowodorowe np. grupe propenylowa (allilowa), buitenylowa, pentenylowa, helksenylowa, heptenylowa itp. ,^gru- pa chlorowcometylowa" oznacza, grupe chloarome- tylowa, bromometylowa lub jodometylowa; ,^g«ru- pa chiorowcoaUkiilowa" zawierajaca 2—6 aitomow wegla" oznacza grupe 2-(bromoetylowa, 2jjodoety- lowa, 2-bromopropylowa, 2-jodopropylowa, 2-bro- mobutylowa, 2-bromon2-nietylopropylowa, 2-foio- mobutylowa, 243romo-2Hmetyllobuitylowa irtsp,; „g-ru- pa aUkanoilooiksymetylowa zawierajaca 2—5 ato¬ mów wegla" oznacza grupe acetoksymetylowa, propionylokisymetylowa, lufo pliwaloiloksymetylo¬ wa.

Gnupami o wzorze -SR4 sa takie grupy jak: metylotio, etylotio, n^propylotiio, izopropylotio, Ill^rz-butylotio, fenyloftio1, beznylotiov 1-metylo- -l,2,3,4^tetraizolilo-5-tio, a,3,4Htiadiiazolilo-2-tio itlp.

Do grup o w^Oinze ^OR| naleza takie gruipy jak: hydroksylowa, metokisylowa, etoki&ylowa, n-q?ro- pokisylowa, iaLopropolks»ytlowa', 2Hbrotnoetoksylowa, n-butoksylowa, 2-jodoetoksyloWa, 2-bromobutoksy- lowa, h-butoksylowa, 2-jodoetoksyloWa^ 2-bromo- btftok8ylowa>, 2-bromo«pro)pataBylowa, 2^2,2-trójjohlo- m róetoksylowa, p-metoksybenizylolkisylowa, benzylo- tosyloWa^ p-niitrobenzyloikisylowra, fenoksylowa, djwafenylometoikisylowa, acetoksymetoksylowa i.

Grujpami o wsorae 4 sa girupy taMe: aminowa, metyloaminowa, etyloaminowa, dWumetyloamino- wa, dwuetyloaminoiwa, azopropyloaminowa, buty- 40 45 90103 474 6 loaminowa, cyMohekfcyloaminowa, benzyloaróirao- wa, metokisyaminowa», hydroksyaminowa, metylo- fenyloaminowa, metylohydiroksyamdnowa, fenylo- am>Lnowa, benzyloksyaniinowa, fenylohydrazynowa, acetylohydrazynowa, izopropyilohydrazynowa, giua- nidynowa, morfoilinowa, piperydynowa, pirolidy- nowa dltp.

W przypadiku, gdy R" oznacza podstawiona grupe fenylowa moze -to byc grupa jedno- lub dwuchlorowcofenylowa inp. 4-chflorofeinylowa, 2,6- Hdwuchllorofenylowa, 2,5HdwucMorofenylcwa, 3,4- ^dwuchlorofenylowa, 3^chioTofenylowa, 3-bronio- f&nylowa!, 4-bromofenylowa, 3,4-dwubromofenylo- wa, 3-cMoro-4-fluoirofenylowa, 2-fiuorofenyIowa itp., grupa jedno- lub dwuhydroksyfenylowa np. 4-hydiroksyfenylowa, 3^hydrotosyfenylowa, 2,4-dwu- hydroksyfenylowa itp., grupa nitrofenylowa np. 3- lufo 4^nitrofenyllowa; grupa cyjanofenylowa np. 4-cyjanofenylowa; nizsza grupa jedno- lub dwual- kiloienylowa njp. 4-metylofenylowa, 2,4^dwumety- lofenylowa, 2Hmetylofenylowa, 4^izopropylofenylo- wa, 4-etylofenylowa, 3-n-propylofenylowa ilbp.; nizsza grupa jedno- lub dwuaflitókisyfenylowa np. 2,6^wometokisyfenylowa, 4Hmetotesyfenylowa, 3- -etokisyfenylowa, 44zopropok5y£enylowai, 4-III- -ir,z4mtoksyfenylowa, 3-etokisy-4-metoksyfenylowa itp.

R" oznacza równiez dwupodsitawione grupy fe- nylowe, w których znajduja sie rózne podstawniki np. grupe 3nmetylo-4^hydioksyfenylowa, 3^hloro- -4-hydroksyfenylowa, 2-me*takisy-4-lbroimofenyIo¬ wa, 4-etylo-2-hydrokisyfenylowa, 3-hydrokisy-4-ni- trofenylowa, 2-hydiroksy-4-dhlorofeinylowa d po¬ dobne dwupodtetawione grupy fenylowe z rózny¬ mi podstawnikami.

Okreslenie „ochroniona' grupa aminowa" ozna¬ cza gr»upe aminowa podstawiona jedna z ogólnie stosowanych grup ochraniajacych np. grupa III- -rz-butoksyikarbonylowa (t-BOC), benzyloksytar- bonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-ni- trobenzylokisykafibonylowa, 2,2^trójc!hk>roetofcsy- kairbonylowa, l-Jkar»bome«tolkisypoTopenylowa-2, luftwo- rzona z acetylooctaniu metylu, grupa trójmetylosi- linowa d innymi grupami ochraniajacymi grupe aminowa.

Okreslenie „ochroniona grupa hydroksylowa" oznacza laitwe do rozsizozepienia grupy utworzone z gnupa hydroksylowa ftakie jak grupa formylo- ksylowa, chloroacetoksylowa, benzhydryloksylowa, fcrityilikisylowa, p-ndtrobenzyloksylowa, trójmetylo- sililowa itp.

Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" oznacza grupe karboksylowa podstawiona jedna z ogólnie stosowanych grup ochraniajlacych przez utworzenie ugrupowania estrowego, które blokuja lub zabezpieczaja funkcje (karboksylowa w czasie prowadzenia reakcji z innymi grupami funkcyj¬ nymi' azajstefczfci. Stosuje sie grupy ochraniajace latwe do odszczepienia metodami hydrofótycznymi lub metodami uwodormlienia, w wyniku których uzyskuje sie wolne grupy 'karboksylowe. Grupami taklimi sa itakie grupy jaik Ill-rz-tautylowa, ben- zylowa^ p-metoksybenzylowa, alkanoilloksymetylo- wa, zawierajaca 2—6 atomów wegla, p-jodoety- lowa, p-nitrobenzylowa, benzhydrylowa, fenacylo- wa, p-cMoirowcofenacylowai, 2,2j2-trójchik>roetylo- wa itp. grupy tworzace ugrupowania estrowe.

Rodzaj tych grup nie ma decydujacego znaczenia dopóki utworzony ester jest trwaly w warunkach reakcji. Korzystnymi grupami ochraniajacymi g drylowa, p-nitrobenzylowa, III-rzHbfutylowa, [$,0,0- trójcMoroetylowa, p-metoksyfoenzylowa i {$-jodo- etylowa, a do najkorzystindeijjszych grup nalezy grupa benzhydrylowa, p-metokisybezylowa i III- -rz-butyflowa.

Powyzsze deifinicje grup ochraniajacych grupy hydroksylowe, aminowe i karboksylowe nie sa wyczerpujace. Funkcje takich grup polegaja na zabezpieczeniu wymienionych grup reaktywnych w czasie prowadzenia syntezy zadanych produk¬ tów, po czym grupy te usuwa sde bez naruszenia pozostalych czesci czasteczki. Mozna itez stosowac wiele innych znanych gmip ochraniajacych np. gffrupy opisane przez I. F. W. Meomie w „Brotec- tive bronps ki Organie Ohemistry", Plenum Press, 1973.

Grupami acylowymi! o wzorze R'-CO- sa takie grupy jak: acetylowa, propionySowa, butyrylowa, helfesanoilowa, heptanoilowa, 2-pentenoilowa, afcry- loilowa, 5-amhioadypoilowa, chloroacetylowa, bro- moacejtyllowa iitp.

Grupami acylowymi o wzorze R^^CO- sa takie gtrupy jak benzoillowa, 2,6^dwujnetokjsy 4-cMorobenizoilowai, 4-metyilobenizoilowa, 3,4-dwu- chlorobenzoiilowa, 4K^janobenzoilowa, 34>romo- benaodlowa, 3-aminoben«zoitlowa, 4-nitrobenzoiLcwa i tym podobne grupy.

Grupami acylowynti o wzorze R^O-, w którym R' oznacza grupe o wzorze R",/Y/«m-CHj- * m oznacza liczbe 0 sa takie grupy jak 1,4-cyklohek- sadienylo^l^acetylowa, fenyioacetylowa, 4-chloro- fenyloacetylowa, 3-hydroksyfenyloacetylowa, 3-cy- 40 janofenyloacetylowa', 4-hydroksy-3-metylofenylo- acetylowa, 4--bromofenyloacetylowa, 4-etoksyfeny- loacetylowa, 4-niitrofenyloacetyiowa, 3,4-dwumeto- kisyfenyioacetylowa itp.; gdy m oznacza liczbe 1 a Y oznacza atom tleniu grupami acylowymti. sa 45 grupy itakie jak ienoksyacetylowa, 3-hydrotosyfe- nokisyacetylowa, 4Hchloirofenoksyacetyk)wa, 3,4- -dwuchlorofenokByacetylowa, 2-cMorofenoksyace- tylowa, 4Hnetoksyfenokisyacetylowa, 2- etoksyfe- noksyacetylowa, 3,4-dwuimetyJofenoksyacetylcwa, 4-izopropylofenoksyacetylowa, 3-cyjanofenoksy- acetylowa, 3-nitrofenokjsyacetyHowa itp. podstawio¬ no grupy fenoksyacetylowe a gdy m oznacza licz¬ be 1 i Y oznacza atom siarki grupami fenylotio- acetylowymi sa grupy takie jak fenylotioacetylo- 55 wa, 2,5HdwuclMorofenylotioa!Cetylowa, 3-chloro-4- -fluorofenylotiioacetylowa, 4-cyjanofenylotioacety- lowas 3-bromofenylotaoacetylowa iftp. grupy acylo- we. gu Grupami acylowymi, w których R' oznacza pod¬ stawiona grupe aryloalkiiilowa o wzorze ogólnym 5 sa grupy aryloailkilowe podstawione girupa hydiro- ikisylowa jak np. gnuipa 2-h'3ndiroksy-2-fenyloacety- lowa o wzorze 9 luib grupa 2-formylokisy-2-feny- ^ loacetylowa o wzorze 10 oraz podobne grupy, w 50103 474 7 8 benzhydrylowy kwasu 7-/2^tienyloaicetaim(ijdio/-3- ety'Jofeaiibonylodwuoik'syikiarboinyaocef€imo-3^karbo- ksylowego-4; ester 4-metoksybenizylowy kwasu 7V3Htienyloace-taimiiido/-3-im!©tylokafbonyil!odiwu^ okisytorbcnylocefeimiO-S-kairbokisyloweg-o^, ester Ill-rz^burtylowy kwasu 7-feinyl€acetiamido-3-iizoibu- tylokarboinylodJwu^kisyJkarbioinylocefemjo-S-karbo- ksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-feno- kisyacetaimiido-3-etylokarbonylodwiuoksykarb omylo- cefemo-3nkarbokisyloweigo-4, ©ster 4-metoksyben- zylowy kwasu 7-acetamido-3-metylokarbonylodwu- oksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4, ester benzhydlrylowy kwasu 7-/2-tiazolirloacetamidio/-3- jn4)utylokiarbo!nylodwuoksykairbonylocefemo-3- -karboksylowego-4; ester IIlHrz- 7-/2,5^d|wuchlorofeinydo!tioacetairiiido-3-etylokarb'0- ny 1odwuok syikarbonylocefemo-3-kairboksylowego-4 i odpowiednie zwiaaki 2-cefemowe. Zwiazki te wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej lub pod- daje ki sito reakcji z odpowiednim czynniikiteni nukleofilmym. których pierscien fenylowy jest 'podstawiony na¬ lezy do nich na przyklad igirupa 2-hydiroksy-2-/4- -m«tok/syfenylo/-acetylowa, 2^hydroksy-2-/3-chlo- ro^4-hydrotosyfenylo/^acetylowa, 2-formyloksy-2- -/4-hydroksyjfeny'loacetylowa, 2-nydroksy-2-/3- 4>romo-fenylo/acetylowa, 2-formyloksy-2-/3,5Hd(wlu- chlolro-4-hydToksyfenylo/-aceitylowa, 2-formylokisy- -^^S^hloro^-metoitosyfeinylo/acetylowa, 2-hydro- k)sy-2-/3^hioirofenylo/acetylowa itp. grupy.

Grupami acyiowyimi, w kitórych R' oznacza g-nu- pe aryloallkiilowa podstawiona grupe karboksylowa lub grupe alkotasykaribonyilowa sa grupy takie jak 2'-fenylo-2-karboks'yaceftylowa^ 2-fenylo-III- -rz-burtoksykarbonyioacetylowai, 2-/-karkoksyace- tyHowa, 2-/3-iniitrofefliiyló'-2-kaJrkokl&yacetylowa itp. grupy.

Gdy R' oznacza grnpe aryloalkilowa podstawdo- na grupe aminowa lub jeg pochodna, grupami acylowymi sa takie grupy jak 2^m&no-2-fenylo- acetylowa, 2-amiino-2-/il,4-cykloheksadlienO'lo-l/ace- tylowa, 2-fenylo-2-IH^rz-butoksyfcairbonyloami- no/acetylowa, 2-/44iydroksyfenylo/^2-aminoacety- lowa iltp. grupy.

Grupami acyiowymi o wzorze R'-CO-, w któ¬ rym R' oznacza grupe heteroarylometylowa o wzo¬ rze R'"<:H2- sa grupy takie jak 2-fuiryloacetylowa, 2-itiiazoliiloacetylowa o wzorze 11, l-fletrazoliioace- tylowa o wzorze 12 iuib grupa 5-itetrazoliloacety- lowa o wzoTze 13.

Nowe zwiazki cetfemowe o wzorze 1 w postaci takich pochodnych grupy karboksylowej przy weglu w pozycji 3 jak amidy, tioestry, esltry oraz azydki acylowe otrzymuje sie na drodze reakcja czynnika najfcleoiffilnego z mieszanym bezwodni¬ kiem lub chlorkiem kwasowym estriu kwasu 7^acyloamido-3^karboik,siy-3/ lub 2-/-cefemokairbo- ksylowego-4. Takie sposoby otrzymywania- po¬ chodnych kwasów karboksyilowych sa dobrze zna¬ ne w chemii cefalosporyn i ogólnie w chemii or¬ ganicznej. Esltry, itioesftry i amidy otrzymuje sie zwykle na drodze reakcji odpowiedniego1 alko¬ holu, tiolu lub aminy z aktywna pochodna grupy karboksylowej np. halogenkiem kwasowym lub mieszanym bezwodnikiem. Halogenki kwasowe lub mieszane bezwodniki otrzymuje sie znanymi spo¬ sobami z esfbrów kwasu 7nacyloamino-34Miffboksy- HcefemokaTbok6ylowe wiazanie w pozycji 2 Oiub 3 pierscienia dwuwodo- rotiazynowego. Mieszane bezwodniki otrzymuje sie zazwyczaj w procesie dwuetapowym, w któ¬ rych w pierwszym etapie zwiazek cefemokairbo- ksylowy-3 poddaje sie reakcji z jednym gramo- równowazriiflaiem trzeciorzedowej aminy nip. trój- etyloamtimy, N^metylomorfoiliny lub dwuetyloani- liny w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze od —10 do 0°C. Otrzymana sól trzeciorzedowej aminy poddaje sie nastepnie dzialaniu cMoromrówczaniu alkilu zawierajacego 1—5 atomów wegla np. chloromrówczanu metylu, etylu, propylu, izobiutylu itfc). cMoroimrówczanów nizszych grup alkilowych.

Przykladem mieszanych beizwodnlików otrzyma- nych tym sposobem sa nastepujace zwiazki: ester Halogenki kwasowe estrów kwasou 7-acyloam'i- dlo-34Lairboik(sycefemoM3-/ lub 2yAkarboksyilowego-4 otrzymuje isie -na drodze reakcji odpowiiedmliego srodka chlorowcujacego' z sola sodowa kwasu ce- femowego. Sole sodowe kwasów ceifeimokarboksy- lowych-3 otrzymuje sie mieszajac roztwór kwasu w octanie etyliu z wodnymi roztworem wodorowe- gilairaU sodowegio. .Sól s,odowia rozpuszczajaca sie w octanie etyOlu pozoiataje w fazie organicznej, która oddziela sie, osusza znaniymli srodkami osu¬ szajacymi np. siarczanem sodu, beizwodlnlyim siar- czainem imagnezu lub za. pomoca siit molekular¬ nych. Sól sodowa wyodrebnia sie lub poddaje dalszej reakcji z odpowiednim srodkiem chlorow¬ cujacym, przy czym wytwarza sie halogenek kwa¬ sowy. Korzystnie sól sodowa wyodrebnia sie i su¬ szy przed) dalszymi uzyciem w procesie otinzymy- wainia halogenku kwasowego.

Pochodne w postaci chlorków kwasowych otrzy- miuije sie zazwyczaj dzialajac na sól sodowa estiru kwasu 7-acyloamtinO"3-karboksycefeimo-3-/ lub 2/- -karboksylowego-4, 2—3 gramorównowaizinikamti. chlorku oksalilu w chlorku metylenui, w obecnosci kilku kropli dwnjm.eltyloifoirmaimidiu i w tempeira- turze od 0 do —5°C. Chlorek kwasowy wyodreb¬ nia sie z mieszaniny reakcyjnej przez odjpairowai- nije w niskiej itemperatuirze do siucha i stosuje sie dlo dalisizej syn/tezy bez oczyszczania oitrzymiujac opfiisane w^yzej pochodne eisitrów kwasoi; 7-acyloami- no-S-karboksycefemo^-/ lub 2-/)karboksy!lowego-4.

Bromki kwaisowe otrzymiuje sie podobnpm spo¬ sobem stoislujac jako isirodek chloirowcujacy trój- bromek fosforu. Jiub bromek tionyllui. Prz^kladlem halogenków kwasowych otirzyimaniych opisanym wyzej sposobem isa nasitepujace elwiazki: ester belnzfliydlryiowy kwasu 7V2-1aenyioacetamidq/-3- -cMorokartbonyloceifemio-S^karboksylowegot^; ester benjzihydirylowy kwasiu 7-HI-^rz43(ultoksykairbonyllo- ^-in-rz^Duitoksykarbamiy^^ nyiocefemo-3^aadboik3sylowiego-4; ester Ill-mz-biu- tylowy kwasu 7V4nmeltoiksy^nyloaieeitamido/-3- K:Moirc^arb)oniylocefemo^4carboksydowegio^ ester 40 45 50 55 GO103 474 9 10 4-metoksybenzylowy kwasu 7-jodoacetamido-3- -chlorGkarbonylocefemo^Hkarboksylowego-4, aster benzihydrylowy kwasu 7-/4-ch]orofenylotioacetami- do/-3HCblorokarbonyflocefemo-3-karboksylcweg o-4, esteir III-oTz-toutyiowy kwasu 7-acetaimido-3^Moro- karbonyaoceiemo-3^karboksyiowego-4, estetr bemz- hydrylowy kiwaisu 7-/3- karbonylocefemo-34Larboksyiowego-4, ester 4-me- toksybenzylowy kwasu 7-b€ruzaimliKk>-3-chlorokair- bonylocefemo~3-karbóksylowego-4 oraz odpowied- niie zwiazki 2-cefemowe i 3-bromokanbonylocefe- mowe-3.

Proces wytwarzania estrów kwasów 7-acylo- amino-3-karboksycefemo-3-karboksylowych-4 obej- nnuje nastepujace etapy. Najpierw wytwarza sie ester 'kwasu ,7^acyloaniiiina-3-foaiiiyilocefemokaiiibo- ksylowego-4, po czym otrzymuje sie cykliczna lub acykliczna pochodna acetalowa grupy formylowej w pozycji 3, Acetail iprzekHzrtafca sie w od|powlLedrii dwoiester kwasu- cerfeniodwn*kaTbc4Gsy4owego-3,4 na dirodfze reakcji z N-foromolmidtferm kwasu burszty¬ nowego, w obecnosci wolnorodnikowego srodka inicjujacego, w obojetnym rozpuscaazalniku orga¬ nicznym ii w temperaturze 20—100°C. Nastepnie odastryflilkowtuje sie zesltryfikowana glnupe karbo¬ ksylowa znajdujaca sie w pozycja 3, otrzymujac odpowiedni ester kwasu 3-karboksycefemo-3-kar- boksylowego-4, z wolna gnupa karboksylowa w pozycji) 3.

W procesie wytwaoTzania wyjsciowych 3-karbo- ksycefemów anozma stosowac takie zwiazki, kitó- rych lancuchy boczne sa korzystnie ze wzgledu na dostepnosc lub trwalosc w warunkach reakcji.

Lancuchy (te, znajdluoace sie w pozycja 7, mozna nastejpnie zastapic innymli grupami acyloaflmno- wymi o irnadcsymaflnej aktywnosci biologicznej.

Odszczepienie grup acytfoamtiinowych i powtórne acylowaoie przeprowadiza sie znanymi sposobami.

Zwiazkami przejsciowymi w procesach transacylo- wania sa pochodne 7-aminocefemowe.

Halogenki kwasowe (chlorki lub bromki) oraz mieszane bezwodniki estrów kwasów 7-acyloami- no-3Hkarbofcsycefemo-3-/ lub 2-/karbdksylowego-4 okreslane sa jako „aktywine 3-karboksycefemy" lub jaiko „aktywne wyjisciowe 3-karboksycefemy".

Jak wspomniano halogenlki kwasowe i mieszane bezwodlniiki estrów kwasu 7-acyiloarn!iino-3-karbo- ksycefemo-3-/ Mb 2/karboksylowego-4 sa korzyst¬ nymi Twiajzflcaimi wyjsciowymi do otrzymywania innych pochodnych utworzonych z grupa karbo¬ ksylowa znajdujaca sie przy atomie wegla w po¬ zycji 3 ukladu cefemowego. Te aktywne 3-karbo- kisycefeimy reaguja z alkoholami dajac w wyiniJku reakcja dwme&try kwasu cefemodwoikarboksylowe- go-3,4. w (reakcji z tóolamd daja one pochodne za¬ wierajace w pozycji 3 grupy tioestrowe, a w re¬ akcji iz amtoiami oraz ich pochodlnyonii daja zwiiaiz- ki cefeimowe zawierajace w pozycji 3 grupy amti- nokarbonyilowe (Ikarbaimylowe). Podobnie, w wy¬ niku reakcjli aktywnego 3-toatfboksycefemu z jonem azydlkowym> mp. z azydku sodowego otrzymuje. sde odpowiedni azydek acylu.

Dwuestry cefemowe otrzymuje sie w wyniku reakcjli alkoholi z aktywnymi wyjsciowymi 3-kair- boksycefemami jak halogenki kwasowe lub mie- sizane bezwodniki, które prowadzi slie w obojetnym roizpuseczalniJlau organicznym nip w chlorku mety- lenu, chloroformie lub c^terowodorofuraniie zazwy- ozaj w obecnosci czynnika zasadowego w postaci trzeciorzedowej aminy lub wodorowegilamu sodo¬ wego. Na przyklad! ester bemzhydrylowy kwasu 7^enyloocetamlido-3^,hlorc>ka^ karboksylowego-4 poddaje sie dzialaniu alkoholu 4-metoksybezylowego w czterowodorofuranie, w obecnosci tnadmJiaru wodorowegilanu sodowego i oitmymuje sie ester benzhydlrylowy kwasu 7-fe- nyioacetamidó^-/4-metolksiylbe £emo-2-karboksyilowego-4.

Zwiazki cefemowe "zawierajace ugirupowanie tio¬ estrowe przy weglu w pozycji- 3 otazyimuje sie na drodze reakcjli aktywnego, wyjsciowego zwiajzku 34carboksycefemowego z merkaptanami, w obo¬ jetnymi rozpuszczalniku organicznym np. w chlor- ku metyleny dhlorofonmde, ezterowodorofuaramie, dioksanie, lub acetonitiryflu. Jest to standardowy i dobrze mnany w literaturze Chemicznej sposób oitraymyw^nia tioestanów. Obecnosc w tej reakcji czynnika (zasadowego np. trójetyloamiiny lub wodoroweglanu sodowego wie ma zasadniczego znaczenia i czynnik taki korzystnie stosuje sie przy niskiej kwasowosci rndesaandny reakcyjnej powodujac tym skrócenie czasu reakcji i zwiek¬ szenie wydajnosci produktu. PrzyMadem merkap- tanów stosowanych w procesie otrzymywania tio- estrów sa inastepujace zwiazki: metanottiol, eta- notdiol, propanotiol^2, toutanotiol-d, 2-metylobuta- notiol-2, pentanotlol-1, heksanotiol-1, tiofenol, benzylotiol i heteroarylotiole np. tetrazolilotiol-5 lub l,3,4-tiadiazoMlotiol-2. Na przyklad ester III- -rznbutylowy» kwasu 7-/2,5-dwiuchilorofenyiotio/ace- taniido^-etylokarbonylod^^^ksykarbonylocefe- mo-3-karboksylowego-4 poddaje sie dmialaniiu 1,1 gramorównowaaniika propanotiolu-2 w czterowo- 40 dorofuranie, w obecnoscti 1^—10 gjramorównowaz- njilków wodorowejglaimi) sodiu w temperaturze po¬ kojowej i otazyniuje sie ester Ill-rz-tooirtylowy kjwasu 7-/2,5-dwuchlorofenylotio/acetamido-3-/2- propyloitiiokaii)onylo/ceferno-3-karboksylow€igo-4. 45 Przylkladem tioestirów otrzym>iwanych opisanym wyzej sposobem sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-fenoksyacetamtidlo-3-me- tyilotiokarbonyloceifemo-3Hkarboksy!lowego-4, ester 4Hmetoksybenzyiowy kwasu 7-acetamido-3-[/pen- 50 tylotio-l/4^rbonylo]cei€mio-24carbciksylowego-4, ester Ill-mzsbiutyiiowy kwasu 7-/l,4^ykloheksa- dienydoacetaniiido/-3-|jpropyflotio]cefe^ kiS.ydowego-4, ester bemzhydlrylowy kwasu 7-/2-tlie- nyloacetamido/-3-/fenylotiio/-karbonylocefemo-3- 65 nkarboksylowego-4, ester benzlhydrylowy kwasu 7-fenyloacetarnidc^3-/beozyilotiio/karbonylocefemo- -2^karboksyIowego-4, ester benzihydirylowy kwasu 7-[/4Hc!Morofenyaotóo/acetam,ido]-3-/l,2,3,4-tetTaza- 60 lilio-5Hmerkaplto/(karbonylocefemo-3-karboksylowe- go-4, ester 4Hmetoksybenzylowy kwasu 7-/2-^bute- inamido/-3-[/il,3,4-.tiadliaizolilo-'2-'merkapto/ikarbony- lo]cefenio^3Hkarboksylowego-4 i ester III-rz-buty- lowy kwasu 7-/2^tienyloace1aniiido/-3-/etylotiio/kaT- 65 bonylocefemo-2jkjar ii 12 Biologicznie aktywne tioestry cefemowe otrzy¬ muje sia z wyzej opisanych pólproduktów w tern sposób, ze pochodne 2-ceifemowe przeksztalca sie w pochodne S^cecfemowe i usuwa sie grupe ochira- ndajajca girupe karboksylowa przy wegilu w po- zycjL 4, uprzednio opiisanymi sposobami.

Przykladem aktywnych tioestrcw sa nastepuija- ce zwiazki: kwas[ 7-/2-tlieiny,loaicelt.aimliidio/-3-/bluity- loitia/ikairboinyloice'feimio-2-(kairboiksylorwy-4, kwas 7-ace(tiaimiid'0-3-/ine|tyLl,oilJiio/ikiarbotnyloce:femo-3-ikar- boiksy'lowy-4, ,kwas 7-jodoaceta(mido-.3-/feinylo- tio/acetamiido!ceiemo-3-karboksyilowego-4, kwas T-fe/nyloaceltam/ido-S^l^^^tiiadliaizolLlo^-morkaipi- to-karboinylo/€efemo-3-'kairibiOiksyilowy-4, kwas 7-/1^- cykloih€ikisadieinyIoafCe!taffTiliJdo/-3-[/propylotio-2/ikair- boinyloGicefeimo-S-ikiairbofcsyacKwy^, kwas 7-/2-itliemy- ioaiC^itaim(ido/-3-/iheik/syloitio/ikarboinylocefe'mo-3- -ikarboksylowy-4 i kwas 7-/2-fuiryloaicei;aimidio/-3- -/e;tyilo(tfio/!kairbo'nyiloce'femo-3-ka'rboiksylowy-4.

Aktywne pochodne 3-kariboksyicefemo przeksztal¬ ca sie w zwiazki zawierajace w pozycji 3 girupe a^niinokairbonylowa. iuib podstawiona girupe amino- kferbonylowa dzialajac 1—5 gramorówinowazinfika- mi srodka zawierajacego grupe aminowa. Jesit to ogólnie stosowany sposób otrzymywania pochod¬ nych amidowych, w wielu galeziach chemii w tym takze w chemii penicylin i cefalospcoryn inip. pnzy otrzymywaniu amidowych ladunków bocz¬ nych tych zwiazków. Z powodlu podatnosci ugiru- powania p-laktamowego aktywnych pochodnych 3^kairboksycefemowych ,na dzialanie amfLn i ich pochodnych, wytwarzanie zwiazków 3-am!ino.-kar- bonylowych i ich pochodnych a podstawiona giru- pa aminowa prowaldzi sie korzystnie w tempera¬ turach nizszych od tycih, .w ikltórych zazwyczaj prowadzi sie reakcje tworzenia, amidów co poz¬ wala zapobiec mozliwosci otwarcia pierscienia |J-laktamowego, liuib przynajmniej zmaicizmie zmniejszyc to niebezpiecizjenistwo. Reakcje amin lub pochodnych amin z aktywnymi wyjisciowymi pochodnymi 3-karboksycefemiu takimi jak chlor¬ ki kwasowe lub mieszane bezwodniki, korzystnie prowadzi ,sie w temperaturze od —70° do —80°C, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym mp. w czteTowodorotfuirame, chlorku metylenu, chloro- formie, aicetoniitryilu itp. obojetnych rozpuszczalni¬ kach organicznych.

Otrzymanie poszczególlinych pochodnych cefemo- wych zalezy oczywiscie Od rodzaju amiiiny lub jej pochodnej zastosowanej w procesie syntezy.

W wyniku ireakcji aktywnych 3-karboksycefe- mów z amoniakiem otrzymuje sie odpowiednie pierwszorzedowe amidy /3^aim'inokairboksycefemy/.

Pierwsizoirzedbwe amidy otmzymiuje sie równiez na drodze redukcji odpowiednich 3-azydokarbo- nylocefemów.

Pierwszorzedowe aminy reaguja z chlorkami kwasowymi lub mieszanymi bezwodnikaimi 3-kar- óoksycefemu dajac w wyniku reakcji odpowiednie amidy dlrugoirzedowe /3-jedinoalkilo- lub jedno- airyloaimiinokairbonyloicefemy/. Jako pierwszorzedo- we aminy stosuje sie metyloamine, etyloamane, 2ipropyloam!ine, buityloamine, cykiloheksyloamiiine, aniline, p-toluidyme, (benzyloamiine dtp. aimimy pierwszorzedowe. W przypadku zastosowania amin drugorzedowych produktami procesu sa amidy trzeciorzedowe /3^dwiuipod&tawione-amino- karbonyloc efemy/. Zwdazkami okreslanymd jako „aminy drugorzedowe'' sa dwuaikiloaminy np. dwiumetyloamina, dwiuetyloamina, diwuiizopropylo- amina, cyiklohieksyloimetyloamina, beinzyloetyloami- na i dwu-m-butyloairaina, aryloalkiloaminy np.

N-metyloanirtlima,, N-etyloanilina, N-metylo-o-tolu- idyna i N-izopropyloamina, cykliczne aminy np. morfolina, piperydyna i podobne zwiazki amino¬ we.

Ester benzihydiryilowy kwasui 7-fenyloacetamid o - -3-etylokairhonyiiodwuok sykarbonylo ^cefemo- 3- -karboksylowego- reaguje z 2 gramorównowazini- kami Ill-rz-foutyloaminy w czterowodorofuranie, w 'temperaturze —73°C (suchy lód i aceton w laz- •ni) tworzac ester benzhydrylowy kwasu 7-fenylo- acetamido-3-/III-rz-butyloaminokarbonylo/cefemo- -3-karboksyiowego-4. Podobnie morfoilina reaguje w zblizonych wairainkach z estretm 4-metok:syben- zylowym kwasu 7-/2- kairbonylocefemo-2-kalrbolksyilowego-4 tworzac ester 4-metok sy benzylowy kwasu 7-/2-itieny 1oacetami- do/^-lmorfolinokarbonyiloicefemo-S-karboksylowe- go-4. Gdy poddaje sie reakcji ester III-(rz-ibutylo- wy kwasu 7-/2,4-lcykloheksad)ienyloacetamido/-3- -/Ill-rz-butylokarbonylodwuoksykarbonylo/cefe- mo-3-kairboksylowy-4, z 2,5 gramorównowaznika- mi N^metyloaniiliny w 'Chlorku metylemu i tem¬ peraturze —76°C, po> upiywie godziny i oczysz¬ czeniu metoda chromatografii jako prodkikt otrzy¬ muje sie ester III-rz-butylowy kwasu 7-/l,4-cyklo- heksadienyloacetamido/-3-/N-metyloainiLLinokarb o- nylo/cefemo-3-ikairbOksylowego-4.

Przykladem pochodnych 3-amlinokarbonylowych otirizymanych wyzej opisanym sposobem sa naste¬ pujace zwiazki: ester benizlhydryilowy kwasu 7- -[/2,5Hiw'uchlorofeinyloitio/aceta'mido]-3-aminokair- bonyloHcefemo-2-kairboksylowego-4, ester benizhy- drylowy kwasu 7-(propioinamido-3-metyloamiino- kaTbonylocefemo-S-karboksyiowego^jester III-rz- butylowy kwasiu 7-/4HTieitoiksyfenyioacetamido/-3- -/idwiuizopropyloamino/nkarbony1 ocefemo-2nkairbo- ksylowego-4, ester 4Hmetoksybeinzylowy kwasu 7-/3,4-d)wuichilorobeinzamido/-'3-aini|Iinokairbonylo- cefemo-S-karboksylowiego^, esiter Ill^rz-tbutylowy kwasiu 7-/lHtetrazoililoacetamido/-3-piiperydlynokaT- boinylocefemo-24cairboksyilowego-4, ester benEihy- drylowy kwasu 7-/2Htienyloacetanilido/-3-piirolid,y- nokarboinylocefeimo-2nkarbok[sylowego-4, ester benzhydirylowy kwasiu 7-feinyloacetamiido-3-/N- -metylo-o-to'luidynokarboinylo/cefemo-2-kairboksy- lowego-4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-cMoro- acetaimido-3-a'miinokaribonylocefeimo-3-karboksylo- wego-4 i ester 4-metoksybenizylowy kwasu 7-[/2,5- -dwuchlorofenylotio/acetamido]-3-etyloaminokarbo- ¦nylocefemo-3-kairboksylowe©o-4. 6q Zwiazki wprowadzajace grupe aminowa posia¬ dajace nukleofilowy atom azotu z aktywnym ato¬ mem wodoru, inne niz wyzej wymienione po¬ chodne aminowe, reaguja podobnie z aktywnymi 3-karboksycefemami, tworzac szereg pochodnych 65 3-karboksycefemowych. Do pochodnych tych na- 40 45 50 &5 60103 474 13 14 lezy hydroksyloamina, alkoksyaminy, zawierajace 1—7 atomów wegla, hydrazyna, fenylohydrazyna, hydrazydy zawierajace 1—3 atomów wegla i gua¬ nidyna.

Na ogól reakcje tych zwiazków prowadzi sie w takich samych warunkach jak w przypadku pier- wszorzedowych i drugorzedowych amin.

Hydroksyloaminy reaguja z estrami kwasu 7- -acyloamino-3-karboksycafemo-3-/lub 2-/karboksy- lowego-4 zawierajacymi aktywna grupe karboksy¬ lowa w pozycji 3, tworzac odpowiednie pochodne kwasu hydroksamowego. Przykladem hydroksylo- amin sa: hydroksyloamina, metylohydroksyloami- na, etylohydroksyloamina, fenylohydroksyloamina, propylohydroksyloamina i o^tiolilohydroksyloami- na. Alkoksyminy reaguja z aktywnymi pochod¬ nymi 3-karboksycefemu tworzac odpowiednie es¬ try kwasu hydroksamowego. Jako alkoksyaminy tworzace estry kwasu hydroksamowego stosuje sie metoksyamine, etaksyamine lub benzylooksy- amine.

Hydroksyloamine i jej pochodne w wielu pnzy- padkach dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej w postaci soli z kwasem. Powszechnie stosowana do tego celu sola jest chlorowodorek lub p-tosy- lan (p-toluenosulfonian).

Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetami- do/-3-chlorokarbonylocefemo-2-karbokisylowego- -4 reaguje z 1,1 gramorównowaznika metoksy- aminy w czterowodorofuranie i w temperaturze —76°C tworzac ester benzhydrylowy kwasu 7-/2- -tienyloacetamido/-3-metoksyaminokarbonyloce- femo-2-karboksylowego-4. Ester 4-metoksybenzy- lowy kwasu 7-butyramido-3-metylokarbonylodwu- oksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4 reaguje z 1,1 gramorównowaznikami fenylohydroksyloami- ny w chlorku metylenu i w temperaturze —76°C tworzac ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-buty- ramMo-3-feinydo-liydirokByaimiinok)airibOinyiocefemO'- -3-karboksylowego-4. Przykladem kwasów hydro- ksamowych i ich estrów sa nastepujace zwiazki: esiter benzhydrylowy kwasu 7-/4-fluorofenyloace- tamdtio/-8-hydToksyaminokai^^ boksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-metylohydroksaminokar- bonylocefemo^2-karboksylowego-4, ester Ill-rz- -butylowy kwasu 7-/4-metoksyfenyloacetamido/-3- -metoksyaminokarbonylocefemo-3-karboksylowe- wego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-i[/2,5-dwu- chloirofenyloltio/-aceitamiido]-3 -Ibenzyloofesyatmimo- karbonylocefemo^2-karboksylowego-4, ester benz¬ hydrylowy kwasu 7^acetamido-2-etylohydroksy- aminokarbonylocefemo-3-ikarboksylowego,-4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-/o- -tolilohydroksyaminokarbonylo/cefemo-3-karbo- ksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7- -/4-cyjano4)enzamido/-3-etoksyaminokarbonylo- cefemo-2-karboksylowego-4, ester 4-metoksyben¬ zylowy kwasu 7-/2-tienyloaceJtamido/-3-fenylohy- droksyaminokarbonylocefemo-2nkarboksylowego- -4 i ester benzhydrylowy kwasu 7-/4-ftrójfluorome- tylofenyloacetamido/-3-metoksyaminokarbonylo- cefemo-3-karboksylowego-4.

Jako inne zwiazki zawierajace nukleofilowy atom azotu, znajdujace zastosowanie do wytwa¬ rzania pochodnych amidowych utworzonych przy grupie karboksylowej w pozycji 3, stosuje sie hy¬ drazyne, fenylohydrazyne, hydrazydy np. hydra- zyd kwasu octowego lub propionowego oraz gua¬ nidyne. Zwiazki te reaguja z aktywnymi 3-kar- boskyceifemaimi w warunkach opisanych dla amin pierwszo-i drugorzedowych, to znaczy w obojet¬ nym rozpuszczalniku organicznym i w niskiej temperaturze. Na przyklad ester benzhydrylowy kwasu 7-acetamido-2-etylokarbonylodwuoksykar- bonylocefemo-2-karboksylowego-4 reaguje z 1 gra- morównowaznikiem fenylohydrazyny w chlorku metylenu i w temperaturze —76^0 tworzac ester benzhydrylowy kwasu 7-acetamido-3-fenylohydra- zynokarbonylocefemo-2-karboksylowego-4. Podob¬ nie ester Hl-rz-butylowy kwasu 7-ibenzamido-3- -chlorokarbonylocefemo-3-karboksylowego-4 reagu¬ je z 1 gramorównowaznikiem hydrazydu kwasu octowego w czterowodorofuranie i w temperatu¬ rze —76°C tworzac ester III-rz-butylowy kwasu 7- benzamido-3-acetylohydlrazyaioltorbonylocefemo-2 - -karboksylowego-4. Przykladem innych pochodnych cefemowych otrzymanych w wyniku reakcji aktyw- nych pochodnych 3^karboksycefemu z guanidyna, hydrazyna, fenylohydrazyna lub hydrazydami sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tionyloacetamido/-3-guanidynokarbonylocefe- mo-2-karboksylowego-4, ester III-rz-butylowy kwa- su 7-fenoksyacetamldo-3-hydrazynokarbonylocefe- mo-3-karboksylowego-4, esiter 4-metoksybenzylowy kwasu 7-chloroacetamido-3-fenylohydrazynokar- bonylocofemo-3-karboksylowego-4, ester III-rz-bu¬ tylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-guanidy- w nokarbonylocefemó-2-karboksylowego-4, ester benz¬ hydrylowy kwasu 7-/2-furyloacetamido/-3-hydra- zynokarbonylocefemo-2-kariboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-chlorofenyloacetamido/- -3-acetylóhydrazynokarbonylocefemo-2-karboksy- ^ lowego-4 i ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7- -propionamido-3-fenylohydrazyno-karbonylocefe- mo-3-karboksylowego-4.

Aktywne pochodne 3-karboksycefemu reaguja równiez z innymi zwiazkami nukleofilnymi, taki- 45 mi jak jon azydkowy, tworzac odpowiednie azydki acylowe. Reakcja z jonem azydkowym przebiega podobnie do wyzej opisanych reakcji chlorków kwasowych i mieszanych bezwodników. Zródlo jonu azydkowego np. azydek sodowy lub azydek 50 czterometyloguanidynowy reaguja w temperaturze pokojowej z aktywnym pólproduktem 3-karboksy- cefemowym w takim obojetnym rozpuszczalniku organicznym jak dioksan, czterowodorofuran lub dwumetyloformamid. Powstaly ester kwasu 7-acy- 65 loamido-3-azydokarbonylocefemo-2-/lub 3-/karbo- ksylowego-4 jest uzytecznym pólproduktem w pro¬ cesie otrzymywania kwasów 7^acyloamino-3-ami- no-karbonylocefemo-3-karboksylowych-4, stanowia¬ cych zwiaizki o dzialaniu przeciwbakteryjnym. w Azydokarbonylocefemy redukuje sie droga uwo¬ dornienia w metanolu przy cisnieniu 3,5 atmosfery w obecnosci 5% palladu na weglu jako kataliza¬ tora (uprzednio podredukowanego przy tym sa¬ mym cisnieniu wodorem w czasie 15 minut) 65 i otrzymuje sie odpowiednia pochodna amidowa15 103 474 16 w postaci estru kwasu 7-acyloamino-3-aminokar- bonylocefemo-3/lub 2-/karboksylowego-4.

Pochodne estrów kwasu cefemokarboksylowe- go-4, utworzone z grupa karboksylowa znajduja¬ ca sie przy atomie wegla w pozycji 3 mozna bez¬ posrednio przeksztalcic w biologicznie aktywne zwiazki, na drodze izomeryzacji 2-cefemu do 3- -cefemu, jesli zwiazek posiada budowe 2-cefemu, oraz usunieciu grupy ochraniajacej grupe karbo¬ ksylowa przy atomie wegla w pozycji 4. Przegrupo¬ wanie 2-cefemu do 3-cefemu przeprowadza sie w procesie utleniajaco-redukcyjnym, dobrze znanych w chemii cefalosporyn. Ogólnie w procesie tym 2- cefem najpierw utlenia sie iza pomoca np. kwasu m-chloronadbenzoesowego a otrzymany 1-tlenek 3-cefemu redukuje sie za pomoca zwiazku trój¬ wartosciowego fosforu takiego jak trójbromek lub trójchlorek fosforu stosujac korzystnie dwumety- loformamid jako rozpuszczalnik.

Izomeryzacje mozna przeprowadzic w jednym z kilku etapów procesu wytwarzania aktywnych zwiazków. Korzystnie, przegrupowanie 2-cefemu do 3-cefemu prowadzi sie w tym etapie procesu, gdy zwiazek 2-cefemowy nie zawiera wolnych grup karboksylowych lub aminowych. Dlatego tez przegrupowanie to prowadzi sie zazwyczaj z uzy¬ ciem takiej pochodnej 2-cefemowej, która przy atomie wegla w pozycji 7 zawiera grupe acylo- aminowa, ewentualnie z ochroniona grupa karbo¬ ksylowa lub aminowa, natomiast przy atomie we¬ gla w pozycji 4 posiada ochroniona grupe karbo¬ ksylowa, a przy atomie wegla w pozycji 3 grupe estrowa tioestrowa lub amidowa. Wybór etapu, w którym prowadzi sie izomeryzacja nie ma decy¬ dujacego znaczenia dopóki reakcja przebiega w dogodnych warunkach, przy czym najkorzystniej jest prowadzic ten etap po wprowadzeniu zada¬ nego dla produktu koncowego podstawnika przy atomie wegla w pozycji 3.

Rozszczepienie grupy estrowej przy atomie we¬ gla w pozycji 4 do wolnej grupy karboksylowej prowadzi sie znanymi sposobami, w zaleznosci od rodzaju grupy ochronnej. Grupe benzhydrylowa, III-rz-butylowa i p-metoksybenzylowa usuwa sie/ np. za pomoca kwasu trójfluorooctowego, zazwy¬ czaj w obecnosci jonu karboniowego jako stabi¬ lizatora, np. anizolu. Grupe p, p, p-trójchloroety- lowa i 2-jodoetylowa odszczepia sie w reakcji z cynkiem i kwasem takim jak mrówkowy, octo¬ wy lub chlorowodorowy. Grupe p-niftrobenzylowa usuwa sie na ogól na drodze uwodornienia estru w obecnosci palladu, sodu itp., w zawiesinie lub na nosniku takim jak siarczan baru, wegiel, tle¬ nek glinu i podobne nosniki. Sposobami tymi mozna równiez usuwac inne grupy ochronne obec¬ ne w zwiazkach cefemowych.

Przykladem biologicznie aktywnych kwasów 7- -acyloamino-3-(podstawionych) aminokarboksyce- femo-3-4carboksylowych-4 sa nastepujace zwiazki: kwas 7 boksylowy-4, kwas 7-cyjanometylo-3-metyloamino- karbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7^benza- TmdOr3-iizopiropyloaminc^a^ boksylowy-4, kwas 7-/l,4-cykloheksadienyloaceta- mildlo/^-metoksyamilrLok^ -karboksylowy-4, kwas 7-/fenylotio/acetamido-3- -dwumetyloaminokarbonylocefemo-3-karboksylo- wy-4, kwas 7-fenyloacetamido-3-guanidynokaxbo- nylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-tienylo- acetamiido-3-hydirazjmokaifboaiyl^ ksylowy-4, kwas 7-/5^tetrazoliloacetamido/-3-ben- zyloaminokarbonylocefemo-3-kaaiboksylowy-4, kwas 7-fenoksyacetamido-3-benzyloksyaminokarbo- nylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-chloro- fenyloacetamado/3-amiJioka^bonyakx:efemo^3- -karboksylowy-4, kwas 7-/4-nitrobenzamido/-3- -acetylohydrazynokarbonylocefemo-3-karboksylo- wy-4, kwas 7-/3-tienyloacetamido/-3-anilinokarbo- nylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/4-chlorofe- nyloacetamido/-3-dwuetyloaminokarbonylocefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-tienyloacetamido/- -3nguaiiMync4Lairbonydc<^ kwas 7-propionoamido-3-cykloheksyloaminokarbo- nylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenyloace- ^ ^aimiido-3^yd^kByamiinokaa±)oaiylocefemo-3- karboksylowy-4, kwas 7-/2-furyloacetamido/-3- -metoksyaminokarbonylocefemo-3-karboksylowy- -4, kwas 7-/2-tienyloacetamido/-3-fenylohydrazy- nokarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/] ^ 2^5-dwucMctfofeiniyIotio/ace^ pyloaminokarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenyloacetamido-3-piperydynokaribonyloce- femo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-/l,4-cykloheksa- dienyloacetamido/-3-cykloprapyloaminokarbonylo- cefemo-3-karboksylowy-4.

Zwiazki w postaci wolnych kwasów tworza sole z szeregiem nieorganicznych i organicznych zasad.

Dopuszczalne w lecznictwie sole otrzymuje sie na drodize reakcji wolnych kwasów z zasadami, np. wodorotlenkiem sodowym, weglanem sodo¬ wym, wodorotlenkiem potasowym, 2-etylokapro- nianem potasowym, weglanem wapniowym, etylo- amina, 2-hydroksyetyloamina itp. Korzystnymi so¬ lami zwiazków cefemowych sa sole metali alka- ^ licznych. Korzystnym zwiazkiem zasadowym w tworzeniu soli potasowych jest 2-etylokapronian potasowy.

Sole karboksylowe przeprowadza sie w wolne kwasy przez zakwaszenie. Wolne kwasy jak i ich ^ sole sa zwiazkami równocentiymi z biologicznego punktu widzenia.

Antybiotyki cefemowe sa zwiazkami stosunko¬ wo nietoksycznymi i znajduja zastosowanie w zwalczaniu infekcji u ssaków cieplokrwistych 9Q przy podaniu pozajelitowym w skutecznych i nie¬ toksycznych dawkach. Preparaty zawierajace zwiazki 3-/podstawione karbonylo/cefemo-3 otrzy¬ muje sie w postaci cieczy z zastosowaniem np. wody, izotonicznego roztworu soli itp. Podaje sie 55 je w postaci domiesniowych iniekcji lub wlewów dozylnych, stosujac dawki od 125 mg do 16 g dziennie w zaleznosci od ciezaru ciala pacjenta, stanu leczonego schorzenia oraz innych czynni¬ ków branych pod uwage przy leczeniu. W zwal- w czaniu infekcji wystarczaja powtarzalne podawa¬ nia mniejszych dawek, ale w pewnych przypad¬ kach stosuje sie wieksze dawki w celu szybkiego osiagniecia zadanych efektów w leczeniu. Zwiazki antybiotyczne podaje sie w postaci wolnych kwa- sów lub w postaci farmakologicznie dopuszczal-17 103 474 18 nych, nietoksycznych soli np. sodowych lub po¬ tasowych.

Najbardziej korzystna grupa biologicznie aktyw¬ nych zwiazków sa zwiazki o ogólnym wzorze 14, w którym Rx oznacza grupe acylowa o wzorze R'- -CO-, a Rs oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub grupe 2-chlo- rowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla.

Szczególnie korzystna grupa antybiotyków sa zwiazki o wzorze 14, w którym R3 oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla lub gru¬ pe chlorowcoalkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, a R' oznacza grupe o wzorze 15, w któ¬ rym Rio oznacza grupe fenylowa lub 4-hydroksy- fenylowa a W oznacza grupe hydroksylowa, for- myloksylowa lub karboksylowa.

Przykladem tych korzystnie dzialajacych anty¬ biotyków sa nastepujace zwiazki: kwas 7-/D-fe- nylohydroksyacetamido/-3-meto'ksykarbonylo€e- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/2-fenylo-2-karbo- ksyacetamido-3-etoksykarbonylocefamo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7n[D-2-/4-hydroksyfenylo/-2-for- myloksyacetamido]-3-n-pro»poksykarbonylocefemo- -3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-2-/4-hydroksyfeny- lo/-2-hydroksyacetamido/]-3-metoiksykarbonylo- cefemo-3-karboksyk)wy-4, kwas 7-/2-fenyIo-2-kar- bO'ksyacetamido/-3-cykloheksenoksykarbonyloce- femo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-/2-fenylo-2- -formyloksyacetamido/]-3-izopropoksykarbctaylo- cefemo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-/2-fenylo-2- -karboksyacetamido/-3-metoksykarbonylocefemo- -3-karboksylowy-4.

Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepu¬ jace przyklady.

Przyklad I. Ester benzhydrylowy kwasu 7- -2/-£ienyloaceftamddo-3-formyilocefemo-3-karbo- ksylowego-4. Do zawiesiny 23,6 g (67 mmoli) kwa¬ su 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetylocefemo- -2-karboksylowego-4 w 500 ml octanu etylu do¬ daje sie kroplami roztwór 19,4 g (0,1 mola) dwu- fenylodwuazometanu, w 50 ml octanu etylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, chlodzi sie do temperatury pokojowej i odparo¬ wuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha.

Otrzymana pozostalosc przemywa sie 1 litrem mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego (1:1) i otrzymuje sie rózowy osad estru benzhydrylo- wegu kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksy- metylocefemo-2^karbo.ksylowego-4 w ilosci 33 g (94,2%).

Do roztworu estru benzhydrylowego w 1 litrze acetonu dodaje sie kroplami 33,6 ml (76 mmoli i 2 gramorównowaznika) kwasu chromowego, mie¬ sza w temperaturze pokojowej przez 8 minut, a nastepnie dodaje sie 35 ml alkoholu izopropy¬ lowego i miesza przez dalsze 5 minut. Mieszani¬ ne reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i ekstrahuje octa¬ nem etylu w ilosci 2X400 ml. Polaczone ekstrak¬ ty przemywa sie nastepnie kolejno 4 razy wo¬ da, roztworem wodoroweglanu sodowego, woda, 1 N HC1 i roztworem chlorku sodowego, po czym osusza za pomoca Na2SQ4. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 31,3 g (95,4%) suchego estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-fromylocefemo-2- -karboksylowego-4, który oczyszcza sie droga kry¬ stalizacji z toluenu (43% wydajnosci) lub droga g chromatografii na zelu krzemionkowym (50 g) sto¬ sujac jako rozpuszczalniki mieszanine benzenu i octanu etylu (22 g 62% wydajnosci). Otrzymany produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu i otrzymuje sie krysztaly w postaci bialych igiel o temperaturze topnienia 149—150°C. Analiza podczerwieni (CHCls) : 1785 cm-1 (C = 0 p-laktamowe), 1680 cm-* (C = 0 ami¬ dowe) i 2830 cm-1 (C"= 0 formylowe); MRJ (CDCls): 3,80 (S, 2, CH2 lancuch boczny) 5,12 (d, 1, 1 = 4, HzC6-H), 5,40 (9,1 I = 4,0 Hz, C7-H), ,51 (S, 1, C4>H), 19,20 ppm (s, 1, CHO).

Analiza elementarna: dla wzoru C27H22N2O5S2 obliczono: C—62,53% H-^,28% N—5,40% oznaczono: C—62,33% H-^4,19% N—5,17% M Przyklad II. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l,3-dioksolanylo-2/ /cefemo-2-karboksylowy-4. 21,5 g (41,5 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetami- do/^3-formylocefemo-2-karboksylowego-4 miesza sie z 11,6 ml glikolu etylenowego (0,2 mola) i 0,197 g (1,04 mmola) jednowodzianu kwasu tolu- enosulfonowego w 500 ml benzenu, *po czym mie¬ szanine reakcyjna ogrzewa sie przez K) godzin* we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z uzyciem nasadki Deana-Starka (1,5 ml zebranej wody), a nastepnie chlodzi i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem do sucha. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i kolejno przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego (2 razy), woda (2 ra- zy) i roztworem chlorku sodowego, a nastepnie osusza Na2S04. Po odparowaniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do sucha otrzymany produkt chro¬ matografuje sie na 40 g zelu krzemionkowego z uzyciem mieszaniny benzenu i octanu etylu ja- 4Q ko rozpuszczalników. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzy¬ muje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienylo- acetamido/-3-/l,3-dioksanylo-2-/-cefemo-2-,karbo- ksylowego-4 w postaci bezbarwnych igiel o tem- 45 peraturze topnienia 142—143°C (15,07 g, 64,2% wydajnosci).

Analiza w podczerwieni (CHCls): 1780 cm-1 (C = = 0 p-laktamowe). HRI (CHC13): 3,3—3,9 (m, 4, -CH2-CH2) 3,83 (s, 2, CH2, lancuch boczny) 5,10 50 (d, 1, I = 4,0 Hz, C6 -H), 5,17 (s, 1, CH acetal), ,21 (s, 1, C4-H) i 5,45 ppm (s, 1, 1 = 4,0 i 8,0 Hz, C7 -H).

Analiza elementarna: dla wzoru C^HgeOeS^ obliczono: C—61,69% H-^4,68% N—4,98% 55 oznaczono: C—61,69% H^l,43% N—5,10%.

Przyklad III. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbo- nylo/cefemo-2-karboksylowego-4. Do 1200 ml ben¬ zenu dodaje sie 15,07 g (25,8 mmola) estru benz- ^ hydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l,3- -dioksolanylo-2/cefemo-2-karboksylowego~4, 5,25 g (29,5 mmola) N-frromoimidu kwasu bursztynowego i 36,5 mg (0,25 mmola) .0,01 gramorównowazników azobisizobutyronitrylu, po czym mieszanine ogrze- e5 wa T5ie lagodnie w stanie wrzenia pod chlodnica19 103 474 •zwrotna przez 20 minut, chlodzi i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie ciemno zabarwiony produkt, który chromatogra- fuje sie na 30 g zelu krzemionkowego z uzyciem mieszaniny toluenu i octanu etylu jako rozpusz¬ czalników. Otrzymuje sie 7,61 g (44,4%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3- -/2-bromoetoksykarbonylo/cefemo-2-karboksylo- wegOr4 o temperaturze topnienia 129—130°C. Ana¬ liza w podczerwieni (CHCli): 1785 chi-* (C = 0 (J- -laktam); MRI (CDClj): 3,25 (t, 2, J = 6,0 Hz, CH2Br); 3,83 (s, 2, CHt lancuch boczny), 4,30 (t, 2, I = 8,0 Hz, O-CH,-), 4,95 (d, 1, I = 4,0 Hz, C* -H), ,45 (g, 1 I«=4,0 i 8,0 Hz, C-H), 5,50 (s, 1, C*-H), i 7,80 ppm (s, 1, C*-H).

Analiza elementarna: dla wzoru C^R^BrN^A obliczono: C—54,29% H—3,93% N-4,37% oznaczono: C—34,22% 1^3,90% N-^4,27% tPrzyklad IV. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-jodoetoksykarbonylo/ /cefemo-2-karboksylowego-4. 7,61 g (12 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetami- do/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/cefemo-2-karbo- ksylowego-4 miesza sie z 6,75 g (45 milirówno- wazników) jodku sodowego w 100 ml acetonu. Po odgazowaniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do °C i miesza przez 16 godzin, po czym saczy i odparowuje do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa woda (3X), solanka i osusza siarczanem sodowym. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymuje sie 7,78 g (95,5%) estru benzhy¬ drylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-jodo- etoksykarbonylo/cefemo-2-karboksylowego-4. Ana¬ liza w podczerwieni (CHC1,): 1785 cm-i (C = 0 |J- -laktam); MRI (CDCU): 2,96 (t, 2, J = 7,0 Hz, CW), 3,80 (s, 2, CH2 lancuch boczny), 4,24 Hz, -OCHa-) 4,95 (d, 1, I = 4,0 Hz C8-H), 5,24 (g, 1, I - 4,0 Hz, C7-H), reszta sygnalu C4-H), 5,50 (s, 1, C4H) i 7,80 ppm (s, 1, C*-H).

Przyklad V. Ester benzhydryIowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-2- -karboksylowego-4. 2,79 g (4,05 mmola) estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-jo- doetoksykarbonylo/cefemo-2-*karboksylowego-4 roz¬ puszcza sie w mieszaninie 6 ml lodowatego kwasu octowego i 48 min dwumetyloformamidu w tem¬ peraturze 0°C i poddaje dzialaniu 2,79 g pylu cyn¬ kowego (10,5 gramorównowaznika) w czasie 1,5 godziny. Mieszanine reakcyjna rozciencza sie na¬ stepnie octanem etylu i saczy przez ziemie okrzem¬ kowa. Przesacz przemywa sie kolejno roztworem wodoroweglanu sodowego (3X), woda, 1 N HC1, solanka i osusza Na*S04. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 1,92 g (89% estru benzhydrylowego kwasu 7-/2- -tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-2-karbo- ksylowego-4. "Widmo MRI (CDC1,): 3,84 (s, CH2, lancuch boczny), 4,99 (d, 1, I = 4,0, Hz, C8-H), ,45 (m, C4-H) i C7-H) i 7,80 ppm (s, CMI).

Przyklad VI. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-etylokarbonylodwuksy- karbonylo-cefemo-2-karboksylowego-4. Do ochlo¬ dzonego do temperatury —10°C roztworu 0,267 g (0,6 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2- -tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-2-karboksy- lowego-4 w 20 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu dodaje sie 0,051 g (0,5 mmola) trójetylo- aminy i po kilku minutach mieszania w tempe- . raturze —10°C mieszanine reakcyjna chlodzi sie do temperatury —20°C i dodaje 0,152 g (1,5 mmo¬ la) chloromrówczanu etylu. Po dalszym miesza¬ niu w tej samej temperaturze przez 30 minut tem¬ perature podnosi sie do 0°C i dodaje sie zimny ^ octan etylu, po czym otrzymany roztwór prze¬ mywa sie kolejno zimna woda, zimnym in HC1 i zimna solanka, a nastepnie osusza bezwodnym Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie 283 mg (93,5%) bezbarw- 1§ nego mieszanego bezwodnika. Widmo w podczer¬ wieni (CHC18): 1798 cm-1 (C = 0 ^-laktam), MRI (CDC13): 1,34 (t, 3, I = 7,0 Hz, CH2CH,), 3,80 (s, 1, CH2 lancuch boczny), 4,30 (g, 2, I = 7,0 Hz, CH2CH|), 5,02 (d, 1, 1 = 4,0 Hz, C«-H), 5,40 (g, 1, M 4,0 i 8,0 Hz, C7-H), 5,55 i 4,72 ppm (s, 1, CMI).

Przyklad VII. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-azydokarbonylocefemo^2- -karboksylowego-4. Do roztworu 0,283 g (0,468 ^ mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tiony- loacetamido/-3-etylokarbonylodwuoksykarbon£lo- cefemo-2-karboksylowego-4 w 20 ml czterowodoro- furanu, w temperaturze pokojowej, przy miesza¬ niu dodaje sie 0,12 g (1,85 mmola) azydku sodo- ^ wego i miesza w temperaturze pokojowej przez minut, po czym roztwór przenosi sie do roz¬ dzielacza za pomoca octanu etylu. Roztwór prze¬ mywa sie woda, solanka i osusza bezwodnym NaiS04, a nastepnie odparowuje do sucha. Otrzy- muje sie 265 mg azydku acylu barwy brazowej.

Widmo w podczerwieni: (CHClt): 2143 cm-1 (0 = = C^N,) i 1785 cm-* (C = 0 0-laktam); HRI (CDCI3): 3,77 (s, 2, CHf lancuch boczny), 4,95 (d, 1, I = 4,0 Hz, C6-H), 5,35 ^ C7-H), 5,49 (s, 1, C*-H) i 7,72 ppm (s, 1, C*-H).

Przyklad VIII. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karbamylocefemo-2- -karboksylowego-4. Do roztworu 0,253 g (0,34 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tieny- loacetamido/-3^azydokarbonylocefemo-2^karbo- ksylowego-4 w 2 ml chlorku metylenu i 50 ml metanolu dodaje sie 0,267 g 5% palladu na weglu (podredukowanego przez 15 minut pod cisnieniem 3,5 atmosfery) w 30 ml etanolu. Uwodornienie azydku acylu prowadzi sie pod cisnieniem 3,5 atmosfery przez 3 godziny w temperaturze poko¬ jowej, po czym miestzanine reakcyjna saczy sie i przesacz odparowuje do sucha. Otrzymany pro¬ dukt rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku me¬ tylenu i acetonu, saczy przez ziemie okrzemkowa i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sda 0479 g (74,5%) estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-kar- bamylocefemo-2-karboksylowego-4 w postaci osadu barwy bialej, identycznego jak w przypadku rea¬ kcji amoniaku i odpowiedniego chlorku kwasu 3^arfooksylowegoi.

Przyklad IX. Ester benzyhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/fenylotio/karnonylo- 55 cefemo-2-karboksylowego-4. Do chlodzonego do103 4T4 21 temperatury —10PC roztworu 0,267 g (0,5 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloaceta- mido/-3-karboksycefemo-2-karboksylowego-4 w 25 ml chlorku metylenu, przy mieszaniu i w atmo¬ sferze argonu dodaje sie 0,152 g (1,5 mmola) N- -metylomerfoliny. Mieszanine reakcyjna ochladza sie nastepnie do temperatury —209C i dodaje sie 0,135 g (1,25 mmola) chloromrówczanu etylu, po czym miesza w temperalurtze 0°C przez 30 minut i ponownie chlodzi do temperatury —10°C, a na¬ stepnie dodaje 0,165 g tiofenolu. Po dalszym mie¬ szaniu przez godzine w temperaturze 0°C dodaje sie octam etylu i powstaly roztwór przemywa sie kolejno wodnym roztworem wodoroweglanu sodo¬ wego, woda, solanka i po osuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha. Otrzymana pozosta¬ losc chromatografuje sie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym z uzyciem mieszaniny to¬ luenu i octanu etylu jako rozpuszczalników i otrzy¬ muje sie 0,208 g (66,5%) produktu tytulowego. Wid¬ mo w podczerwieni (CHC13): 1798 cm^ (C = 0 (}- -laktam); MRI (CDC13): 3,80 (s, 2, CH2 lancuch boczny), 5,06 (d, 11, I = 4,0 Hz, C«-HK 5,42 {g, 1, I = 4,0 i 8,0 Hz, C7-H), 5,70 (s, 1, C«-H) i 7,87 ppm (s, 1, C2-H).

Przyklad X. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/N,N-dwumetylokarbo- ksamido/-cefemó-2-karboksylowego-4. Do ochlo¬ dzonego do temperatury 5QC roztworu 0,724 g (1,305 mmola) soli sodowej estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tionyloacetamido/-9-karbaksyoefemo-2- -karboksylowego-4 w 40 ml chlorku metylenu z dwoma kroplami dwumetyloformamidu dodaje sie roztwór 0,430 g (3,4 mmola) chlorku oksalilu w 3 ml chlorku metylenu i przy chlodzeniu mie¬ sza sie przez godzine, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i w niskiej tempe¬ raturze do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w ml chlorku metylenu, chlodzi do temperatury —73°C i do roztworu dodaje sie 0,147 g (3,26 mmola) dwumetyloaminy rozpuszczonej w 3 ml chlorku metylenu. Ciemno brazowy roztwór mie¬ sza sie w temperaturze —73°C przez 20 minut, dodaje sie 3 ml in HO i mieszanine reakcyjna pozostawia sie do ogrzewania do 10oC Dodaje sie nastepnie octan etylu i powstaly roztwór prze¬ mywa sie stopniowo in HC1, roztworem wodoro¬ weglanu sodowego <2X), solanka i osusza bezwod¬ nym Na£S04. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie brazowy osad, który krystalizuje sie z mieszaniny acetonu i he¬ ksanu i otrzymuje sie 0,369 g (51%) estru benz¬ hydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/N,N- -dwumetylokarboksamido/cefemo-2-karboksylo- wego-4 w postaci brazowych lusek. Zwiazek wy¬ kazuje nastepujace sygnaly w MRI (DMSO-d6) 2,70 (s, 6, N/CH8/ 2), 3,75 (s, 2, CH2 lancuch bocz¬ ny), 5 • 12 (d, 1, J = 4,0 Hz, C6-H) i 5,52 ppm (m, 2, C7-H) i C4-H).

Analiza elementarna: dla wzoru Ca^yNaOsSg obliczono: C—62,46% H—4,16% N—7,54% oznaczono: C—62,22% H—4,37% N—7,46% Przyklad XI. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2^tienyloacetamido/-3-/N,N-dwumetylokarbo- 22 ksamido/cefemo-3-karboksylowy-4. Zwiazek z przy¬ kladu X utlenia sie kwasem m-chloronadbenizoeso- wym otrzymujac pochodne 3-cefemowa. Sulfotle- nek redukuje sie trójchlorkiem fosforu. Zwiazek B 3-cefemowy wyodrebnia sie z wydajnoscia 39,6% po przemianie chemicznej odpowiedniego zwiazku 2-cefemowego. Widmo w podczerwieni (CHC13): 1788 cm-* (C = 0 0-laktam); MRI (CDCl*): 2,66 (s, 6, N/CH,/ 2), 3,35, 3,67 (AB0, 2, J = 18,0 Hz, C2-H), 3,84 (s, 2, CH2 laneueh boczny), 4,95 (d, 1, J - 4,0 Hz, C»-H) i 5,86 ppm (g, 1, J = 4,0 i 8,0 Hz, C7-H).

Przyklad XII. Kwas 7-/2-tienyloacetamido/- -3-/N,N-dwumetylokarboksamido/-cefemo-3- -karboksylowy-4. Do ochlodzonego do temperatury °C roiztworu estru benzhydrylowego kwasu 7- -/2-tienyloacetamido/-3-/N,N-dwumetylokarbo- ksamido/cefemo-3-karboksylowego-4 w 5 ml ani- zalu dodaje sie przy mieszaniu 5 ml zimnego kwa- M su trójfluorooctowego i po dalszym mieszaniu w tej temperaturze przez 10 minut dodaje sie 40 ml n-heptanu i odparowuje roztwór pod zmniejszo¬ nym cisnieniem do malej objetosci. Wydzielony osad saczy sie, rozpuszcza w acetonie, ponownie M saczy i przesacz odparowuje do sucha. Otrzyma¬ ny produkt rozpuszeza sie w octanie etylu i eks¬ trahuje roztworem wodoroweglanu sodowego. Eks¬ trakty wodne laczy -sie, wytrzasa z octanu etylu przy zakwaszeniu IN HC1, a fazy organiczne od- dziela sie i przemywa solanka, po czym osusza bezwodnym Na2SQ4. Po odparowaniu pod zmniej¬ szonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 24 mg (21%) kwasu.

Z .a fi. it rzezie1 mie paten tio. we Sposób wytwarzania nowych cefalosporyn o ogól¬ nym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzo¬ rze 2 lub 3, w których X oznacza grupe o wzo- 40 rze -OR3, w którym Rj oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 2—6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorowcoetylowa, meto- ksybenzylowa, nitrobenzylowa, benzylowa, dwufe- nylometylowa, alkanoiloksymetylowa o 2—5 ato- 45 mach wegla lub fenylowa albo X oznacza grupe lowa o 1—6 atomach wegla, fenylowa, benzylowa, l-metylo-l,2,3,4-tetrazolilowa-5 lub 1,3,4-tiadiazo- lilowa-2 albo X oznacza grupe azydowa lub grupe 50 o wzorze 4, w którym R5 oznacza atom wodoru grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, benzylowa fenylowa lub tolilowa a Q oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, benzylowa, alkoksylowa o 1—7 atomach wegla, hydroksylowa, 55 aminowa, anilinowa, guanylowa lub acyloamino- wa o 1—3 atomach wegla z tym, ze jezeli Q oznacza grupe guanylowa lub acyloaminowa o 1—3 atomach wegla, to R5 oznacza atom wodo¬ ru, lub w którym R5 i Q tworza razem z atomem m azotu 5- lub 6-czlonowy pierscien, R oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe karboksylo¬ wa, korzystnie grupe benzhydrylowa, p-nitroben- zylowa, III-rz.-butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksybenizylowa lub 2-jodoetylowa, Rj ozna- 65 cza grupe acylowa o wzorze R/jCO- w którym23 103 474 24 R' oznacza grupe alkilowa o 1—7 atomach wegla, alkenylowa o 3—7 atomach wegla, cyjanometylo¬ wa, chlorowcometylowa, 4-/ochroniona amino/-4-/ /ochroniona-karboksy/butylowa, w której grupa ochraniajaca grupe korboksylowa jest korzystnie grupa benzhydrylowa, p-nitrobenzylowa, Ill-rz.- -butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksyben- zylowa lub 2-jodoetylowa, a grupa ochraniajaca grupe aminowa jest korzystnie grupa 111-rz.^buto- ksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, p-meto¬ ksybenzyloksykarbonylowa, p-nitrobenizyloksykar- bonylowa, 2,2,2-tr6jchloroetoksykarbonylowa lub trójmetylosililowa lub R' oznacza grupe -R", przy czym grupa R" oznacza grupe 1,4-cykloheksadie- nylowa, fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawnikami sa 1—3 atomy chlorowca, grupy hydroksylowe, nitrowe, cyjanowe, trójfluo- rometylowe, alkilowe o 1—4 atomach wegla, alko- ksylowe o 1—4 atomach wegla, hydroksymetylo¬ we lub ochronione grupy aminometylowe, w któ¬ rych grupa ochraniajaca jest korzystnie grupa III- -rz.-foutoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylowa* p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa lub trójmetylosililowa lub tez R' oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R" -/Y/m-CHt-, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki a m oznacza liczbe 0 lub 1, albo R' oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzo- itze 5, w którym R*" ma znaczenie podane dla R" lub oznacza grupe 2-tienylowa lub 3-tienylowa, a W oznacza grupe hydroksylowa, ochroniona gru¬ pe hydroksylowa, w której grupa ochraniajaca jest korzystnie grupa formyIowa, chloroacetylowa, benzhydrylowa, tritylowa, p-nitrobenzylowa lub trójmetylosililowa, grupe karboksylowa, ochronio¬ na grupe karboksylowa, w której grupa ochra¬ niajaca jest korzystna grupa benzhydrylowa, p-ni¬ trobenzylowa, Ill-rz.-butylowa, 2,2,2-trójchloroety- lowa, p-metoksybenzylowa lub 2-jodoetylowa, gru¬ pe aminowa lub ochroniona grupe aminowa, w której grupa ochraniajaca jest korzystnie grupa HI-rz.-butoksykarbonylowa, benzyloksykarbonylo- wa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-nitro- benzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylowa lub trójmetylosililowa lub tez R' oznacza grupe heteroarylometylowa o wzorze R"" CH2- w którym R"" oznacza grupe 2-tiienylowa, 3-tie¬ nylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa, 5- -tetrazolilowa lub 1-tetrazolilowa a Ra oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa oratz farma¬ kologicznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli kwasów w których R oznacza atom wodoru, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze 6, w którym R oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, korzystnie gupe benzhydrylowa, p-nitrobenzylowa, III-rz.^butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-meto- ksybenzylowa lub 2-jodoetylowa, Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a Z' oznacza grupe o wzo¬ rze 7 lub 8, w których A oznacza- atom bromu lub chloru albo ugrupowanie mieszanego bezwod¬ nika o wzorze -O-CO-O-alkil, w którym alkil ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X—T, w któ¬ rym X ma wyzej podane znaczenie a T oznacza atom wodoru lub metalu alkalicznego i ewentual¬ nie odestryfikowuje sie grupe karboksylowa w po¬ zycji 4.103 474 0 x- X COOR h/zór / ^ ex II o Hzor 2 -H a Q wzór R"-C- l W wzór S R.

R,NH sL^, 0 COOR A/Ztf/" & ex y 0 >CA 0 0 II N=/ "CH"C" OH wzór 9 > /*Vr N 0 ^CH-C- 0 9A 0 */Z0/- 5 o CH-C- OCHO wzór fO N=N 0 NvN-CH-C- rNVCH-C- WH N-NH ' 0 Nzor f3 Y jyzor 12 COOH wzór f4 Rio C W wzór ?5