Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cefalosporyn zawierajacych grupe karboksylowa lub zestryfikowana grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 3 pierscienia dwuwodorotiazynowego w ukladzie cefemowym. i Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie cefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których X oznacza grupe o wzorze —OR3, w której R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe chlorowcoalkilowa o 2-6 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub tworzaca ester grupe ochraniajaca funkcje karboksylowa, a Rt oznacza grupe acylowa o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1 -7 atomach wegla, grupe alkenylowa o 3-7 atomach wegla, grupe cyjanometylowa, chlorowcometylowa, 4-/ochroniona amino/4-/ochroniona karboksy/butylowa lub grupe -R", która oznacza grupe 1,4-cykloheksylodienylowa, fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawni¬ kami sa 1 —3 atomy clilorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa o 1 —4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, hydroksymetylowa lub ochroniona grupa aminometylowa lub R' oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"/Y/m-CHa -, w którym RM ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki a m oznacza liczbe 0 lub 1, lub tez R' oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 4, w którym R'" ma znaczenie podane dla RM lub oznacza grupe 2-tienylowa lub 3-tienylowa, W oznacza grupe hydroksylowa, ochroniona grupe hydroksylowa, grupe karboksylowa, ochroniona grupe karbo¬ ksylowa, grupe aminowa lub ochroniona grupe aminowa, albo R' oznacza grupe heteroarylometylowa o wzorze R"M-CH2-, w którym RM" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa, -tetrazolilowa lub 1-tetrazolilowa, oraz farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole tych zwiazków, w których R oznacza atom wodoru.Znane sa rózne zwiazki z grupy cefalosporyn. Antybiotyki te, posiadajace te sama podstawowa budowe ukladu pierscienia, skladajacego sie z czteroczlonowego pierscienia /Maktamowego skondensowanego z szescio- czlonowym pierscieniem dwuwodorotiazynowym róznia sie od siebie pod wieloma wzgledami zarówno budowa chemiczna jak i dzialaniem biologicznym. Pod wzgledem budowy chemicznej znane antybiotyki z grupy cefalosporyn róznia sie acyloaminowym podstawnikiem przy weglu w pozycji 7 oraz podstawnikiem przy weglu2 100 075 w pozycji 3 pierscienia dwuwodorotiazynowego. Kwasy dezacetoksycefalosporanowe, jak np. cefaleksyna zawieraja jako podstawnik przy weglu w pozycji 3 grupe metylowa. Opisano równiez szereg cefaJosporyn z podstawiona grupa metylowa przy weglu w pozycji 3. Naleza do nich dezacetylocefalosporyny zawierajace przy weglu w pozycji 3 grupe hydroksymetylowa oraz zwiazki zawierajace w tej pozycji grupe alkilotiometylowa i heteroarylotiometylowa.Ostatnio, wopisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3665003 przedstawiono pewne 3-metoksymetylocefalosporyny, a w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3647788, 3668203 i 3637678 opisano 3-bromometylocefalosporyny.Oprócz 3-metylocefalosporyn lub podstawionych 3-metylocefalosporyn opisano równiez 3-formylocefalos- poryny. Wopisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3351596 opublikowanym 7 listopada 1967 roku Chamberlin opisal proces, w którym zwiazek dwuazowy poddaje sie reakcji z kwasem 3-hydroksymetylo-7- acyloaminocefemo-3-karboksylowym-4, a otrzymany ester 3-formylocefalosporyny utlenia sie srodkiem utlenia¬ jacym, np. dwutlenkiem manganu lub trójtlenkiem chromu. Podobne przeksztalcenia czasteczki zostaly przedstawione w belgijskim opisie patentowym nr 768653. Odpowiednie sulfotlenki 3-formylocefalosporyn opisane zostaly w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3674784. Inna grupa cefalosporyn, rózniaca sie podstawnikiem przy weglu w pozygi 3, zostala opisana w opublikowanym holenderskim zgloszeniu patentowym nr 7206931, w którym podano sposób wytwarzania pewnych nie podstawionych przy weglu w pozycji 3 cefalosporyn na drodze odszczepienia grupy karbonylowej odpowiednich pochodnych 3-formylo- wych.Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1, w którym Z, R i Ri maja wyzej podane znaczenie, wedlug wynalazku polega na tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R' oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, Ri ma wyzej podane znaczenie, z tym, ze ma znaczenie inne niz grupa o wzorze 6, w którym R"' i W maja wyzej podane znaczenia, a Z* oznacza grupe o wzorze 7 lub 8, w których R7 iR*7 oznaczaja grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe 2-chlorowcoalkilowa o 2—6 atomach wegla albo R7 i R'7 razem z ugrupowaniem o wzorze 9 tworza pierscien dioksolanowy o wzorze 10, w którym a, b, c i d oznaczaja niezaleznie atom wodoru, grupe metylowa lub etylowa tak, ze a, b, c i d zawieraja razem nie wiecej niz 4 atomy wegla, k oznacza liczbe 0 lub 1, poddaje sie reakcji z N-bromosukcynimidem w obecnosci wolnorodnikowego srodka inicjujacego reakcje, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze 20—100°C. W wyniku reakcji otrzymuje sie ester kwasu cefemokarboksylowego-3, w którym ewentualnie odszczepia sie grupe acylowa w pozycji 7 i powtórnie w tej pozycji acyluje oraz w razie potrzeby odestryfikowuje sie grupe w pozycji 3- i/lub 4% W procesie tym nastepuje utlenienie acyklicznych lub cyklicznych acetalowych pochodnych estru kwasu 7-acyloamino-3-formy- locefemokarboksylowego-4 za pomoca N-bromosukcynimidu, w wyniku czego otrzymuje sie pochodna 7-acylo- amino-3-/alkoksykarbonylo lub 2-bromoalkoksykarbonylo/-cefemowa. Zwiazek ten mozna nastepnie odestryfi- kowac i otrzymac odpowiedni kwas cefemokarboksylowy-3, posiadajacy aktywnosc w zwalczaniu bakterii, < Przez odszczepienie grupy ochraniajacej grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4 otrzymuje sie równiez nowe antybiotycznie czynne zwiazki, które mozna stosowac do zwalczania infekcji spowodowanych przez drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne.Okreslenie „grupa alkilowa o 1-6 atomach wegla" oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, n-butylowa, izobutylowa, pentylowa, n-heksylowa, cykloheksylowa i podobne lancuchy weglowodorowe, „Gru¬ pa alkenylowa o 3—7 atomach wegla'* oznacza nienasycone lancuchy weglowodorowe jak grupa propenylowa (allilowa), butenylowa, pentenylowa, heksenylowa, heptenylowa itp., „Grupa chlorowcometylowa" oznacza grupe chlorowcometylowa, bromometylowa lub jodometylowa, „Grupa chlorowcoalkilowa o 2—7 atomach wegla" oznacza grupe 2-bromoetylowa, 2-jodoetylowa, 2-bromopropylowa, 2-jodopropylowa, 2-bromobutylowa, 2-bromo-2-metylopropylowa, 2-bromobutylowa, 2-bromo-2-metylobutylowa itp.Grupami o wzorze -OR3 sa takie grupy jak grupa hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylo- wa, izopropoksylowa, 2-bromoetoksylowa, n-butoksylowa, 2-jodoetoksylowa, 2-bromobutoksylowa, 2-bromo- propoksylowa, 2,2,2-trójchloroetoksylowa itp.Jesli w powyzszych okresleniach R'* oznacza podstawiona grupe fenylowa, moze to byc grupa jedno- lub dwuchlorowcofenylowa, np. 4-chlorofenylowa, 2,6-dwuchlorofenylowa, 2,5-dwuchlorofenylowa, 3,4-dwuchloro- fenylowa, 3-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 4-bromofenylowa, 3,4-dwubromofenylowa, 3-chloro4-fluorofe- nylowa, 2-fluorofenylowa itp., albo grupa jedno- lub dwuhydroksyfenylowa, np. grupa 4-hydroksyfenylowa, 3-hydroksyfenylowa, 2,4-dwuhydroksyfenylowa itp., grupa nitrofenylowa, np. grupa 3- lub 4-nitrofenylowa, grupa cyjanofenylowa, np. 4-cyjanofenylowa, nizsza grupa jedno- lub dwualkilofenylowa np. 4-metylofenylowa, 2,4-dwumetylofenylowa, 2-metylofenylowa, 4-izopropylofenylowa, 4-etylofenylowa, 3-n-propylofenylowa itp., lub nizsza grupa jedno- lub dwualkoksyfenyIowa taka jak 2,6-dwumetoksyfenylowa, 4-metoksyfenylowa,100075 3 3-etoksyfenylowa, 4-izopropoksyfenylowa, 4-III-rz-butoksyfenylowa, 3-etoksy4-metoksyfenylowa itp.R" oznacza równiez dwupodstawione grupy fenylowe, zawierajace rózne podstawniki np. grupe 3-metylo- -4-hydroksyfenylowa, 3-chloro-4-hydroksyfenylowa, 2-metoksy4-bromofenylowa, 4-etylo-2-hydroksyfenylowa, 3-hydroksy-4-nitrofenylowa, 2-hydroksy4-chlorofenylowa i podobne dwupodstawione grupy fenylowe z róznymi podstawnikami.Okreslenie „ochroniona grupa aminowa" oznacza grupe aminowa podstawiona jedna z ogólnie stosowanych grup ochraniajacych, np. grupe IH-rz-butoksykarbonylowa (t-BOC), benzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzy- loksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa, 1-karbometoksyprope- nylowa-2 utworzona z acetylooctanu metylu, grupe trójmetylosililowa i innymi grupami ochraniajacymi grupe aminowa.Okreslenie „ochroniona grupa hydroksylowa** oznacza latwe do rozszczepienia grupy utworzone w pola¬ czeniu z grupa hydroksylowa takie jak grupa formyloksylowa, chloroacetoksylowa, benzhydryloksylowa, tritylo- ksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililowa itp.Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" oznacza grupe karboksylowa podstawiona jedna z ogólnie stosowanych grup ochraniajacych przez utworzenie ugrupowania estrowego, a tym samym blokujacych lub zabezpieczajacych funkcje karboksylowa w czasie prowadzenia reakcji z innymi grupami funkcyjnymi czasteczki Jako grupy ochraniajace stosuje sie grupy latwe do odszczepienia na drodze hydrolizy lub wodorolizy, w wyniku których uzyskuje sie wolne grupy karboksylowe. Do takich grup nalezy grupa III-rz-butylowa, benzylowa, p-metoksybenzylowa, alkanoiloksymetylowa o 2—6 atomach wegla, /3-jodoetylowa, p-nitrobenzylowa, benzhy- drylowa, fenacylowa, p-chlorowcofenacylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa itp., grupy tworzace ugrupowania estro¬ we. Rodzaj tych grup nie ma decydujacego znaczenia jesli otrzymany ester jest trwaly w stosowanych warunkach reakcji. Korzystnymi grupami ochraniajacymi grupe karboksylowa sa grupy takie jak benzhydrylowa, p-nitroben¬ zylowa, III-rz-butylowa, j8^8j3-trójchloroetylowa, p-metoksybenzylowa i 0-jodoetylowa, przy czym najkorzystniej¬ szymi grupami sa benzhydrylowa, p-metoksybenzylowa i III-rz-butylowa.Powyzsze definicje grup ochraniajacych grupy hydroksylowe, aminowe i karboksylowe nie sa wyczerpujace.Funkcje takich grup polegaja na zabezpieczeniu wymienionych grup reaktywnych w czasie prowadzenia syntezy zadanych produktów, po czym usuwa sie je bez naruszenia pozostalych czesci czasteczki. Mozna tez stosowac inne znane grupy ochraniajace, np. opisane przez J.F.M.McOmie w,,Protectioe Groups in Organie Chemistry", Plenum Press, 1973.Grupami acylowymi o wzorze R*-CO- sa grupy takie jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, heksanoilo- wa, heptanoilowa, 2-pentenoilowa, akryloilowa, 5-aminoadypoilowa, chloroacetylowa, bromoacetylowa itp.Grupami acylowymi o wzorze R"-CO- sa grupy takie jak benzoilowa, 2,6-dwumetoksybenzoilowa, 4-chloro- benzoilowa, 4-metylobenzoilowa, 3,4-dwuchlorobenzoilowa, 4-cyjanobenzoilowa, 3-bromobenzoilowa, 3-amino- benzoilowa, 4-nitrobenzoilowa itp. grupy.Do grup acylowych o wzorze R'-CO-, w którym R9 oznacza grupe o wzorze R"-/Y/m-CH2-, a m oznacza liczbe 0 nalezy grupa cykloheksadien-l,4-ylo-l-acetylowa, fenyloacetylowa, 4-chlorofenyloacetylowa, 3-hydro- ksyfenyloacetylowa, 3-cyjanofenyloacetylowa, 4-hydroksy-3-metylofenyloacetylowa, 4-bromofenyloacetylowa, 4-etoksyfenyloacetylowa, 4-nitrofenyloacetylowa, 3,4-dwumetoksyfenyloacetylowa itp., a gdy m oznacza liczbe 1, a Y oznacza atom tlenu grupami acylowymi sa takie grupy jak fenoksyacetylowa, 3-hydroksyfenoksyacetylo- wa, 4-chlorofenoksyacetylowa, 3,4-dwuchlorofenoksyacetylowa, 2-chlorofenoksyacetylowa, 4-metoksyfenoksy- acetylowa, 2-etoksyfenoksyacetylowa, 3,4-dwumetylofenoksyacetylowa, 4-izopropylofenoksyacetylowa, 3-cyja- nofenoksyacetylowa, 3-nitrofenoksyacetylowa itp. podstawione grupy fenoksyacetylowe.W przypadku gdy m oznacza 1 a Y oznacza atom siarki grupami fenylotioacetylowymi sa takie grupy jak fenylotioacetylowa, 2,5-dwuchlorofenylotioacetylowa, 3-chloro-4-fluorofenylotioacetylowa, 4-cyjanofenylotioa- cetylowa, 3-bromofenylotioacetylowa itp. grupy acylowe.Grupami acylowymi, w których R' oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzorze ogólnym 4 sa grupy aryloalkilowe podstawione grupa hydroksylowa jak np. grupa 2-hydroksy-2-fenyloacetylowa o wzorze 11 lub grupa 2-formyloksy-2-fenyloacetylowa o wzorze 12 oraz podobne grupy, w których pierscien fenylowy jest podstawiony, np. grupa 2-hydroksy-2- /4-metoksyfenylo/ -acetylowa, 2-hydroksy-2-/ 3-chloro-4-hydroksyfenylo/- acetylowa, 2-formyloksy-2-/4-hydroksyfenylo/acetylowa, 2-hydroksy-2-/3-bromofenylo/acetylowa, 2-formyloksy- -2/3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylo/-acetylowa, 2-formyloksy-2-/3-chloro4-metoksyfenylo/acetylowa, 2-hydroksy- -2-/3-chlorofenylo/acetylowa itp. grupy.Grupami acylowymi, w których R* oznacza grupe aryloalkilowa podstawiona grupa karboksylowa lub grupa alkoksykarbonylowa sa grupy takie jak 2-fenylo-2-karboksyacetylowa, 2-fenylo-2-III-rz-butoksykarbonylo- acetylowa, 2-/4-chlorofenylo/-2-benzyloksykarbonyloacetylowa, 2-/4-metoksyfenylo/-2-karboksyacetylowa, 2-/3-nitrofenylo/-2-karboksyacetylowa itp. grupy.4 100 07S Gdy R' oznacza grupe aryloalkilowa podstawiona grupa aminowa lub jej pochodna, wówczas grupami acylowymi sa takie grupy jak 2-amino-2-fenyloacetylowa, 2-amino-2-/l,4-cykloheksadienylo-l/acetylowa, 2-fenylo l2JII-rz.-butoksykarbonyloamino/acetylowa,2-/4-hydroksyfenylo/-2-aminoacetylowa,itp. grupy.Grupami acylowymi o wzorze R*-CO-, w którym R* oznacza grupe heteroarylometylowa o wzorze RM*-CHa- sa takie grupy jak 2-fuiyloacetylowa, 2-tiazoliloacetylowa o wzorze 13,1-tetrazoliloacetylowa o wzorze 14 lub grupa 5-tetrazoliloacetylowa o wzorze 15, Ogólnie, proces wytwarzania zwiazków biologicznie aktywnych obejmuje nastepujace etapy: 1) otrzymanie produktu wyjsciowego w postaci estru kwasu 7-acyloamino-3-formylocefemokarboksylowego4, 2) otrzymanie cyklicznej lub acyklicznej pochodnej acetalowej grupy formylowej przy weglu w pozycji 3, 3) przeksztalcenie acetalu w odpowiedni dwuester kwasu cefemodwukarboksylowego-3,4, na drodze reakcji acetalu z N-bromosuk- cynimidem w obecnosci wolnorodnikowego srodka inicjujacego, 4) odestryfikowanie grupy w pozycji 3- z otrzy¬ maniem odpowiedniego estru kwasu 3-karboksycefemokarboksylowego4 lub odestryfikowanie grupy w pozycji 4-.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 z estru kwasu 7-acyloamino-3-formy1ocefemo-2-karboksyloweg- 0-4 ilustruje przykladowo schemat 1. We wzorach wystepujacych na schemacie RE oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, a RA oznacza grupe alkilowa o 1-7 atomach wegla, alkenylowa o 3-7 atomach wegla, cyjanowa, metylowa, chlorowcometylowa, 4-/ochroniona amino/-4-/ochroniona karboksy/butylowa lub grupe o wzorze -R*\ w którym R" oznacza grupe 1,4-cykloheksadienylowa, fenylowa, lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawnikami sa 1-3 atomy chlorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluoro- metylowa, alkilowa o 1—4 atomach wegla, alkoksylowa o 1—4 atomach wegla, hydroksymetyIowa lub ochronio¬ na grupa aminometylowa lub tez R. oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"-/Y/m-CH2-, w którym R" ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a m oznacza liczbe 0 lub 1, albo tez RA oznacza grupe heteroarylometylowa o wzorze RM"-CHa -, w których R'*" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa, 5-tetrazolilowa lub 1-tetrazolilowa.Posrednie produkty acetalowe stosowane w sposobie wedlug wynalazku otrzymuje sie znanymi sposobami ze znanych pochodnych 3-formylocefalosporynowych. Poza estrami kwasu 7-acyloamino-3-formylocefemo-2-kar- boksylowego-4, wystepujacymi na schemacie 1, do otrzymania acetalowych pochodnych stosuje sie zarówno estry kwasu 7-acyloamino-3-formylocefemo-3-karboksylowego4 o wzorze 16 jak i 1-tlenki (sulfotlenki) estrów kwasu 7-acyloamino-3-formylocefemo-3-karbokiylowego4.Ogólnie, zwiazki 3-formylocefemowe otrzymuje sie droga utlenienia odpowiednich pochodnych 3-hydro- ksymetylocefemowych za pomoca dwutlenku manganu lub trójtlenku chromu, przy czym korzystnie stosuje sie trójtlenek chromu, zwlaszcza w mieszaninie kwasu siarkowego i wody, powszechnie nazywany „odczynnikiem Jonesa", (Fieser and Fieser, Reagents in Organie Synthesis, tom 1, str. 142, John Wiley and Sons, Inc. 1967).Kwasy 7-acyloamino-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowe-4 oraz ich estry, stanowiace zwiazki wyjs¬ ciowe do otrzymywania pochodnych 3-formylowych sa znane w chemii cefalosporyn i otrzymuje sie je ogólnie znanymi chemicznymi lub enzymatycznymi metodami z kwasów 7-acyloamino-3-acetoksymetylocefemo-3-karbo- ksylowych-4 i/lub ich estrów, pochodnych cefalosporyny C. Na przyklad kwas 7-fenoksyacetylo-3-acetoksymety- locefemo-3-karboksylowy4 poddaje sie dzialaniu esterazy otrzymanej z Bacillus subtilis lub esterazy z lupin pomaranczy i otrzymuje sie kwas 7-fenoksyacetylo-3-hydroksymetylocefemo-3-karboksylowy-4, który poddaje sie reakcji estryfikacji np. za pomoca dwufenylodwuazometanu i otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-fenoksyacetylo-3-hydroksymetylocefemo-3-karboksylowego-4.W wyniku utlenienia otrzymanego estru za pomoca trójtlenku chromu lub dwutlenku manganu sposobem podanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3351596 lub za pomoca alifatycz¬ nych sulfotlenków w obecnosci bezwodnika kwasu karboksylowego sposobem podanym w belgijskim opisie patentowym nr 768653 otrzymuje sie zwiazek 3-formylocefemowy.Zwiazki 3-formylocefemowe utlenia sie równiez np. za pomoca kwasu metachloronadbenzoesowego ao odpowiednich sulfotlenków. Takie sulfotlenki 3-formylocefalosporyn oraz sposób ich wytwarzania opisane zostaly w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3674784.Opracowano wiele sposobów wytwarzania pochodnych 3-formylocefemowych-2. Zwiazki te zostaly opisane po raz pierwszy przez Woodwarda i wsp. w Journal of the American Chemical Society, 88, 852, 1966 jako produkty posrednie w procesie calkowitej syntezy cefalosporyny C. Sposób wytwarzania estrów kwasu 7-acyloamino-3-formylo-cefemo-2~karboksylowego-4 opisany zostal przez Chamberlina i wsp. w Journal of Medicinal Chemistry, 10, 967 (1967). Sposób ten polega na estryfikacji kwasu 7-acyloamino-3-hydroksymetylo-100075 5 cefemo-2-karboksylowego4 znanymi sposobami, np. za pomoca dwufenylodwuazometanu i nastepnym utlenie¬ niu otrzymanych estrów do pochodnych 3-formylowych za pomoca dwutlenku manganu lub „odczynnika JonesY\ Na przyklad ester benzhydrylowy kwasu 7-tienyloacetamido-3-formylocefemo-2-karboksylowego4 otrzymuje sie z cefalotyny, bedacej kwasem 7-/2-tienyloacetamido/-3-acetoksymetylocefemo-3-karboksylowym- 4, która poddaje sie reakcji z bezwodnikiem kwasu octowego iporydyna, a otrzymany odpowiedni zwiazek 2-cefemowy poddaje sie alkalicznej hydrolizie, z której stosuje sie np. rozcienczony roztwór wodorotlenku sodowego. Jako produkt hydrolizy otrzymuje sie kwas 7-tienyloacetamido-3-hydroksymetylocefemo-2-karboksy- lowy-4. Kwas ten estryfikuje sie dwufenylodwuazometanem, a otrzymany ester benzhydrylowy utlenia do zwiazku 3-formylowego za pomoca „odczynnika JonesY'.Kwasy 7-acyloamino-3-hydroksymetylocefemo-2-karboksylowe4 mozna równiez bezposrednio utleniac do ich pochodnych 3-formylowych dzialajac 2,3-dwuchloro-S,6-dwucyjano-l,4-benzochinonem jak przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3682903, W wyniku pózniejszej estryfikacji otrzyma¬ nych kwasów uzyskuje sie estry kwasu 7-acyloamino-3-formylocefemo-2-karboksylowego- ¦ Przykladem wyjsciowych pochodnych 3-formylocefemowych sa nastepujace zwiazki: ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-acetamido-3-formylocefemo-3-karboksylowego4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-formylocefemo-2-karboksylowego-4, ester 0,0,0-trójchloroetylowy kwasu 7-fenoksyacetanudo-3-formylocefemo-2-karboksylowego4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-chloroacetamido-3-formylocefemo-3-karboksylowego4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-furyloacetamido/-3-formylocefemo-2-karboksylowego-4, ester 2-jodoetylowy kwasu 7-/44romobenzamido/-3-formylocefemo-2-karboksylowego4, 1-tlenek estru benzhydrylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-formylocefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-formylocefemo-3-karboksylowego4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-formylocefemo-2-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/4-chlorobenzamido/-3-formylocefemo-3-karboksylowego-4, ester 0,/3,0-trójchloroetylowy kwasu 7-fenylotioacetamido-3-formylocefemo-3-karboksylowego4, 1-tlenek estru benzhydrylowego kwasu 7-/3-tienyloacetamido/-3-formylocefemo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/4-HI-rz-butoksykarbamido/-4-III-rz-butoksykarbonylobutylo/-3-formylocef- emo-3-karboksylowego4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/4-metoksybenzamido/-3-formylocefemo-2-karboksylowego4, ester 2-jodoetylowy kwasu 7-/3-tienyloacetamido/-3-formylocefemo-2-karboksylowego4 i 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenoksyacetamido-3-formylocefemo-3-karboksylowego—4.W procesie prowadzonym sposobem wedlug wynalazku stosuje sie pochodne acetalowe zwiazków 3-formy¬ locefemowych. Otrzymywanie acetali ze zwiazków karbonylowych i alkoholi o stosunkowo niskim ciezarze czasteczkowym opisano dokladnie w literaturze chemicznej, np. w publikagi Wagnera i H.D. Zooka, przedstawio¬ nej wSynthetic Organie Chemistry, str. 261—267, John Wiley and Sons, Inc. 1965. Z uwagi na dostepnosc surowca wyjsciowego i stosunkowa latwosc jego otrzymania ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/- -3-formylocefemo-2-karboksylowy4 jest korzystnym substratem w procesie otrzymywania posrednich pochod¬ nych acetalowych stosowanych w sposobie wedlug wynalazku.Jesli jeden z wyzej wymienionych zwiazków 3-formylocefemowych lub podobnych zwiazków 3-formylo¬ wych poddaje sie dzialaniu alkoholu lub glikolu w obecnosci kwasowego katalizatora otrzymuje Sie odpowiedni cykliczny lub acykliczny zwiazek acetalowy. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, np. w benzenie lub toluenie, które tworza mieszanine azeotropowa z woda tak, ze wode stanowiaca produkt uboczny procesu mozna latwo usunac droga destylacji azeotropowej, ulatwiajac tym samym ustalenie korzystnej równowagi pomiedzy aldehydem i acetalem, a wiec calkowity przebieg reakcji. Do usuniecia wody ze srodowiska reakcji stosuje sie równiez odpowiednie srodki suszace takie jak chlorek wapnia, tlenek wapnia, weglik wapnia lub odpowiednie sita molekularne. W takich przypadkach stosuje sie inne rozpuszczalniki organiczne, obojetne w stosunku do uzytych reagentów, np. chlorek metylenu, chloroform, dwuchloroetylen, dioksan, czterowodorofuran, acetonitryl itp. obojetne rozpuszczalniki.Jako katalizatory kwasowe w procesie wytwarzania acetali stosuje sie kwas p-toluenosulfonowy, chlorowo¬ dór i chlorek zelazowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Najkorzystniejszym katalizatorem kwasowym jest kwas p-toluenosulfonowy.Rodzaj pochodnych acetalowych otrzymanych z estrów kwasu 7-acyloamido-3-formylocefemokarboksylo- wych4 i procent konwersji do tych pochodnych zalezy od uzytego alkoholu lub glikolu. W przypadku uzycia takich alkoholi jak metanol, etanol, n-propanol, n-butanol, n-pentanpl lub n-heksanol otrzymuje sie acetale acykliczne. Zazwyczaj wyzsze wydajnosci acetali uzyskuje sie przy zastosowaniu alkoholi o mniejszym ciezarze6 100 075 czasteczkowym. W procesie wytwarzania acetali acyklicznych stosuje sie równiez alkohole drugorzedowe, np. izopropanol lub II-rz-n-butanol, jednakze w tym przypadku uzyskuje sie wyraznie nizsze wydajnosci w porówna¬ niu z procesem, w którym stosuje sie alkohole pierwszorzedowe. Korzystnymi alkoholami w procesie wytwarza¬ nia acetali acyklicznych sa: metanol, etanol, propanol, butanol itp. nizsze alkohole.Zwiazki 3-formylocefemowe ulegaja równiez kondensacji z glikolami, np. z glikolem etylenowym i glikolem propylenowym tworzac cykliczne acetale lub dioksolany. Odpowiednimi glikolami tworzacymi cykliczne acetale sa: etanodiol-1,2 (glikol etylenowy), propanodiol-1,2 (glikol propylenowy), butanodiol-2,3, 2-metylopropano- diol-1,3, butanodiol-1,2, pentanodiol-2,3, heksanodiol-3,4, 2-metylopropanodiol-l,2 itp. nizsze glikole. W proce¬ sie wytwarzania cyklicznych acetali korzystnie stosuje sie glikol etylenowy oraz glikol propylenowy, przy czym najkorzystniejszy jest glikol etylenowy.Sposób acetalowania zwiazków 7-acyloamino-3-formylocefemowych polega na reakcji pochodnej 3-formy- lowej z duzym nadmiarem alkoholu lub glikolu w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu p-toluenosulfonowego, we wrzacym pod chlodnica zwrotna benzenie. Wode usuwa sie z wrzacej mieszaniny reakcyjnej za pomoca nasadki Deana-Starka. Po uplywie okolo 10 godzin lub gdy woda przestanie sie skraplac w nasadce Deana-Starka, mieszanine reakcyjna chlodzi sie i przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego. Otrzymany acetal oczyszcza sie znanym sposobem za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym.Przykladem acetali stanowiacych zwiazki wyjsciowe w procesie wedlug wynalazku, które otrzymuje sie opisanymi wyzej sposobami sa takie zwiazki jak acetal dwumetylowy estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienylo- acetamido/-3-formylocefemo-2-karboksylowego-4. acetal dwuetylowy estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-/3-nitrofenyloacetamido/-3-formylocefemo-3-karbok- sylowego-4, acetal dwumetylowy estru j3,j3,j8-trójchloroetylowego kwasu 7-/4-metoksyfenoksyacetamido/-3-formylocefe- mo-3-karboksylowego-4, acetal dwu-n-butylowy estru HI-rz-butylowego kwasu 7-/4-chlorofenoksyacetamido/-3-formylocefemo-2-ka- rboksylowego-4, acetal dwu-n-heksylowy estru 2-jodoetylowego kwasu 7-/2-furyloacetamido/-3-formylocefemo-3-karboksyl- owego-4, acetal dwuizopropylowy estru benzhydrylowego kwasu 7-/4-chlorofenylotioacetmido/-3-formylocefemo-2- -karboksylowego-4, acetal dwuetylowy 1-tlenku estru 4-metoksybenzylowego kwasu 7-jodoacetamido-3-formylocefemo-3-kar- boksylowego-4, oraz cykliczne acetale takie jak: ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/5-tetrazoliloacetamido/-3-/4-metylo-l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksy- lowego4, . 1-tlenek estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-fenyloacetamido-3-/l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-3-karboksylow- ego4, ester 0,j3,j3-trójchloroetylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-/4,5-dwumetylo-l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-k- arboksylowego-4, ester IH-rz-butylowy kwasu 7-acetamido-3-/4-etylo-l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4, 1-tlenek estru 4-metoksybenzylowego kwasu 7-chloroacetamido-3-/4-metylo-l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-3 karboksylowego-4, ester 2-jodoetylowy kwasu 7-benzamido-3-/l ,3-dioksolanylo-2/-cefemo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/3-tienyloacetamido/-3-/4,5-dwumetylo-l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karbo¬ ksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/2-tiazoliloacetamido/-3-/4-metylo-5-etylo-l ,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-k- arboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/l-tetrazoliloacetamido/-3-/4,4-dwumetylo-l ,3-dioksolanylo-2/-cefemo-3-ka- rboksylowego-4 i ester IH-rz-butylowy kwasu 7-bromoacetamido-3-/4-metylo-l,3-dioksanylo-2/-cefemo-3-karboksylowego-4.Korzystnymi pochodnymi acetalowymi zwiazków 3-formylocefemowych sa cykliczne pochodne otrzymane w reakcji z glikolem etylenowym lub propylenowym. Najbardziej korzystnymi sa te pochodne glikolu etylenowego, to znaczy te estry cefemowe, które w pozycji 3 posiadaja grupe 1,3-dioksolanylowa-2.Przykladem najbardziej korzystnych pochodnych acetalowych sa nastepujace zwiazki:100 075 7 ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l ,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowcgo4 ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l ,3-dioksolanylo-2/ ester III-rz-butyIowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-/l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego- -4, tfp. pochodne cefemowe posiadajace w pozycji 3 podstawnik w postaci grupy 1,3-dioksolanylowej-2.Przeksztalcenie wyzej wymienionych acetali w dwuestry kwasu 7-acyloamino-3-karboksycefernokarboksy- lowego4 prowadzi sie na drodze utleniania znanymi sposobami W literaturze chemicznej opisano szereg przypadków konwersji acetali bezposrednio w estry. Reagentami stolowanymi w tych reakcjach jest ozon (P. Deslongchamps and C. Morean, Canadian Journal of Chemistry, 2463, 1971) i N-bromosukcynimid (E.N. Marvell and JJ.Joncich, Journal of the American Chemical Society, 73, 973, 1951 i J.D.Prugh and W.C. McCarty, Tetrahedron Letters, 1351, 1966). Opisano równiez fotochemiczna konwersje acetali w estry (D. Elad and R.D. Youssefyeh, TetrahedronLetters, 2189,1963).Z powodu obecnosci podwójnego wiazania w ukladzie pierscieni cefemu zarówno reakcja z ozonem jak i reakcja fotochemiczna nie znajduja praktycznego zastosowania w przypadku wyjsciowych acetali cefemowych.Trwalosc cefemowego ukladu pierscieni w obecnosci N-bromosukcynimidu (NBS) zostala natomiast dobrze udokumentowana w chemii cefalosporyn. N-bromosukcynimid z powodzeniem zastosowano w allilowych bromo- waniach grupy metylowej w pozycji 3 dezacetoksycefalosporyn. Zwiazek ten jest dlatego korzystnym reagentem w procesie konwersji wymienionych wyzej acetali cefemowych do estrów kwasu cefemokarboksylowego-3.Przeksztalcenie cyklicznych i acyklicznych pochodnych acetalowych w ester przedstawia schemat 2.Utlenienie acyklicznych acetali za pomoca NBS prowadzi do otrzymania estrów pochodzacych od alkoholu zastosowanego w procesie wytwarzania acetalu. Dlatego wiec w procesie utlenienia dwumetyloacetali otrzymuje sie zwiazki w postaci estru metylowego, a dwuetyloacetale ulegaja w tej reakcji przemianie w estry etylowe.Cykliczne acetale etylenowe ulegaja w reakcji z NBS utlenieniu do estrów 0-/lub 2/-bromoalkilowych« Z etylenowych acetali lub podstawionych etylenowych acetali, np. pochodnych a^-alkanodioli, jak propano- diol-1,2 otrzymuje sie odpowiedni ester 0-bromoalkilowy, np. ester 0-bromoetylowy lub 0-bromopropylowy, natomiast acetale otrzymane z aldehydów i cs/y-alkanodioli takich jak propanodiol-1,3 w wyniku dzialania NBS ulegaja przeksztalceniu w estry 7-bromoalkilowe.Ogólnie, utlenianie acetalu prowadzi sie dzialajac na pochodna acetalowa równomolowa iloscia lub niewielkim nadmiarem (1,2 mola) N-bromosukcynimidu w obecnosci wolnorodnikowego srodka inicjujacego reakcje, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w temperaturze 20-100°C.Korzystnymi, obojetnymi rozpuszczalnikami organicznymi sa te rozpuszczalniki, w których ulega rozpuszczeniu zwiazek wyjsciowy i które nie ulegaja przemianom w warunkach reakcji. Sa to wiec weglowodory np. benzen, toluen lub chlorobenzen lub podstawione chlorowcem weglowodory, zwlaszcza weglowodory podstawione chlorem, np. chloroform, chlorek metylenu, 1,2-dwuchlorometan itp. rozpuszczalniki. W procesie utlenienia acetali najkorzystniejszym rozpuszczalnikiem jest benzea Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci odpowiedniego wolnorodnikowego srodka inicjujacego reakcje np. zwiazku azowego jak azobisizobutyronitryl lub nadtlenku jak nadtlenek benzoilu. Inicjowanie rodnikowe powoduja równiez promienie nadfioletowe lub zródla swiatla widzialnego np. luk rteciowy, lampy wolframowe lub promienie X wydzielane przez zródla Co*0. Najkorzystniejszym inicjatorem rodnikowym w reakcji utlenienia acetalu jest azobisizobutyronitryl Stosuje sie go, podobnie jak inne inicjatory rodnikowe, jedynie w ilosciach sladowych. Na przyklad 0,01 mmola azobisizobutyronitrylu wystarczy do wywolania wolnorodnikowego utlenienia 263 mmoli estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/1,3-dioksolan- ylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4 za pomoca 29,5 mmola N-bromosukcynimidu we wrzacym pod chlodnica zwrotna benzenie. W wyniku tego procesu otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2- -brorm)etoksylaubonylo/-cefeiiio-2-karboksylowego-4.Reakcje utlenienia prowadzi sie w temperaturze 20-100°C, korzystnie w temperaturze 30-100°C, najkorzystniej w temperaturze 40-80°C. Reakcja przebiega calkowicie w czasie od 15 minut do 2 godzin i zalezy 4 od rozpuszczalnika, acetalu i temperatury. Zazwyczaj w korzystnym zakresie temperatury reakcja utlenienia przebiega calkowicie w czasie 15-30 minut.Typowe warunki reakcji otrzymywania dwuestrów kwasu 7-acyloaminocefemodwukarboksylowego-3,4 przedstawia podany nizej sposób wytwarzania estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromo- propoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego-4 z odpowiedniego cyklicznego acetalu propylenowego 3-formylo- cefemu: Mieszanine 5 mmoli estru 4-nitrobenzylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/4-metylo-l,3-dioksolanylo-8 100 075 2/-cefemo-3-karboksyloweg(M, 5,5 mmola N-bromosukcynimidu i 0,05 mmola azobisizobutyronitrylu w 200 ml benzenu ogrzewa sie przez 20-25 minut we wrzeniu pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi i odparowuje do sucha. W wyniku chromatografii otrzymanego surowego produktu na zelu krzemionkowym z uzyciem mieszaniny toluenu i octanu etylu jako rozpuszczalników otrzymuje sie ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/- -3-/2-bromopropoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego-4.Przykladem dwuestrów kwasu 7-acyloaminocefemo-dwukarboksylowego-3,4 otrzymanych podanym wyzej sposobem sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tiazoliloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-2-karboksylowe- fo-4, ester IH-rz-butylowy kwasu 7-acetamido-3-etoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego4, ester benzhydrylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-/2-bromopropoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego- 4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/3-tienyloacetamido/-3-/3-bromoprr*lx)ksykarbonylo/-cefemo-2-karboksyl- owego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksyl- owego-4, ester jS,j3j8-trójchloroetylowy kwasu 7-/4-chlorofenoksyacetamido/-3-/3-bromo-2-butoksykarbonylo/-cefe- mo-2-karboksylowego4, ester 2-jodoetylowy kwasu 7-/3-furyloacetamido/-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4 i ester IH-rz-butylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-2-karboksylowe- go-4. - Dwuestry kwasu 7-acyloaminocefemodwukarboksylowego-3,4 sa uzytecznymi produktami posrednimi w procesie wytwarzania biologicznie efektywnych zwiazków 3-cefemowych.Produkty posrednie w postaci dwuestrów 3,4-dwukarboksycefemowych przeksztalca sie bezposrednio w zwiazki biologicznie aktywne na drodze izomeryzaqi do pochodnej 3-cefemowej, a jesli dwuester posiada budowe 2-cefemu, i usuniecia grupy ochraniajacej grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4, usuniecia grupy ochraniajacej grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 3 lub usuniecia obydwu ochraniajacych grup tworzacych ester.Izomeryzacje pochodnych 2-cefemowych do odpowiednich zwiazków 3-cefemowych prowadzi sie w procesie utleniajaco-redukujacym, dobrze znanym w chemii cefalosporyn. W procesie tym zwiazek 2-cefemowy utlenia sie np. kwasem m-chloronadbenzoesowym do odpowiedniego 1-tlenku pochodnej 3-cefemowej, który poddaje sie nastepnie redukqi za pomoca trójwartosciowego zwiazku fosforu, np. trójbromku fosforu lub trójchlorku fosforu stosujac dwumetyloformamid jako korzystny rozpuszczalnik.Stwierdzono, ze etap ten mozna prowadzic w jednym z kilku etapów procesu wytwarzania zwiazków biologicznie aktywnych. Korzystnie izomeryzacje 2-cefemu do 3-cefemu prowadzi sie w tym stadium reakcji, gdy zwiazek 2-cefemowy nie zawiera wolnej grupy karboksylowej lub aminowej. Dlatego zazwyczaj stosuje sie pochodna 2-cefemowa zawierajaca grupe acyloaminowa (ewentualnie z ochroniona grupa karboksylowa lub aminowa) przy weglu w pozycji 7, grupe ochraniajaca grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4 i grupe tworzaca ester przy weglu w pozycji 3. Chociaz dobór etapu, w którym prowadzi sie przeksztalcenie nie ma decydujacego znaczenia jesli zostana zachowane dogodne warunki reakcji, jednakze praktycznie najwygodniej jest prowadzic go po wprowadzeniu zadanego dla produktu koncowego podstawnika przy weglu w pozycji 3.Dwuestry kwasu 7-acyloamino-3-cefemodwukarboksylowego-3,4, otrzymane bezposrednio z acetali 3-cefe¬ mowych lub posrednio z acetali 2-cefemowych, z nastepna izomeryzacja do zwiazku 3-cefemowego, przeksztalca sie w zwiazki biologicznie aktywne na drodze odestryfikowania jednej lub obydwu grup karboksylowych lub przez odestryfikowanie grupy karboksylowej przy weglu w pozycji 4 po odestryfikowaniu grupy karboksylowej przy weglu w pozycji 3.Rozszczepienie grupy estrowej przy weglu w pozycji 4 i otrzymanie wolnej grupy karboksylowej w tej pozycji przeprowadza sie ogólnie znanymi sposobami, zaleznie od rodzaju tworzacej ester grupy ochronnej.Grupy benzhydrylowe, Ill-rz-butylowe lub p-metoksybenzylowe usuwa sie np. za pomoca kwasu trójfluoroocto- wego, zazwyczaj w obecnosci jonu karboniowego jako stabilizatora, np. anizolu. Odszczepienie grupy ]8,j3^-trójchloroetylowej i 2-jodoetylowej przeprowadza sie za pomoca cynku i kwasu mrówkowego, octowego lub solnego. Odszczepienie ochraniajacej grupy p-nitrobenzylowej prowadzi sie zazwyczaj droga uwodornienia estru w obecnosci palladu, rodu lub podobnych metali, w zawiesinie lub na nosniku, np. siarczanie barowym, weglu lub tlenku glinowym.100 075 9 Stwierdzono, ze wymienione sposoby moga byc równiez stosowane do usuwania innych grup ochraniajacych, znajdujacych sie w zwiazkach cefemowych. Odszczepienie grupy ochraniajacej grupe karboksylo¬ wa przy weglu w pozycji 4, w wymienionych wyzej dwuestrach 3-cefemowych prowadzi do otrzymania kwasów 7-acyloamino-3-alkoksykarbonylo/ lub chlorowcoalkoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowych-4, stanowiacych korzystne zwiazki o dzialaniu przeciwbakteryjnym. Ich przykladem sa nastepujace pochodne: kwas7-/2-tienyloacetamido/-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenyloacetamido-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-fenoksyacetamido-3-/2-jodoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7V2,5nlwuchlorofenylotioa(»tarnido/-3-/2-bromopropoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-chloroacetamido-3-etoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy4, kwas 7-benzamido-3-bromoetoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy4, kwas 7V3-tienyloacetamido/-3-/2-jodopropoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4 i kwas 7-/2-tiazolUoacetamido/-3-etoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy4.Grupe 3-/3-bromoalkilowa, otrzymana z odpowiedniego, cyklicznego acetalu etylenowego droga opisanego wyzej utlenienia za pomoca NBS, usuwa sie dzialaniem cynku z kwasem octowym i otrzymuje sie odpowiedni zwiazek 3-karboksycefemowy. Korzystniej jest jednak grupe te przeksztalcic w odpowiednia grupe 0-jodoalkilo- wa, która nastepnie odszczepia sie do wolnej grupy karboksylowej dzialaniem 5—15 gramorównowazników cynku i nadmiaru kwasu octowego w temperaturze 0—5°C. Zastosowanie tego dwuetapowego procesu usuwania grupy 0-bromoalkilowej tworzacej ester w zwiazkach cefalosporynowych opisane zostalo szczególowo w holen¬ derskim opisie patentowym nr 7010475.Estry jS-jodoalkilowe otrzymuje sie z estrów 0-bromoalkilowych dzialaniem 1-1,1 gramorównowazników jodku sodowego w acetonie przez 15—20 godzin, w temperaturze 30-40°C. Ta znana przemiana chemiczna przebiega z duzymi wydajnosciami przy zastosowaniu estrów zawierajacych pierwszorzedowe grupy 0-bromoalki- lowe, np. estru 0-bromoetylowego. Wyraznie nizsze wydajnosci uzyskuje sie przy stosowaniu estrów zawierajacych drugorzedowe grupy /J-bromoalkilowe, np. estru 0-bromo-n-propylowego.Usuniecie grupy 3-/2-bromoetoksykarbonylowej/ z opisanego wyzej*dwuestru kwasu cefemodwukarboksy- lowego—3,4 przeprowadza sie dwuetapowo. W pierwszym etapie zwiazek przeksztalca sie do odpowiedniego estru jodoetylowego dzialajac na dwuester 1—5 gramorównoraznikami jodku sodowego w acetonie przez 16 godzin, w temperaturze 35°C, a nastepnie grupe jodoetylowa usuwa sie droga redukcji np. dzialajac lOgramorównowaznikami pylu cynkowego w mieszaninie kwasu octowego i dwumetyloformamidu (1:6) w czasie okolo 1,5 godziny i w temperaturze 0°C.Cecha charakterystyczna wielu estrów kwasów 3-karboksycefemokarboksylowych4, otrzymanych powyz¬ szym sposobem, jest rozpuszczalnosc ich soli sodowych w rozpuszczalnikach organicznych. Wolne kwasy nie daja sie ekstrahowac z roztworu octanu etylu za pomoca roztworu wodoroweglanu sodowego. Wlasciwosc ta wykorzystana zostala przy otrzymywaniu estrów, przy weglu w pozycji 3.Przykladem biologicznie aktywnych produktów otrzymanych na drodze odestryfikowania grupy karboksy¬ lowej przy weglu w pozycji 3 dwuestrów kwasu 7-acyloamino-cefemodwukarboksylowych-3,4 sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-/l-tetrazoliloacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-crdoroacetamido-3-karboksycefemo-3-karboksylowego4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/4-cyjanofenyloacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-fenoksyacetamido-3-karboksycefemo-3-karboksylowego4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/4-chlorobenzamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego4, ester benzhydrylowy kwasu 7-acetamido-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-fenylotioacetamido-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, ester benzhydrylowy kwasu 7-/4-metoksyfenyloacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-/3-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego4 i ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-furyloacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4. • Kwasy 7-acyloamidocefemo-3-dwukarboksylowe-3,4 o ogólnym wzorze 17 posiadajace równiez aktywnosc w zwalczaniu bakterii otrzymuje sie bezposrednio z dwuestrów cefemowych, w których obydwie grupy tworzace ester daje sie odszczepic w reakcji z cynkiem i kwasem octowym. Gdy ester j3,0,j3-trójchloroetylowy kwasu 7-/2-tie- nyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/cefemo-3-karboksylowego-4 poddaje sie dzialaniu 10—20 gramo¬ równowazników pylu cynkowego wlodowatym kwasie octowym lub w mieszaninie lodowatego kwasu octowego10 100 075 i rozpuszczalnika, np. dwumetyloformamidu otrzymuje sie kwas 7-/2-tienylo-acetamidó/-cefemo-3-dwukarboksy- lowy-3,4. Podobnie dwuestry cefemowe zawierajace przy weglu w pozycji 4 grupy j8-jodoetylowe lub p-nitro- benzylowe i przy weglu w pozycji 3 grupy 0-brom/lub jodo/-alkilowe w podobnych warunkach reakcji ulegaja przeksztalceniu w odpowiednie dwukwasy cefemowe. Podobnie podstawione dwuestry 2-cefemowe ulegaja deestryfikacji prowadzacej bezposrednio do odpowiednich kwasów 2-cefemodwukarboksylowych-3,4.Kwasy cefemodwukarboksylowe-3,4 otrzymuje sie równiez z estrów kwasu 7-acyloamino-3-karboksycefe- mo-3-karboksylowego4 stosujac wyzej opisane sposoby usuwania grupy tworzacej ester z grupa karboksylowa przy weglu w pozycji 4. Na przyklad ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-3-ka- rboksylowego4 przeksztalca sie w kwas 7-/2-tienyloacetamido/-cefemo-3-karboksylowy-34 dzialaniem kwasu trójfluorooctowego w obecnosci anizolu, w temperaturze 0°C.Przykladem dwukarboksylowych kwasów 3-cefemowych otrzymanych z dwuestrów 3-cefemowych bezpos¬ rednio lub poprzez ester kwasu 3-cefemodwukarboksylowego-3,4 sa nastepujace zwiazki: kwas 7-fenyloacetamidocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-fenoksyacetamidocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-acetamidocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-/5-tetrazoliloacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-fenylotioacetamidocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-chloroacetamidocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-/3-nitrobenzamido/-cefemo-3-dwukarbokksylowy-3,4, kwas7-/4-metoksyfenylotioacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-/4-chlorofenyloacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas7-/3-tiazoliloacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-/2,5-dwuchlorofenylotioacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-/1,4-cykloheksadienyloacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-/4-cyjanofenoksyacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4 i kwas 7-propionamidocefemo-3-dwukarb oksylowy-3,4.Aktywne estiy kwasu 7-acyloamino-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4 jak równiez odpowiednie zwiazki 2-cefemowe sa korzystnymi pólproduktami w procesach otrzymywania innych zwiazków biologicznie aktywnych.Jak wspomniano proces wytwarzania zwiazków o wzorze 1 prowadzi sie z uzyciem zwiazków wyjsciowych zawierajacych lancuchy boczne najbardziej korzystne w tym procesie z uwagi na dostepnosc lub trwalosc w warunkach reakcji po czym lancuchy te moga byc zastapione innymi korzystnymi 7-acyloaminowymi lancuchami bocznymi o maksymalnej aktywnosci biologicznej. Zwiazkiem posrednim w procesie transacylowania jest odpowiednia pochodna 7-aminocefemowa. Estry kwasu 7-amino-3-/podstawiona karboksy/-cefemo-3-karbo- ksylowego-4 otrzymuje sie stosujac jeden z szeregu znanych sposobów odszczepienia grupy amidowej i otrzymywania zwiazków 7-acyloaminowych. Np. ester kwasu 7-acyloamino-3-/podstawionego/-karboksyceft iiio- -3-karboksylowego4 poddaje sie reakcji rozszczepienia dobrze znanym sposobem zuzyciem PQ5, pirydyny, alkoholu i wody, opisanym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3697515. Grupe 7-acylowa mozna równiez odszczepiac za pomoca chlorku nitrozylu, jak przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3261832. Inne sposoby odszczepienia grupy 7-acylowej w cefalosporynach zostaly podane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3272809 i 3507860. « Korzystny sposób rozszczepienia acyloaminowego lancucha bocznego i otrzymania 7-aminowych pochod¬ nych polega na tym, ze ester kwasu , 7-acyloamino-3-/podstawionego karboksy/-cefemo-3-karboksylowego4 poddaje sie reakcji z 1-1,2 gramorównowaznika PCI5 i pirydyny, w obojetnym rozpuszczalniku organicznym np. w chlorku metylenu i w temperaturze pokojowej. Otrzymany iminochlorek poddaje sie nastepnie reakcji z izobutanolem w niskiej temperaturze (—10°G) uzyskujac iminoeter, który hydrolizuje sie za pomoca wody.Sposób ten stosuje sie z powodzeniem do wszystkich dwu estrów kwasu 7-acyloaminocefemó-3-dwukarboksylow- ego-3,4. Na przyklad ester benzhydrylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylow- ego-4 w wyniku wyzej opisanej reakcji ulega rozszczepieniu do odpowiedniego aminoestru, mianowicie estru benzhydrylowego kwasu 7-amino-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4. Przykladem takich estrów sa nastepujace zwiazki: ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-amino-3-izopropoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4, ester IH-rz-butylowy kwasu 7-amino-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego4, ester ]3j3j3-trójchloroetylowy kwasu 7-amino-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4, ester III-rz-butylowy kwasu 7-amino-3-cykloheksyloksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4,100 075 11 ester \ 4-metoksybenzylowy kwasu 7-amino-3-/4-etoksykarbony]o/-cefemo-3-karboksylowego-4, ester benzliydrylowy kwasu 7-amino-3-/2-jodoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego-4 i ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-amino-3-/2-bromopropoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego-4.Kwasy 7-amino-3-/podstawione karbonylo/-cefemo-3-karboksylowe-4, estry kwasów 7-amino-3-karboksyce- femo-3-karboksylowych-4 i dwukwasy, jak kwas 7-aminocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4 otrzymuje sie z ich odpowiednich estrów wyzej opisanym sposobem, w którym wytwarza sie kwasy 7-acyloamino-cefemowe-3.Przykladem kwasów stosowanych do otrzymywania biologicznie aktywnych antybiotyków sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-amino-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, kwas7-aminocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas 7-amino-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, ester III*rz-butyIowy kwasu 7-amino-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4, kwas 7-amino-3-/2-bromopropoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4 i ester |8j3,j3-trójchloroetylowy kwasu 7-amino-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4.Opisane wyzej kwasy i estry sa korzystnymi produktami posrednimi w procesie otrzymywania tych biologicznie aktywnych kwasów 7-acyloarnino-3-/podstawionych karbonylo/-cefemo-3-karboksylowych-4, w których grupa acyloaminowa przy weglu w pozycji 7 nie jest szczególnie korzystna w procesie otrzymywania funkqi 3-karboksylowej, ale jest korzystna ze wzgledu na jej wlasciwosci przeciwbakteryjne.Acylowanie kwasów lub estrów prowadzi sie ogólnie znanymi sposobami stosowanymi przy acylowaniu innych zwiazków cefalosporynowych np. kwasu 7-ACA/7-aminocefalosporanowego/ lub 7-ADC/7-aminodezace- toksycefalosporanowego/. Np. ester poddaje sie dzialaniu chlorku acylu np. chlorku O-formylomandeloilu lub chlorku 2-/III-rz-butoksykarbonylo/-2-fenyioacetylu lub mieszanych bezwodników kwasów odpowiadajacych budowa zadanym grupom acylowym, np. otrzymanym w reakcji soli N-metylomorfolinowej kwasu 2-/ffl-rz-buto- ksykarbonyloamino/-2-fenylooctowego z chloromrówczanem metylu. Acylowanie takie prowadzi sie zazwyczaj w bezwodnym i obojetnym rozpuszczalniku organicznym np. w chlorku metylenu, chloroformie, dioksanie, czterowodorofuranie, acetonitrylu lub octanie etylu, w obecnosci akceptora chlorowcowodoru, np. trzeciorzedo¬ wej aminy jak trójetyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina lub nieorganicznej zasady np. wodoroweglanu sodowego lub wodorosiarczynu sodowego.Korzystny sposób acylowania dwuestrów polega na reakcji dwuestru z chlorkiem kwasowym o rodniku odpowiadajacym zadanej grupie acylowej, przy czym proces prowadzi sie w obecnosci wodoroweglanu sodowego w czterowodorofuranie i w temperaturze 0-5°C. Produkt wyodrebnia sie a nastepnie oczyszcza ogólnie znanymi sposobami Dwuestry acyluje sie równiez poddajac je dzialaniu kwasów karboksylowych o odpowiednich rodnikach w obecnosci czynnika kondensujacego np. dwucykloheksylokarbodwuimidu lub 2-etoksy-N-etoksykar- bonylo-1,2-dwuwodorochinoliny (EEDQ). Na przyklad kwasem 2-fenylo-2-formyloksyoctowym dziala sie na ester benzhydrylowy kwasu 7-amino-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego4 w srodowisku bezwodnym i otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-fenylo-2-formyloksyacetamido/-3-metoksykarbpnylocefemo-3-k- arboksylowego-4. Dwuestry mozna równiez acylowac sposobami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3502664. Grupe ochraniajaca grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4 w zacylowanym zwiazku usuwa sie wyzej opisanymi sposobami. Równoczesnie lub nastepnie usuwa sie grupe III-rz-butoksykarbonylowa lub 4-nitrobenzoksykarbonylowa ochraniajace grupy aminowe lub karboksylowe.Sposoby ich usuwania sa równiez znane.Ogólnie, pochodne kwasowe jak kwas 7-amino-3-/podstawiony karbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, ester kwasu 7-amino-3-karboksycefemo-3-karboksylowego-4 lub kwas 7-aminocefemo-3-dwukarboksylowy-3,4 acyluje sie sposobami stosowanymi przy acylowaniu kwasów 6-APA, 7-ACA i 7-ADC. Jeden z tych sposobów polega na dodaniu chlorku kwasowego do zawiesiny aminokwasu i mocznika w acetonie. Kwas moze byc równiez poddany dzialaniu bezwodnika kwasowego o odpowiednim rodniku, w bezwodnym i obojetnym rozpuszczalniku organi¬ cznym np. w acetonie, octanie etylu, chlorku metylenu lub acetonitrylu, w obecnosci zasady np. wodoroweglanu sodowego, pirydyny, trójetyloaminy, N-metylomorfoliny itp. Ponadto aminokwas moze byc acylowany do odpowiedniej pochodnej acyloaminowej w reakcji kwasu ze srodkiem sililujacym, np. szesciochlorodwusilazanem, tworzac odpowiedni ester sililowy, który nastepnie poddaje sie reakcji z aktywnym estrem np. estrem pieciochlorofenylowym kwasu o rodniku pozwalajacym uzyskac odpowiedni lancuch boczny. Mozna równiez stosowac acylowanie typu Schottena-Baumanna, w którym aminokwas reaguje z odpowiednim chlorkiem kwasowym w uwodnionym acetonie i w obecnosci wodoroweglanu sodowego.Jako odpowiednie srodki acylujace stosuje sie chlorki kwasowe, takie jak chlorowodorek chlorku12 100 075 fenyloglicylu, chlorek kwasu D-O-formylomigdalowego, chlorek 2-fenylo-2-IH-rz-butoksykarbonyloacetylu, chlorek D-2- /4-metoksyfenylo/-2- /4-nitrobenzyloksykarbonyloamino/-acetylu, chlorek D-2- /4-hydroksyfenylo/ -2-formyloksyacetylu, chlorek /2,5-dwuchlorofenylotio/ -acetylu, chlorek 2-/2-tienylo/-2-/ M-rz-butoksykarbony- loamino/acetylu itp. chlorki kwasowe. Zwiazki te otrzymuje sie z soli odpowiednich kwasów karboksylowych, dzialajac chlorkiem oksalilu w obojetnym rozpuszczalniku organicznym i w obecnosci kilku kropli dwumetylo- formamidu.W procesie acylowania kwasów i dwuestrów korzystnie sa te mieszane bezwodniki, które wytwarza sie w reakcji nizszych estrów alkilowych kwasu chloromrówkowego, np. chloromrówczanu metylu, etylu lub izobutylu z solami sodowych lub solami IH-rzedowych amin kwasów karboksylowych, odpowiednich do uzyskania zadanego podstawniki Przykladem kwasów karboksylowych, z któiych utworzyc mozna korzystne do acylowania mieszane bezwodniki sa nastepujace zwiazki: kwas migdalowy, 2-fenylo-2-III-rz-butoksykarbony- looctowy, 2-hydroksyfenylo-2-/4-nitrobenzyloksykarbonyloamino/octowy, N-III-rz-butoksykarbonylofenylogli- cyna, kwas 2-/2-tienylo/-2-/2,2,2-trójchloroetoksykarboksyamino/octowy, kwas 2-/4-hydroksyfenylo/-2-formylo- ksyoctowy itp. kwasy karboksylowe. Przykladem korzystnie podstawionych antybiotyków cefalosporynowych otrzymanych opisanymi wyzej sposobami sa nastepujace zwiazki: kwas7-[D-/2-fenylo-2-formyloksyacetamido/]-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-2-fenylo-274-nitrobenzyloksykarbonyloamino/-acetamido]-3-metoksykarbonylocefemo-3-karbo- ksylowy-4, kwas 7-D-/2-fenylo-2-hydrbksyacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, Kwas7-/2-fenylo-2-karboksyacetamido/-3-karboksycefemo-3-karboksylowy4, kwas7VD-2-fenylo-2-formylok^acetamido/-3-izopropoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-/D-2-fenylo-2-aminoacetamido/-cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas7-[D-2-/4-hydroksyfenylo/-24iydroksyacetamido] cefemo-3-dwukarboksylowy-3,4, kwas7-/D-2-fenylo-2-aminoacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4.Zwiazki w postaci wolnych kwasów tworza sole z szeregiem nieorganicznych i organicznych zasad. ¦ Dopuszczalne w lecznictwie sole otrzymuje sie na drodze reakcji wolnych kwasów z zasadami, np. wodorotlenkiem sodowym, weglanem sodowym, wodorotlenkiem potasowym, 2-etylokapronianem potasowym, weglanem wapniowym, etyloamina, 2-hydroksyetyloamina itp. Korzystnymi solami zwiazków cefemowych sa sole metali alkalicznych. Korzystna zasada do otrzymywania soli potasowych jest 2-etylokapronian potasowy.Sole karboksylowe przeprowadza sie w wolne kwasy przez zakwaszenie. Wolne kwasy jak i ich sole sa zwiazkami równowartosciowymi z biologicznego punktu widzenia.Antybiotyki cefemowe sa zwiazkami stosunkowo nietoksycznymi i znajduja zastosowanie w zwalczaniu infekcji u ssaków cieplokrwistych przy podaniu pozajelitowym w skutecznych i nietoksycznych dawkach.Zwiazki 3-/podstawione karbonylo/-cefemowe-3 otrzymuje sie w postaci cieklych preparatów farmaceutycznych stosujac np. wode, izotoniczny roztwór soli itp. i podaje droga domiesniowych iniekcji lub wlewów dozylnych, stosujac dawki od 125 mg do 16 g dziennie w zaleznosci od ciezaru ciala pacjenta, stanu leczonego schorzenia oraz innych czynników branych pod uwage przy leczeniu. W zwalczaniu infekcji organizmów wystarczaja powtarzalne podawania mniejszych dawek, ale w pewnych przypadkach podaje sie wieksze dawki w celu szybkiego osiagniecia zadanych efektów w leczeniu. Zwiazki antybiotyczne podaje sie w postaci wolnych kwasów lub w postaci dopuszczalnych w lecznictwie, nie toksycznych soli np. sodowych lub potasowych.Najbardziej korzystna grupa biologicznie aktywnych zwiazków sa zwiazki o ogólnym wzorze 18, w którym Ri oznacza grupe acylowa o wzorze R'-CO, a R3 oznacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla lub grupe 2-chlorowcoalkilowa o 2—7 atomach wegla.Szczególnie korzystna grupa antybiotyków sa zwiazki o wzorze 18, w którym R3 oznacza grupe alkilowa o 1-6 atomach wegla lub grupe chlorowcoalkilowa o 2-7 atomach wegla, aR* oznacza grupe o wzorze 19, w którym Ri 0 oznacza grupe fenylowa lub 4-hydroksyfenylowa, a W oznacza grupe hydroksylowa, formyloksy- lowa lub karboksylowa.Przykladem tych korzystnie dzialajacych antybiotyków sa nastepujace zwiazki: kwas 7-/D-mandelamido/-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas7-/2-fenylo-2-karboksyacetamido/-3-etoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas 7-[D-2-/4-hydroksyfenylo/-2-formyloksyacetamido]-3-n-propoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy- 4, kwas7-[D-2-/4-hydroksyfenylo/-2-hydroksyacetamido]-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas7-/2-fenylo-2-karboksyacetamido/-3-cykloheksenoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas7-[D-/2-fenylo-2-formyloksyacetamido]-3-izopropoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4i100 075 13 kwas 7-/2-fenylo-2-karboksyacetamido/-3-metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowy-4.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nastepujace przyklady.Przyklad I. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetylocefemo-2-karboksy- lowego-4. ¦ Do zawiesiny 23,6 g (67 mmoli) kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3- hydroksymetylocefema-2-karboksylowe- go-4 w 500 ml octanu etylu dodaje sie kroplami roztwór 19,4 g (0,1 mola) dwufenylodwuazometanu w 50 ml octanu etylu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 15 minut, chlodzi do temperatury pokojowej i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymana pozostalosc przemywa sie 1 litrem mieszaniny eteru etylowego i eteru naftowego (1:1) i otrzymuje sie rózowy osad estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetylocefemo-2-karboksylowego-4 w ilosci 33 g (94,2%).Do roztworu estru benzhydrylowego w 1 litrze acetonu dodaje sie kroplami 33,6 ml (76 mmoli, 1,2 gramorównowaznika) kwasu chromowego, miesza w temperaturze pokojowej przez 8 minut, a nastepnie dodaje sie 35 ml alkoholu izopropylowego i miesza przez dalsze 5 minut. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i ekstrahuje octanem etylu w ilosci 2X 400 ml. Polaczone ekstrakty przemywa sie nastepnie kolejno 4 razy woda, roztworem wodoroweglanu sodowego, woda, In HC1 i roztworem chlorku sodowego, po czym osusza za pomoca Na2S04. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 31,3 g (95,4%) surowego estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetarrudo/-3-formylocefemo- 2-karboksylowego-4, który oczyszcza sie droga krystalizacji z toluenu (43% wydajnosci) lub droga chromatografii na zelu krzemionkowym (50 g) stosujac jako rozpuszczalniki mieszanine benzenu i octanu etylu (22 g, 62% wydajnosci). Otrzymany produkt rekrystaliziije sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu i otrzymuje sie krysztaly w postaci bialych igiel o temperaturze topnienia 149-150°C.Analiza w podczerwieni (CHC13): 1785 cm'1 (C=0 /Maktamowej), 1680 cm-1 (C=0 amidowe) i 2830 cm"1 (C=0 formylowe); MRI (CDCL3): 3,80 (s, 2, CH2 lanc. bocz.), 5,12 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H), 5,40 (q, 1, J-%, 0 i 8,0 Hz, C7-H),5,51 (s, l,C4-h)i9,20ppm(s, l,CHO).Analiza elementarna dla wzoru C^ 7Ha a N3 05 S2 obliczono: C - 62,53%, H - 4,28%, N - 5,40% oznaczono: C - 62,33%, H-4,19%, N- 5,17%.Przyklad II. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido (-3-/ 1,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-ka¬ rboksylowego-. • ' ¦ 21,5 g (41,5 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-formylocefemo-2-karboksylo- wego4 miesza sie z 11,6 ml glikolu etylenowego (0,2 mola) i 0,197 g (1,04 mmola) jednowodzianu kwasu toluenosulfonowego w 500 ml benzenu, po czym mieszanine reakcyjna ogrzewa sie przez 10 godzin we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z uzyciem nasadki Deana-Starka (1,5 ml zebranej wody), a nastepnie chlodzi i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w octanie etylu i kolejno przemywa roztworem wodoroweglanu sodowego (2 razy) woda (2 razy) i roztworem chlorku sodowego, a nastepnie osusza Na2S04. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymany produkt chromatografuje na 40 g zelu krzemionkowego z uzyciem mieszaniny benzenu i octanu etylu jako rozpuszczalni¬ ków. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu otrzymuje sie ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4 w postaci bezbarwnych igiel o temperaturze topnienia 142-143°C (15,07 g, 64,2% wydajnosci).Analiza w podczerwieni (CHCla): 1780 cm-1 (C=0 0-laktamowe); MRI (CDC13): 3,3-3,9 (m,4, -CHa-CHa-), 3,83 (s, 2, CH2 lan.bocz.), 5,10 (d, 1, J=4,0 Hz, C*-H), 5,17 (s, 1, CH acetal), 5,21 (s, 1, C4-H) i 5,45 ppm (g, 1, J=4,0 i 8,0 Hz, C7-H).Analiza elementarna dla wzoru Ca 9 H2 ó O^Sa obliczono: C - 61,69%, H - 4,66%, N - 4,98% oznaczono: C-61,69%, H-4,43%, N - 5,10%.Przyklad III. Ester metylowy kwasu 7- /2-tienyloacetamido 1-3-1 l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karbo- ksylowego-4.Do ochlodzonego roztworu 3,54 g (10,0 mmoli) kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-hydroksymetylocefemo-2- -karboksylowego-4 w 250 ml acetonu dodaje sie kroplami roztwór 3,39 ml (15 mmoli) kwasu chromowego po czym chlodzona mieszanine reakcyjna pozostawia sie na 6 minut, a nastepnie dodaje 3 ml alkoholu izopropylowego i 300 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa sie czterokrotnie woda, solanka i osusza14 100 075 siarczanem sodowym, po czym odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 2,83 g (81%) jasno-zóltego produktu, który rozpuszcza sie w octanie etylu i poddaje dzialaniu nadmiaru dwuazometanu. Nadmiar dwuazometanu rozklada sie kwasem octowym, a mieszanine reakcyjna przemywa sie dwukrotnie roztworem wodoroweglanu sodowego, solanka osusza siarczanem sodowym i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 2,085 g produktu, który miesza sie z 11,2 ml (0,2 mola) glikolu etylenowego i 0,475 g (2,5 mmola) jednowodzianu kwasu toluenosulfonowego w 100 ml benzenu. Otrzymana mieszanine ogrzewa sie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna z uzyciem nasadki Deana-Starka przez 1,5 godziny, po czym dodaje sie octan etylu i roztwór przemywa sie kolejno woda (4 razy), roztworem wodoroweglanu sodowego i solanka, a nastepnie osusza bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie 1,9 g pozostalosci barwy zóltej, która chromatografuje sie na zelu krzemionkowym z uzyciem mieszaniny benzenu i octanu etylu jako rozpuszczalników. Otrzymuje sie 0,975 g (24%) estru metylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l ,3-dio- ksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4 w postaci krysztalów barwy bialej. Po rekrystalizacji z mieszaniny acetonu i heksanu otrzymuje sie krysztaly w ksztalcie igiel barwy bialej o temperaturze topnienia 169-170°C.MRI (CDCla); 3,75 (s, 3, COaCH3), 3,84 (s, 2, CHa lanc.bocz.), 3,88 (szer. s, 4,0-CH2CH2 )? 5,06 (s, 1), ,20 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H), 5,30 (s, 1), 5,36 (q, J=4,0 i 8,0 Hz C7-H) i 6,58 ppm (s, 1, C2-H).Analiza elementarna dla wzoru C17Hi i Na 06 S^ obliczono: C- 49,75%, H-4,42%, N- 6,82% oznaczono: C-49,63%, H - 4,69%, N- 6,62%.P r z y k l a d IV. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido 1-3-12-bromoetoksykarbonylo/-cefe- mo-2-karboksylowego-4.Do 1200 ml benzenu dodaje sie 15,07 g (25,8 mola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/- 3-/1,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4, 5,25 g (29,5 mola) N-bromosukcynimidu i 36,5 g (0,25 mola) 0,01 gramorównowaznika azobisizobutyrordtrylu, po czym mieszanine ogrzewa sie lagodnie we wrzeniu pod chlodnica zwrotna przez 20 minut, chlodzi i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie ciemno zabarwiony produkt, który chromatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego z uzyciem mieszaniny toluenu i octanu etylu jako rozpuszczalników. Otrzymuje sie 7,61 g (44,4%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksy-karbonylo/cefemo-2-karboksylowego4 o temperaturze topnienia 129-130°C.Analiza w podczerwieni (CHC13): 1785 cm"l (C=0 /Maktam); MRI (CDC13): 3,25 (7,2, J=6,0 Hz, CH.Br), 3,83 (s, 2, CH2 lanc.bocz.), 4,30 (7,2, J=6,0 Hz, 0-CH2), 4,95 (d, 1, J=4,0 Hz, C*-H), 5,45 (q, 1, J=4,0 i 8,0 Hz, C7-H), 5,50 (s, 1, C4-H) i 7,80 ppm (s, 1, C2-H).Analiza elementarna dla wzoru C2 9 H2 5 BrNa 06S2 obliczono: C-54,29%, H - 3,93%, N - 4,37% oznaczono: C-54,22%, H - 3,90%, N-4,27%.Przyklad V. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido /-3-/ 2-jodoetoksykarbonylo/-cefemo- -2-karboksylowego-4. 7,61 g (12 mmoli) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefe- mo-2-karboksylowego-4 miesza sie z 6,75 g (45 milirównowazników) jodku sodowego w 100 ml acetonu. Po odgazowaniu mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do 35°C i miesza przez 16 godzin, po czym saczy i odparowuje do sucha. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylu, przemywa woda 3 razy, solanka i osusza siarczanem sodowym. Po odparowaniu do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 7,78 g (95,5%) estru benzhydrylowego kwasu 772-tienyloacetamido/-3-/2-jodoetoksykarbonylo/—cefemo-2-karboksylowego-4.Analiza w podczerwieni (CHCla): 1785 cm-1 (C=0 0-kaktam); MRI (CDC13): 2,96 (t, 2, J=7,0 Hz, CH2 J), 3,80 (s, 2, CH2 lanc.bocz.), 4,24 (t, 2, J=7,0 Hz, -OCHa), 4,95 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H), 5,24 (q, 1, J=4,0 Hz, C7-H), reszta sygnalu C4 -H), 5,50 (s, 1, C4H) i 7,80 ppm (s, 1, C2 -H).Przyklad VI. Kwas 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowy-4.Do zimnego roztworu 81 mg (0,126 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetylo/-3-/2-brom- oetoksykarbonylo/-cefemo-3-karboksylowego-4 w 1 ml anizolu dodaje sie 3 ml kwasu trójfiuorooctowego i miesza sie bez chlodzenia przez 6 minut, po czym dodaje sie 50 ml n-heptanu i cala mieszanine reakcyjna zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 8 ml. Po dodaniu 5 ml n-heptanu wydziela sie bialy osad, który saczy sie i rozpuszcza w acetonie i ponownie zageszcza do niewielkiej objetosci. Zageszczony roztwór przenosi sie nastepnie do rozdzielacza z octanem etylu i dwukrotnie ekstrahuje sie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego. Wodne ekstrakty laczy sie, miesza z octanem etylu i zakwasza InHCI. Faze organiczna oddziela sie, przemywa solanka, osusza bezwodnym Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do sucha. Otrzymuje sie 51 mg (85%) kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cef-100075 15 emo-3-karboksylowego4 w postaci osadu barwy bialej.Przyklad VII. Ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksycefemo-2-karboksylowe- go-4. « 2,79 g (4,05 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/2-jodoetoksykarbonylo/-cefe- mo-2-karboksylowego-4 rozpuszcza sie w mieszaninie 8 ml lodowatego kwasu octowego i 48 ml dwumetylofor- mamidu w temperaturze 0°C i poddaje dzialaniu 2,79 g pylu cynkowego (10,5 eq) w czasie 1,5 godziny.Mieszanine reakcyjna rozciencza sie nastepnie octanem etylu i saczy przez ziemie okrzemkowa. Przesacz przemywa sie kolejno roztworem wodoroweglanu sodowego, 3 razy, woda, 1 n HC1, solanka i osusza Na2S04. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem do sucha otrzymuje sie 1,92 g (89%) estru benzhydrylowego kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-karboksy-cefemo-2-karboksylowego-4.Widmo MRI (CDC13): 3,84 (s, CH3 lanc.bocz.), 4,99 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H)„ 5,45 (m, C-H iC7-H) i7,80ppm(s,C2-H).Przyklad VIII. Ester metylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido 1-3-1 2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo- -2-karb oksylowego-4.Postepuje sie sposobem podanym w przykladzie IV z tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie ester metylowy kwasu 7-/2-tienyloacetamido/-3-/l,3-dioksolanylo-2/-cefemo-2-karboksylowego-4 w miejsce odpowied¬ niego estru benzhydrylowego. Otrzymuje sie produkt z wydajnoscia 42-60%.Widmo MRI wykazuje nastepujace sygnaly: 3,53 (n, 2, CH^-Br), 3,80 (s, 3, C02Me), 3,86 (s, 2, CH2 lanc.bocz.), 4,50 (m, 2, COaCH3), 5,26 (d, 1, J=4,0 Hz, C6-H), 5,40 (s, 1, C4-H), 5,57 (q, 1, J=4,0 i 8,0 Hz, C7-H)i7,80ppm(s, 1,C2H).Przyklad IX. Kwas 7-[D-/2-fenylo-2-formyloksyacetamidoJ-3- /2-bromoetoksykarbonylo/-cefemo-3- -karboksylowy-4. ¦ ' . Do ochlodzonej na lazni lodowej zawiesiny 0,160 g (0,235 mmola) estru benzhydrylowego kwasu 7- [D- /2-fenylo-2-formyloksyacetamido]-3- /2-bromoetoksykarbonylo/- cefemo-3-karboksylowego-4 w 1 ml anizolu do¬ daje sie 1 ml zimnego kwasu trójfluorooctowego i po 10 minutach mieszania i chlodzenia dodaje sie 10 ml n-heptanu. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i dodaje sie 30 ml n-heptanu. Po 5 minutowym mieszaniu na lazni lodowej mieszanine saczy sie, a wydzielony i odsaczony osad rozpuszcza sie w acetonie, ponownie saczy i przesacz odparowuje do sucha. Otrzymuje sie pozostalosc, która krystalizuje sie z mieszaniny acetonu i heksanu i otrzymuje sie 100 mg (83,6% kwasu 7-[D-/2 -fenylo-2- formyloksyacetamido]-3 -/2-bromoetoksykarbonylo/- cefemo-3- karboksylowy4 w postaci osadu barwy bialej o temperaturze topnienia 171 —172°C z rozkladem* Analiza elementarna dla wzoru Ci 9 Hi 7 BrN2 0&S obliczono: C - 44,46%, H - 3,34%, N- 5,46% oznaczono: C - 44,69%, H - 3,62%, N- 5,54%.HZÓM5 0 I R.CNHs ^ N^J-CHO COOR.O Wzór 16 II J—N^J-COOH COOH Wzór 17 R.NH O Wzór 18 ^S. O COOH H I -C- I W ^Ór 19100 075 RACNH N^J-CHO COORe QH OH O l TSA A RACNHn T J N CH -O—i ^n_l COORe O II 1. (0) RACNHWS^O . 2, IR) COORc O I RACNH NBS r,"YsCOCH2CH2Br COORc Schemat 1 CH ,0R8 O NBS \ " / COR, + R8Br OR.-CH NBS — ") COCH,CH,Br Schemat 2 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+8 Cena45i-l PL