PL103475B1 - Sposob wytwarzania nowych estrow cefalosporyn - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych estrow cefalosporyn Download PDFInfo
- Publication number
- PL103475B1 PL103475B1 PL1975197695A PL19769575A PL103475B1 PL 103475 B1 PL103475 B1 PL 103475B1 PL 1975197695 A PL1975197695 A PL 1975197695A PL 19769575 A PL19769575 A PL 19769575A PL 103475 B1 PL103475 B1 PL 103475B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- nitrobenzyl
- carboxyl
- Prior art date
Links
- HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 3-(acetyloxymethyl)-7-[(5-amino-5-carboxypentanoyl)amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(NC(=O)CCCC(N)C(O)=O)C12 HOKIDJSKDBPKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 cephalosporin esters Chemical class 0.000 claims description 139
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 28
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 10
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000006502 nitrobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical group S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC=CN2C(=O)C[C@H]21 FZEVMBJWXHDLDB-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical group COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- 125000001271 cephalosporin group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical group 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych estrów cefalosporyn zawierajacych zestryfikowana grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 3 pierscienia dwuwodorotiazynowego w ukladzie cefemowym.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ce~ falosporyny o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których X oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla, grupe chlorowcoalkilowa zawierajaca 2—6 atomów wegla, grupe 2,2,2-trójchlorowcoetylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, benzylowa, dwufenylometylowa lub alkanoiloksymetyIowa za¬ wierajaca 2—5 atomów wegla, R oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe karboksy¬ lowa, Ri oznacza grupe acylowa o wzorze R'-CO, w którym R' oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—7 atomów wegla, grupe alkenylo- wa zawierajaca 3—7 atomów wegla, grupe cyja- nometylowa, chlorowcometylowa, 4-/ochroniona amino/-4-/ochronipna karboksy/butyIowa lub grupe —r", w którym R" oznacza grupe 1,4-cy- kloheksylodienylowa, fenylowa lub podstawiona grupe fenylowa, w której podstawnikami sa 1—3 atomy chlorowca, grupa hydroksylowa, nitrowa, cyjanowa, trójfluorometylowa, alkilowa zawieraja¬ ca 1—4 atomy wegla, alkoksylowa zawierajaca 1^4 atomy wegla, hydroksymetylowa lub ochro¬ niona grupa aminometylowa lub R' oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R"—/Y/m-CH2-, w któ- rym R ma wyzej podane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a m oznacza liczbe 0 lub 1, lub R' oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 4, w któ¬ rym R'" ma znaczenie podane dla R" lub oznacza grupe 2-tienylowa lub 3-tienylowa, W oznacza grupe hydroksylowa, ochroniona grupe hydroksy¬ lowa, jjrupe karboksylowa, ochroniona grupe kar¬ boksylowa, grupe aminowa lub ochroniona grupe aminowa, albo R' oznacza grupe heteroarylomety- lowa o wzorze R""-CH2-, w którym B."" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-furylowa, 3-fu¬ ryIowa, 2-tiazolilowa, 5-tetrazolilowa lub 1-tetra- zolilowa, a R2 oznacza atom wodoru lub grupe me- toksylowa oraz farmakologicznie dopuszczalne, nietoksyczne sole kwasów o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru.Znane sa rózne zwiazki z grupy cefalosporyn.Antybiotyki te, posiadajace te sama podstawowa budowe pierscienia, skladajaca sie z czteroczlonowe- go pierscienia (l-laktamowego sprzezonego z szes- cioczlonowym pierscieniem dwuwodorotiazynowym róznia sie od siebie zarówno budowa chemiczna jak i dzialaniem, biologicznym. Pod wzgledem bu¬ dowy chemicznej znane antybiotyki z grupy ce¬ falosporyn róznia sie acyloaminowym podstawni¬ kiem przy weglu w pozycji 7 oraz podstawnikiem przy weglu w -pozycji 3 pierscienia dwuwodoro¬ tiazynowego. Kwasy dezacetoksycefalosporanowe, jak np. cefaleksyna zawieraja jako podstawnik 103 475 \103 475 3 przy weglu w pozycji 3 grupe metylowa. Opisano równiez szereg cefalosporyn z podstawiona grupa metylowa przy weglu w pozycji 3. Sa to dezace- tyloeefaloisporyny zawierajace przy weglu w po¬ zycji 3 grupe hydroksymetylowa oraz zwiazki za¬ wierajace w tej pozycji grupe alkilotiometylowa i heteroarylotiometylowa.Ostatnio, w orjisie patentowym Stanów Zjedno¬ czonych Ameryki nr 3 665 003, przedstawiono pew¬ ne 3-metoksymetylocefalosporyny, a w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 647 788, 3 668 203 i 3 637 678 opisano 3-bromo- metylocefalosporyny. Oprócz 3-metylocefalosporyn lub podstawionych 3-metylocefalosporyn opisano równiez 3-formyloicefalosporyny. W opisie patento¬ wym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 351596 z 7 listopada 1967 r., Charnberlin opisal proces po¬ legajacy na tym, ze kwas 3-hydroksymetylo-7-acy- loaminQcefemo-3-karbQksylowy-4 poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem dwuazowym, a otrzymany ester 3-formylocefalosporyny utlenia sie srodkiem utleniajacym np. dwutlenkiem manganu lub trój¬ tlenkiem chromu. Podobnie przeksztalcenie cza¬ steczki przedstawiono w belgijskim opisie paten¬ towym nr 768 653. Odpowiednie sulfotlenki 3-for- mylocefalosporyn opisane zostaly w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 674 784.Inna grupa cefalosporyn, rózniaca sie podstawni¬ kiem przy weglu w pozycji 3, opisana zostala * w opublikowanym holenderskim zgloszeniu paten¬ towym nr 7 206 931, w którym podano sposób wy¬ twarzania pewnych nie podstawionych przy weglu w pozycji 3 cefalosporyn na drodze dekarbonyla- cji odpowiednich pochodnych 3-formylowych.Sposób wytwarzania cefalosporyn o wzorze 1. w którym R, Ru R2 i Z maja wyzej podane zna¬ czenie wedlug wynalazku polega na* tym, ze zwia¬ zek o wzorze 5, w którym R' oznacza grupe ochra¬ niajaca grupe karboksylowa, RA i R2 maja wyzej podane znaczenie, a Z' oznacza grupe o wzorze 6 lub 7, w którym A oznacza atom metalu alkalicz¬ nego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorzt? X-T, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a T oznacza atom jodu lub bromu, w obecnosci szesciometylofosforoamidu i ewentualnie odestry- fikowuje sie grupe karboksylowa w pozycji 4.Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—6 atomów wegla", oznacza grupe metylowa, etylo¬ wa, n-propylowa, n-butylowa, izobutylowa, penty- lowa, n-heksylowa, cykloheksylowa i podobne ali¬ fatyczne lancuchy weglowodorowe, „grupa alkeny- lowa zawierajaca 3—7 atomów wegla" oznacza nienasycone, weglowodorowe ugrupowania lancu¬ chowe, takie jak grupa propenylowa (allilowa), bu- tenylowa, pentenylowa, heksenylowa, heptenylo- wa itp., „grupa chlorowcometylowa" oznacza gru¬ pe chlorowcometylowa, bromometylowa lub jodo- metylowa, „grupa chlorowcoalkilowa" zawierajaca 2—6 atomów wegla" oznacza grupe 2-bromoetylo- wa, 2-jodoetylowa, 2-bromopropylowa, 2-jodopro- pylowa, 2-bromobutylowa, 2-brQ,mq-2-metylopro- pylowa, 2-bromobutylowa, 2-trqrno-2-metylobuty- lowa itp., „grupa alkanoiloksymetylowa zawieraja¬ ca 2—5 atomów wegla" oznacza grupe acetoksyme- 4 tylowa, propionyloksymetylowa lub piwaloiloksy- metylowa.Podstawnik X oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, 2-bromoetylowa, n-bu- tylowa, 2-jodoetylowa/2-bromobutylowa, 2-bromo¬ propylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksyben- zylowa, benzylowa, p-nitrobenzylowa, dwufenyln- metyiowa, acetoksynietylowa, itp.Jesli R" oznacza podstawiona grupe fenylowa, io moze to byc grupa jedno- lub dwuchlorowcofeny- lowa, np. 4-chlorofenylowa, 2,6-dwuchlorofenylo - wa, 2,5-dwuchlorofenylowa, 3,4-dwuchlorofenylo- wa, 3-chlorofenylowa, 3-bromofenylowa, 4-bromc- fenylowa, 3,4^dwubromofenylowa^ 3-chloro-4-flu- orofenylowa, 2-fluorofenylowa itfr., jgriipa jedno- lub dwuhydroksyfenylowa, np. 4-hydrok5yienylo- wa, 3-hydroksyfenylowa, 2,4-dwuhydroksyfenylo- wa itp., grupa nitrofenylowa np/" grupa 3- lub 4-nitrofenylowa, grupa cyjanofenylowa, np. 4-cy- 2o janofenylowa, nizsza grupa jedno- lub: dwualkilo- fenylowa, np. 4-metylofenylowa, 2,4-dwumetylofe- nylowa, 2-metylofenylowa, 4-izopropylofenylowa, 4-etylofenylowa, 3-n-propylofenylowa itp., nizsza grupa jedno- .lub dwualkoksyfenylowa, np. 2,6- -dwumetoksyfenylowa, 4-metóksyfenylowa, 3-eto- ksyfenylowa, 4-izopropoksyfenylowa, 4-III-rz-bu- toksyfenylowa, 3-etoksy-4-metoksyfenylowa itp.R" oznacza równiez dwaipodstawione grupy fe- nylowe, zawierajace rózne podstawniki, np. grupe 3-metylo-4-hydroksyfenylowa, 3-chloro-4-hydro- ksyfenylowa; f 2-metoksy-4-bromofenylowa, 4-ety- lo-2-hydraksyfenylowa, 3-hydroksy-4-nitrofenylo - wa, 2-hydroksy-4-chlorofenylowa i podobne dwu- podstawione grupy fenylowe z róznymi podstaw- nikami.Okreslenie „ochroniona grupa aminowa" ozna¬ cza grupe aminowa podstawiona jedna z ogólnie stosowanych grup ochraniajacych np. grupe III- -rz-butoksykarbonylowa (t-BOC), benzyloksykar- 40 bonylowa, p-metoksybenzyloksykarbonylowa, p-ni- trobenzyloksykarbónylowa, 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowa, l-karbometoksypropenylowa-2, utwo¬ rzona z acetylooctanu metylu, grupe trójmetylosi- lilowa i innymi grupami ochraniajacymi grupe 45 aminowa.Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" oznacza latwe do rozszczepienia grupy utworzone z grupa hydroksylowa, np. grupe formyloksylowa, chloroacetoksylowa, benzynydryloksylowa, tritylo- 50 ksylowa, p-nitrobenzyloksylowa, trójmetylosililowa itp.Okreslenie „ochroniona grupa karboksylowa" oznacza grupe karboksylowa podstawiona jedna z ogólnie stosowanych grup ochraniajacych przez 55 utworzenie ugrupowania estrowego, które blokuja lub zabezpieczaja funkcje karboksylowa w czasie prowadzenia reakcji z innymi grupami funkcyjny¬ mi czasteczki. Stosuje sie grupy ochraniajace lat¬ we do odszczepienia na drodze hydrolizy lub wo- 6o dorolizy w wyniku których uzyskuje sie wolne grupy karboksylowe. Do takich grup nalezy grupa III-rz-butylowa, benzylowa, p-metoksybenzylowa, alkanoiloksymetylowa, zawierajaca 2—6 atomów wegla, (J-jodoetylowa, p-nitrobenzylowa, benzhy- 65 drylowa, fenacylowa, p-chlorowcofenacylowa,103 475 6 2,2,2-trójchloroetylowa itp. grupy tworzace ugru¬ powanie estrowe. Rodzaj tych grup nie ma decy¬ dujacego znaczenia pod warunkiem, ze utworzony ester jest trwaly w warunkach reakcji. Korzyst¬ nymi grupami ochraniajacymi grupe karboksylo¬ wa sa takie grupy jak benzhydrylowa, p-nitro- benzylowa, III-rz-butylowa, (l,|},p-trójchloroetylo- wa, p-metoksybenzylowa i (l-jodoetylowa, a naj¬ korzystniejszymi grupami sa takie jak benzhydry¬ lowa, p-metoksybenzylowa i III-rz-butylowa.Powyzsze definicje grup ochraniajacych grupy hydroksylowe, aminowe i karboksylowe nie sa wyczerpujace. Funkcje takich" grup polegaja na zabezpieozertiu wymienionych grup reaktywnych w czasie prowadzenia syntezy zadanych produk¬ tów, po czym grupy te usuwa sie bez naruszenia "pozostalych czesci czasteczki. Wiele z takich grup ochraniajacych jest dobrze znanych w procesach syntezy tego typu zwiazków i mozliwe jest za¬ stosowanie innych grup na przyklad jak opisane przez I.F.W. McOmie w „Protective Groups in Organie Chemistry", Plenum Press, 1973 r.Grupami acylowymi o wzorze R'-CO- jak wy¬ zej zdefiniowano sa grupy takie jak acetylowa, propionylowa, butyrylowa, heksanollowa, heptano- ilowa, 2-pentenoilowa, akryloilowa, 5-aminoady- poilowa, chloroacetylowa, bromoacetylowa itp.Grupami acylowymi o wzorze R"-CO- sa takie grupy jak benzoilowa, 2,6-dwiumetoksybenzoilowa, 4-chlorobenzoilowa, 4-metylobenzoilowa, 3,4-dwu- chlorobenzoilowa, 4-cyjanobenzoilowa, 3-bromo- benzoilowa, 3-aminobenzoilowa, 4-nitrobenzoilowa i podobne grupy.Grupami acylowymi o wzorze R'-CO-, w któ¬ rym R' oznacza grupe o wzorze R"-/Y/m-CH2-, a m oznacza liczbe 0 sa takie grupy jak cyklohek- sadien-l,4-ylo-l-acetylowa, fenyloacetylowa, 4- -chlorofenyloacetyIowa, 3-hydroksyfenyloacetylo- wa, 3-cyjanofenyloacetylowa, 4-hydroksy-3-mety- lofenyloacetylowa, 4-bcomofenyloacetylowa, 4-eto- ksyfenyloacetylowa, 4-nitrofenyloacetylowa, 3,4- -dwumetoksyfenyloacetylowa itp., gdy m oznacza. liczbe 1, a Y oznacza atom tlenu grupami acylo¬ wymi sa grupy takie jak fenoksyacetylowa, 3-hy- droksyfenoksyacetylowa, ^-chlorofenoksyacetylo- wa, 3,4-dwuchlorofenoksyacetylówa, 2-chlorofeno- ksyacetylowa, 4-metoksyfenoksyacetylowa, 2-eto- ksyfenoksyaeetylowa, 3,4-dwumetylofenoksyacety- lowa, 4-izopropylofenoksyacetylowa, 3-cyjanofe- " noksyacetylowa, 3-nitrofenoksyacetylowa i podob¬ ne podstawione grupy fenoksyacetylowe, a gdy m oznacza liczbe 1, a Y oznacza atom siarki grupami fenylotioacetylowymi sa grupy takie jak grupa fenylótioacetylowa, 2,5-dwoichlorofenylotioacetylo- wa, 3-chloro-4-fluorofenylotioacetylowa, 4-cyjano- fenylotioacetylowa, 3-bromofenylotioacetylowa i podobne grupy acylowe.Grupami acylowymi, w tótórych R' oznacza pod¬ stawiona grupe aryloalkilowa o wzorze ogólnym 4 sa grupy aryloalkilowe podstawione grupa hydro¬ ksylowa jak np. grupa 24iydroksy-2-fenyloacetyIo¬ wa o wzorze 8 lub grupa 2-formyloksy-2-fenyloace- tylowa o wzorze 9 oraz podobne grupy, w których pierscien fenylowy jest podstawiony np. grupa 2- -hydroksy-2*/4-metoksyferiylo/acetylowa, 2-hydro- ksy-2-/3-chloro- 4-hydroksyfenylo/-acetylowa, 2- formyloksy-2-/4-hydroksyfenylo/-acetylowa, 2^hy- droksy-2-/3-bromofenylo/-acetylowa, 2-formyloksy- 2-/3,5-dwuchloro-4-hydroksyfenylo/-acetylowa, 2- formyloksy-2-/3-chloro-4-metoksyfenylo/-acetylo- wa, 2-hydroksy-2-/3-chlorofenylo/-acetylowa i po¬ dobne grupy.Grupami acylowymi, w których R' oznacza gru¬ pe aryloalkilowa podstawiona grupa karboksylowa io lub grupa alkoksykarbonyIowa sa grupy takie jak 2-fenylo-2-karboksyacetylowa, 2-fenylo-2-IIlTrz-bu- toksykarbonyloacetylowa, 2-/4-chlorofenylo/-2-ben- zyloksykarbonyloacetylowa, 2-/4-metoksyfenylo/-2- karboksyacetylowa, 2-/3-nitrofenylo/-2-karboksyace- is tylowa itp. grupy.Gdy R' oznacza grupe aryloalkilowa podstawiona grupa aminowa lub jej pochodna, grupami acylo- , wymi sa grupy takie jak 2^amino-2-fenyloacetylo- wa, 2-amino-2-/l,4-cykloheksadienylo-l/acetylowa, *o 2-fenylo-2-III-rz-butoksykarbonyloamino/acetylowa, 2-/4-hydroksyfenylo/-2-aminoacetylowa itp. grupy.Grupami acylowymi o wzorze R'-CO-, w którym R' oznacza grupe heteroarylometylowa o wzorze R**-GH2- sa grupy takie jak 2-furyloacetylowa, 2- • -tiazoKloacetylowa o wzorze 10, 1-tetrazoliloacetyIo¬ wa o wzorze 11 lub grupa 5-tetrazoliloacetylowa o wzorze 12.Przykladem dwuestrów kwasu 7-acyloaminocefe- modwukarboksylowego-3,4 otrzymanych sposobem wedlug wynalazku sa nastepujace zwiazki: ester benzhydrylowy kwasu 7-/2-tiazoliloacetamido/-3-/2- -bromoetoksykarbonylo/-cefemo-2-karboksylowego- -4, ester Ill-rz-butylowy kwasu 7-acetamido-3-eto- ksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4, ester benz- hydrylowy kwasu 7-fenyloacetamido-3-/2-bromopro- poksy-karbonylo/-cefemo-3-karboksylowego-4, ester 4-nitrobenzylowy kwasu 7-/3-tienyLoacetamido/-3-/3- bromopropoksykarbonylo/-cefemo-2-karboksylowe- go-4, ester 4-metoksybenzylowy kwasu 7-/2-tienylo- 40 acetaniido/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/*cefemo-3- -karboksylowego^-4, ester p.p,p-trójchloroetylowy kwasu- 7-/4-chkrofenoksyacetamido/-3-/3-bromo-2- -butoksykarbonylo/-cefemo-2-karboksylowego-4," ester 2-jodoetylowy kwasu 7-/3-furyloacetamido/-3- 45 -metoksykarbonylocefemo-3-karboksylowego-4 i ester III-rz-butylowy kwasu 7-/2-tienyloacetami- do/-3-/2-bromoetoksykarbonylo/-cefem!0-2nkarboksy- lowego-4.Pochodne 4-metoksylowe otrzymuje sie z odpo- 50 wiednich estrów kwasów 7-metoksy-3-karboksyce- femo-3-karboksylowych-4. Po usunieciu grupy ochraniajacej grupe karboksylowa w pozycji 4 otrzymuje sie nowe, biologicznie aktywne zwiazki znajdujace zastosowanie w zwalczaniu infekcji wy- 55 wolanych przez drobnoustroje Gram-dodatnie i Gram-ujemne.Dwuestry kwasów cefemodwukarboksylowych-3,4 przeksztalca sie bezposrednio w zwiazki biologicz¬ nie aktywne na drodze izomeryzacji do pochod- 60 nej 3-cefemowej, jesli dwuester posiada budowe 2-cefemu, z nastepnym usunieciem grupy ochra¬ niajacej grupe karboksylowa przy weglu w pozy¬ cji 4.Izomeryzacje pochodnych 2-cefemowych do po- 65 chodnych 3Hcefemowych przeprowadza sie w pro^103 475 cesie utleniajacoredukujacym, który jest znany w chemii eefalosporyn. W procesie tym zwiazek 2-cefemowy utlenia sie za pomoca np. kwasu m- -ehloronadbenzoesowego, a otrzymany 1-tlenek po¬ chodnej 3-qefemowej redukuje sie za pomoca trój- 5 wartosciowego fosforu, np. frojbromku fosforu lub trójchlorku fosforu, stosujac dwumetyloforma^ mid jako korzystny rozpuszczalnik.Stwierdzono, ze izomeryzacje mozna prowadzic w jednym z kilku etapów procesu wytwarzania 10 zwiazków biologicznie aktywnych. Przeksztalcenie 2-cefeimu w 3-cefem korzystnie prowadzi sie w tym etapie, w którym zwiazek 2-cefemowy nie zawiera wolnej grupy karboksylowej lub aminowej. Dlatego tez przeksztalcenie to prowadzi sie zazwyczaj is z uzyciem pochodnej 2-cefemowej zawierajacej grupe acyloaminowa ewentualnie z ochroniona gru¬ pa karboksylowa lub aminowa, przy weglu w po- , zycji 7, grupe ochraniajaca grupe karboksylowa przy weglu w pozycji 4 i grupe, estrowa przy we- w glu w pozycji 3. Chociaz wybór etapu, w którym prowadzi sie izomeryaacje. nie^ ma decydujacego znaczenia dopóki warunki reakcji sa zadowalajace, jednakze najdogodniej jest prowadzic go po wpro¬ wadzeniu zadanego dla produktu koncowego pod- •& stawraika przy weglu w pozycji 3.Rozszczepienie grupy estrowej przy weglu w po¬ zycji 4 i otrzymanie wolnej w tej pozycji grupy karboksylowej przeprowadza sie ogólnie znanymi sposobami, a zastosowanie poszczególnych metod 30 zalezy od rodzaju grupy ochraniajacej, tworzacej ester. Grupy benzhydrylowe, HJ-rz-butylowe lub p-metoksybenzylowe iwuwa sie np. za pomoca kwasu trójfluorooctowego, zazwyczaj w obecnosci jonu karboniowego jako stabilizatora, np. anizolu. 35 ' Odszczepienie grupy fl^fl-trójchloroetylpwej i 2-jo- do etylowej przeprowadza sie. za pomoca cynku i kwasu mrówkowego, octowego lub solnego. Odszcze¬ pienie grupy p-nitrobenzylowej prowadzi sie za¬ zwyczaj d$oga uwdwnjfnia estru w obecnosci 40 palladu, rodu Hub .¦poc(obnych metaji, w zawiesinie lub na nosniku, rap. siarczanie baru, weglu lub tlemku kinowym. i- Stwierdzono, ze sposoby te mozna równiez sto¬ sowac do usuwania innych ochraniajacych grup, 45 które znajduja sie w zwiazkach cerfemowych. Od- szczepienie grupy ochraniajacej grupe karboksylo¬ wa przy weglu w pozycji 4 wymienionych wyzej dwu* maniu Jiwaa&w 7^cyloamino-3-alkokfiykarbonylo- *o -(lub chlor
Claims (1)
- Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych esterów cefalospo- ryn o ogólnym wzorze 1, w którym Z oznacza gru¬ lo pe o wzorze 2 lub 3, w których X oznacza grupe alkilowa o 1—6 atomach wegla, chlorowcoalkilowa o 2—6 atomach wegla, 2,2,2-trójchlorowcoetylowa, metoksybenzylowa, nitrobenzylowa, benzylowa, dwufenylometylowa lub alkanoiloksymetylowa o 15 2—5 atomach wegla, R oznacza atom wodoru lub grupe ochraniajaca grupe karboksylowa, korzystnie grupe benzhydrylowa, p-nitrobenzylowa, IH-rz. bu- tylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksybenzylo¬ wa lub 2-jodoetylowa, Rx oznacza grupe acylowa 20 o wzorze R'-CO-,. w którym R' oznacza grupe alki¬ lowa o 1—7 atomach wegla, alkenylowa o 3—7 ato¬ mach wegla, cyjanometylowa, chlorowcometylowa, 4-/ochroniona ami!no/-4-/oichrondona karboksy/-bu- , tylowa w której grupa ochraniajaca grupe amino- 25 wa jest korzystnie grupa Ill-rz-butoksykarbonylo- wa, benzylpksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksy- * karbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonyIowa lub trójmetylosililo- wa, a grupa ochraniajaca grupe karboksylowa jest 30 korzystnie grupa bezhydrylowa, p-nitrobenzylowa, III-rz.-butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksy- benzylowa, lub 2-jodoetylowa lub R' ma znaczenie podane dla grupy -R", która oznacza grupe 1,4-cy- kloheksadienylowa, fenyIowa lub podstawiona gru- 35 pe fenylowa, w której podstawnikami sa 1—3 ato¬ my chlorowca, grupy hydroksylowe, nitrowe, cy- janowe, trójfluorometylowe, alkilowe o 1—4 ato¬ mach wegla, alkoksylowe o 1—4 atomach wegla, hydroksymetylowe lub ochronione grupy aminome- 40 tylowe w których grupa ochraniajaca grupe amino¬ wa jest korzystnie grupa Ill-rz.-butoksykarbonylo- wa, benzyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksy- karbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2- -trójchloroetoksykarbonylowa lub grupa trójmety- 45 losililowa, albo R' oznacza grupe aryloalkilowa o wzorze R" -/Y/m-CH2-, w którym R" ma wyzej po¬ dane znaczenie, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a m oznacza liczbe 0 lub 1 lub tez R' oznacza pod¬ stawiona grupe aryloalkilowa o wzorze 4, w któ- 50 rym R '" ma znaczenie podane dla R" lub ozna¬ cza grupe 2-tienylowa lub 3-tienylowa, W oznacza grupe hydroksylowa, chroniona grupe hydroksylo¬ wa, w której grupa ochraniajaca jest korzystnie grupa formyIowa, chloroacetylowa, benzhydrylowa, 55 tritylowa, p-nitrobenzylowa lub trójmetylosililowa, grupe karboksylowa, ochroniona grupe karboksylo¬ wa w której grupa ochraniajaca jest korzystnie gru¬ pa benzhydrylowa, p-nitrobenzylowa, IH-rz-buty- lowa, 2,2,2-trójchtoroetylowa, p-metoksybenzylowa 60 lub 2-jodoetylowa, grupe aminowa lub ochroniona grupe aminowa w której grupa ochraniajaca jest korzystnie grupa III-rz-butoksykarbohylowa, ben¬ zyloksykarbonylowa, p-metoksybenzyloksykarbony- lowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, 2,2,2,-trójchlo- 65 roetoksykarbonylowa lub grupa trójmetylo-103 475 15 sililowa lub tez R' oznacza grupe he- teroarylometylowa ó wzorze R"" -CH2-, w którym R"" oznacza grupe 2-tienylowa, 3-tienylowa, 2-fu- rylowa, 3-furylowa, 2-tiazolilowa, 5-tetrazolilowa lub 1. -tetrazolilowa a R2 oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa oraz farmakologicznie dopusz¬ czalnych nietoksycznych soli kwasów, w któ¬ rych R oznacza atom wodoru, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R oznacza grupe ochraniajaca grupe karboksylowa korzystnie grupe Ib 10 benzhydrylowa, p-nitrobenzylowa, III-rz-butylowa, 2,2,2-trójchloroetylowa, p-metoksybenzylowa lub 2. -jodoetylowa, R! i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie a Z' oznacza grupe o wzorze 6 lub 7, w których A oznacza atom metalu alkalicznego, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze X-T, w którym X ma wyzej podane znaczenie, a T oznacza atom jo¬ du lub bromu, w obecnosci szesciometylofosforami- du i ewentualnie odestryfikuje sie grupe karboksy¬ lowa w pozycji 4. ; CO0R ^C0X HzóM X H .0 Hzór'3 Wz6r2 0 H I R"-C- I W Hzór4 0CH0 Wzór 9 N=N O I I ' N^/N-CH^-C cW- Wzór 10 N-N l R2 ¦W7 /S S N Hzór 5 C00R Hzór6 C00A Wzór 11 R,NH- C00A ( VCH-C- C00H Hzór 12 Mzór7 Hzór 8. OH/ H Rio—C Wzór 13 HzórV* PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/462,459 US3953436A (en) | 1974-04-19 | 1974-04-19 | 3,4-Dicarboxycephalosporins and derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL103475B1 true PL103475B1 (pl) | 1979-06-30 |
Family
ID=23836483
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975197696A PL103474B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych cefalosporyn |
| PL1975197694A PL103478B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych estrow cefalosporyn |
| PL1975197695A PL103475B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych estrow cefalosporyn |
| PL1975179756A PL100075B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych cefalosporyn |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975197696A PL103474B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych cefalosporyn |
| PL1975197694A PL103478B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych estrow cefalosporyn |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975179756A PL100075B1 (pl) | 1974-04-19 | 1975-04-18 | Sposob wytwarzania nowych cefalosporyn |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3953436A (pl) |
| JP (1) | JPS50148382A (pl) |
| AR (4) | AR224221A1 (pl) |
| AT (1) | AT341669B (pl) |
| BE (1) | BE828066A (pl) |
| BG (1) | BG26538A3 (pl) |
| CA (1) | CA1043332A (pl) |
| CS (1) | CS195286B2 (pl) |
| DD (1) | DD118650A5 (pl) |
| DE (1) | DE2517047A1 (pl) |
| DK (1) | DK164775A (pl) |
| ES (4) | ES436737A1 (pl) |
| FR (1) | FR2267785B1 (pl) |
| GB (1) | GB1505848A (pl) |
| HU (1) | HU171887B (pl) |
| IE (1) | IE41005B1 (pl) |
| IL (1) | IL47111A (pl) |
| NL (1) | NL7504607A (pl) |
| NZ (1) | NZ177260A (pl) |
| PL (4) | PL103474B1 (pl) |
| RO (4) | RO69983A (pl) |
| SE (1) | SE7504535L (pl) |
| SU (3) | SU735169A3 (pl) |
| YU (1) | YU98775A (pl) |
| ZA (1) | ZA752472B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4082745A (en) * | 1975-03-26 | 1978-04-04 | Novo Industri A/S | Process for the preparation of phosphorus derivatives of secondary ammonium salts of penam and cephem compounds |
| CN114728008A (zh) * | 2019-08-29 | 2022-07-08 | 加利福尼亚大学董事会 | 鉴定β-内酰胺酶的化合物及其使用方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864338A (en) * | 1970-08-11 | 1975-02-04 | Squibb & Sons Inc | Process for the preparation of {66 {hu 2{b -cephalosporin aldehydes |
| GB1368235A (en) * | 1970-11-03 | 1974-09-25 | Glaxo Lab Ltd | Azetidinone disulphides and their preparation |
-
1974
- 1974-04-19 US US05/462,459 patent/US3953436A/en not_active Expired - Lifetime
-
1975
- 1975-04-17 DE DE19752517047 patent/DE2517047A1/de not_active Withdrawn
- 1975-04-17 CA CA224,856A patent/CA1043332A/en not_active Expired
- 1975-04-17 BE BE1006597A patent/BE828066A/xx unknown
- 1975-04-17 FR FR7512026A patent/FR2267785B1/fr not_active Expired
- 1975-04-17 NZ NZ177260A patent/NZ177260A/xx unknown
- 1975-04-17 NL NL7504607A patent/NL7504607A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-04-17 JP JP50047380A patent/JPS50148382A/ja active Pending
- 1975-04-17 ZA ZA752472A patent/ZA752472B/xx unknown
- 1975-04-17 DK DK164775A patent/DK164775A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-04-17 GB GB15803/75A patent/GB1505848A/en not_active Expired
- 1975-04-18 HU HU75EI00000614A patent/HU171887B/hu unknown
- 1975-04-18 RO RO7591730A patent/RO69983A/ro unknown
- 1975-04-18 ES ES436737A patent/ES436737A1/es not_active Expired
- 1975-04-18 SE SE7504535A patent/SE7504535L/xx unknown
- 1975-04-18 PL PL1975197696A patent/PL103474B1/pl unknown
- 1975-04-18 IE IE884/75A patent/IE41005B1/xx unknown
- 1975-04-18 CS CS752719A patent/CS195286B2/cs unknown
- 1975-04-18 RO RO7582025A patent/RO66822A/ro unknown
- 1975-04-18 AT AT299575A patent/AT341669B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-04-18 PL PL1975197694A patent/PL103478B1/pl unknown
- 1975-04-18 RO RO7591731A patent/RO70019A/ro unknown
- 1975-04-18 DD DD185554A patent/DD118650A5/xx unknown
- 1975-04-18 IL IL47111A patent/IL47111A/xx unknown
- 1975-04-18 AR AR258427A patent/AR224221A1/es active
- 1975-04-18 SU SU752127589A patent/SU735169A3/ru active
- 1975-04-18 PL PL1975197695A patent/PL103475B1/pl unknown
- 1975-04-18 PL PL1975179756A patent/PL100075B1/pl unknown
- 1975-04-18 YU YU00987/75A patent/YU98775A/xx unknown
- 1975-04-19 RO RO7591729A patent/RO69982A/ro unknown
- 1975-04-19 BG BG029721A patent/BG26538A3/xx unknown
-
1976
- 1976-05-25 SU SU762361850A patent/SU677663A3/ru active
- 1976-05-27 SU SU762362203A patent/SU639455A3/ru active
- 1976-12-01 ES ES453858A patent/ES453858A1/es not_active Expired
- 1976-12-01 ES ES453859A patent/ES453859A1/es not_active Expired
- 1976-12-01 ES ES453860A patent/ES453860A1/es not_active Expired
- 1976-12-30 AR AR266090A patent/AR218238A1/es active
- 1976-12-30 AR AR266091A patent/AR221325A1/es active
- 1976-12-30 AR AR266092A patent/AR219910A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT378193B (de) | Verfahren zur herstellung von 7-(substituierten oder unsubstituierten amino)-3-(substituierten methyl)-delta3-cephem-4-carbonsaeuren | |
| DE2265798C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxoazetidin-Derivaten | |
| DE136721T1 (de) | Carboxyalkenamidocephalosporine. | |
| DE2304226A1 (de) | Neue penicillin- und cephalosporinverbindungen | |
| US4246405A (en) | Method for preparation of β-lactam compound | |
| US3917587A (en) | Cephalosporin ethers | |
| PL103475B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych estrow cefalosporyn | |
| US4001226A (en) | 3-(substituted)carbonylamino cephem derivatives | |
| US4012380A (en) | 7-Acylamino-3-acyl-2(or 3)cephems | |
| DE2633005A1 (de) | Cephem- und penamverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US4468514A (en) | Preparation of 3-bromocephalosporins from thiazoline azetidinones | |
| CH626624A5 (pl) | ||
| US4502988A (en) | Oxidation process | |
| CA1338785C (en) | Process for 1-carba(dethia)cephalosporins | |
| HU207328B (en) | Process for producing 3-free cepheme-4-carbocylic acid- and 1-carba-1-dethia- -cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
| IT8422210A1 (it) | Acido (2-osso-1-azetidinilossi)-2-propenoico ad attivita' farmaceutica | |
| AT351552B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 3-amino- crotonsaeureazetidinonderivaten | |
| PL81718B1 (pl) | ||
| DE2803606A1 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporincarbonsaeuren | |
| NZ240145A (en) | Free radical methylcephalosporin-1,1-dioxide derivatives | |
| CS195289B2 (en) | Method of preparing cephalosporin compounds | |
| GB1571989A (en) | Manufacture of 3-hydroxymethyl cephalosporin compounds |