PL81718B1 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
PL81718B1
PL81718B1 PL1971150483A PL15048371A PL81718B1 PL 81718 B1 PL81718 B1 PL 81718B1 PL 1971150483 A PL1971150483 A PL 1971150483A PL 15048371 A PL15048371 A PL 15048371A PL 81718 B1 PL81718 B1 PL 81718B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
group
ester
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL1971150483A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL81718B1 publication Critical patent/PL81718B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/04Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Uprawniony z patentu: Eli Lilly and Company, Indianopolis (Stany Zjed¬ noczone Ameryki) Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych cefalosporyny podstawionych w po¬ lozeniu 3 rodnikiem alkanokarbonyloksymetylowym lub rodnikiem cykloalkanokarbonyloksymetylowym.Sposób wedlug wynalazku polega na otrzymy¬ waniu estru sulfotlenku 7-acyloamido-3-acyloksyme- tyio-^-cefalosporyny w wyniku reakcji pomiedzy estrem sulfotlenku 7-acyloamido-zl8-dezacetylocefa- losporyny i bezwodnikiem nasyconego kwasu kar- boksylowego prowadzonej w srodowisku kwasnym.Pólsyntetyczna produkcja antybiotyków 7-acylo- amidodezacetoksycefalosporynowych z penicyliny nabrala znaczenia przede wszystkim dzieki wyna¬ lazkowi Morina i Jacksona opisanemu w opisie pa¬ tentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3275626. Wynalazek ten polega na przemianie estrów sulfotlenku penicyliny w estry kwasu dezacetoksy- cefalosporanowego. Znaczenie jej zwiekszylo sie tez wskutek wykrycia, iz pewne estry penicyliny oraz estry otrzymywanej dezacetoksycefalosporyny sa ko¬ rzystniejsze w uzyciu ze wzgledu na wieksza latwosc rozszczepiania sie niz estry stosowane przez Morina i Jacksona. Inna modyfikacja sposobu Morina— Jacksona polega na uzyciu odpowiednich rozpu¬ szczalników, co prowadzilo w wiekszym stopniu do przemiany estrów ^sulfotlenku penicyliny do odpo¬ wiednich estrów dezacetoksycefalosporyny i pozwo¬ lilo na prowadzenie reakcji w nizszej temperatu¬ rze.Stwierdzono, ze pewne zwiazki kwasu^L-acyloami- 10 15 20 25 dodezacetoksycefalosporanowego posiadaja nie spo¬ tykane wlasnosci antybiotyczne. Na przyklad cefa- leksyna, czyli jon obojnaczy kwasu 7-(D-2'-fenylo- -2,-aminoacetamido) dezacetoksycefalosporanowego oraz jej sole, anionowa i kationowa, dopuszczalne w lecznictwie sa uzyteczne jako antybiotyki do poda¬ wania doustnego, zwalczajace infekcje wywolana, na przyklad, odpornym na penicyline szczepem Staphylococcus aureus i wieloma innymi mikroor¬ ganizmami Gram-dodatnimi i Gram-ujemnymi.W sposobie Morina—Jacksona i/lub jego wyzej wymienionych modyfikacjach otrzymuje sie ^-de¬ zacetoksycefalosporyny o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza reszte grupy acyloamidowej znajdu¬ jacej sie w pozycji 7, a Rz oznacza atom wodoru, kation tworzacy sól, grupe estrowa lub tez ladunek ujemny, a to w przypadku, gdy grupa COO tworzy sól z kationem znajdujacym sie wewnatrz czaste¬ czki lub poza nia.Wiadomo, ze tego typu zwiazki maja dobre wla¬ snosci antybiotyczne i przeciwbakteryjne o ile gru¬ pa metylowa znajdujaca sie w polozeniu 3 jest podstawiona grupa alkanoiloksylowa. Na przyklad w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ame¬ ryki nr 3218318 Flynn opisal zwiazek o wzorze 2 znany pod nazwa cefalotyna bedacy szeroko sto¬ sowanym i handlowo dostepnym antybiotykiem.Dotychczas istnieje niewiele sposobów wprowa¬ dzenia grupy alkanoiloksylowej w pozycje 3 pier¬ scienia cefalosporyny. W zwiazku z tym, wiekszosc 81718 \81718 3 pochodnych 3-alkanoiloksymetylocefalosporyny otrzymuje sie ze zwiazków zawierajacych juz rodnik alkanoiloksymetylowy w pozycji 3. Na przyklad, Flynn opisal sposób wytwarzania cefalotyny pole¬ gajacy na acylowaniu kwasu 7-aminocefalosporano- wego w wzorze 3, który z kolei otrzymac mozna z cefalosporyny C o wzorze 4. Przy otrzymywaniu cefalosporyny C przez fermentacje znanymi sposo¬ bami opisanymi w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki nr 3093638 uzyskuje sie mie¬ szanine reakcyjna zawierajaca zwykle desacetyloce- falosporyne C o wzorze 5, w ilosci 10—18%, która nie jest calkowicie wykorzystana.Wynalazek stanowi ulepszenie sposobu otrzymy¬ wania 3-acyloksym|tylocefalosporyn, a zwlaszcza 3^c^óks3^netyl9C^iosporyny z pochodnych 3-hy- dróteyhiefylocefalosnoryny.\ Sposób wedlug wynalazku polega na reakcji estru slilfotlenfeu 7^acylaniidodezacetylocefalosporyny o wzorze 6, w1 którym^il oznacza reszte grupy acylo- aniiddwei znajdujacej sie w polozeniu 7, a Rx ozna¬ cza rodnik blokujacy grupe karboksylowa, z bez¬ wodnikiem kwasu alifatycznego w srodowisku kwa¬ snym lub alkalicznym. Otrzymuje sie odpowiednia pochodna, podstawiona w polozeniu 3 grupe alkano- iloksymetylowa o wzorze 7, w którym R^ oznacza rodnik alifatyczny pochodzacy z bezwodnika kwa¬ sowego. Sposób wedlug wynalazku pozwala wiec na podstawienie grupy hydroksymetylowej znajdujacej sie w polozeniu 3 sulfotlenków 7-acyloamidodes- acetylocefalosporyny nie powodujac jednoczesnie izomeryzacji podwójnego wiazania, a wiec powsta¬ nia zwiazków typu cefemu-2 ze zwiazków typu cefemu-3.Jako bezwodniki kwasowe stosowac mozna bez¬ wodniki wszystkich alifatycznych kwasów karbo- ksylowych zawierajacych 4—20 atomów wegla, ko¬ rzystnie bezwodniki o wzorze R2-C(=0)-0-C(=0) -R^, w którym Rj oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy 1—7 atomów wegla taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, pentylowy, heksylowy, hep- tylowy itp., lub rodnik cykloalkilowy o wzorze 8, w którym R8 oznacza rodnik alkilenowy zawierajacy 1—3 atomów wegla, taki jak rodnik metylenowy, dwumetylenowy i trójmetylenowy, a n oznacza zero lub liczbe calkowita 1—4. Jako rodnik cykloalki¬ lowy moze wystapic rodnik cyklobutylowy, cyklo- butylometylowy, cyklobutyloetylowy, cyklopentylo- wy, cyklopentyloetylowy, cyklopentylometylowy, cykloheksylowy, cykloheksylometylowy itp.W sposobie wedlug wynalazku mozna stosowac takie bezwodniki jak bezwodnik octowy, propiono- wy, maslowy, izomaslowy, butanokarboksylowy, pentanokarboksylowy, heksynokarboksylowy, cyklo- butanokarboksylowy, cyklopentanokarboksylowy, cykloheksanokarboksylowy, cyklobutylooctowy, cyklobutylopropionowy, cyklopentylooctowy, cyklo- heksylooctowy, cykloheptylooctowy, cykloheksylo- propionowy itp.Jak juz wspomniano, reakcje sposobem wedlug wynalazku prowadzi sie w obecnosci katalizatora kwasnego lub zasadowego. Jako katalizator kwasny stosowac mozna nieorganiczne, nie ulegajace utle¬ nieniu kwasu, takie jak kwas nadchlorowy, siarko- 4 wy lub fosforowy. Jako katalizator zasadowy sto¬ sowac mozna zasady organiczne, korzystnie trzecio¬ rzedowe, takie jak pirydyna, piperydyna, morfoli- na, trójetyloamina i inne. 5 Korzystnie jest prowadzic reakcje w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, zwlaszcza wtedy, gdy stosuje sie jeden z wymienionych kata¬ lizatorów kwasnych. W przypadku stosowania kata¬ lizatorów zasadowych na ogól nie stosuje sie roz- 10 puszczalników, których role pelni katalizator zasa¬ dowy. Najlepsze wyniki uzyskuje sie stosujac roz¬ puszczalniki obojetne w stosunku do reagentów i produktów. Jako rozpuszczalniki stosowac mozna dwuchloroetylen, chloroform, dioksan, dwumetylo- 15 formamid, etery alifatyczne, jak na przyklad eter etylowy, ketony alifatyczne, takie jak aceton, mety- loetyloketon itp. estry alifatycznych kwasów karbo- ksylowych, takie jak octan etylu, octan izopropylu, izoamylooctan metylu i inne. 20 Nie ma ograniczenia temperatury reakcji, która moze sie zmieniac w szerokim zakresie. Zwykle wy¬ starczajaca jest temperatura pokojowa, chociaz, w razie potrzeby, mozna prowadzic reakcje w tem¬ peraturze wyzszej lub nizszej. Najlepsze wyniki 25 uzyskuje sie w temperaturze od —10°C do +100°C, a zwlaszcza od 0° do -|h30oC.Grupa acyloamidowa znajdujaca sie w pozycji 7 i reszta grupy estrowej znajdujacej sie w pozycji 3 nie biora udzialu w reakcji i rodzaj tych grup nie 30 ma wplywu na przebieg reakcji. Z tego tez wzgle¬ du grupa acyloamidowa znajdujaca sie w pozycji 7 moze stanowic jakakolwiek grupe dobrze znana z chemii penicyliny i cefalosporyny.Jako odpowiednie grupy acylowe, które moga byc 35 obecne w substratach mozna wymienic grupy o wzorze Ra-(CH2)n-C(=0)-, w którym n oznacza zero lub liczbe calkowita 1—6, a R2 oznacza rodnik organiczny, taki jak ewentualnie podstawiony rod¬ nik arylowy zawierajacy 6—14 atomów wegla, 40 zwlaszcza rodniki arylowe pochodzace z benzenu o wzorze 9 lub z naftalenu o wzorze 10, w któ¬ rych to wzorach Q oznacza atom wodoru lub jeden lub wiecej podstawników, takich jak rodnik alkilo¬ wy zawierajacy 1—3 atomów wegla, taki jak rodnik 45 metylowy, etylowy, propylowy, i izopropylowy, grupa alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksy- lowa itp., grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa hydroksylowa, atom chlorowca taki jak atom chlo- 50 ru, fluoru, bromu i jodu, rodnik trójfluorometylo- wy, grupa karboksylowa, grupa aminowa, rodnik karboksyalkilowy zawierajacy 1—4 atomów wegla, taki jak rodnik karboksymetylowy, karboksyetylo- wy, karboksypropylowy itp., lub rodnik karbamylo- 55 alkilliowy o wsaotrze H^N-^C(&=0)^alki!, taki jak rodnik karbamylometylowy, karbamyloetylowy itp.Przykladami wymienionych wyzej grup acylowych sa: grupa benzoilowa, fenyloacetylowa, beta-fenylo- propionylowa, naftyloacetylowa, gamma-fenylobuty- 60 rylowa, p-metylobenzoilowa, 2,4-dwumetylofenylo- acezylowa, 5-metoksynaftyloacetylowa, p-cyjanofe- nyloacetylowa, 4-nitronaftoilowa, 3-nitrobenzoilowa, 3,5-dwucyjanonaftyloacetylowa, beta-(3-nitrofenylo) propiohylowa, p-hydroksybenzoilowa, 4-hydroksyfe- 65 nyloacetylowa, p-chlorofenyloacetylowa, m-bromo-81718 5 ' benzoilowa, 3-trójfluorometylofenyloacetylowa, o- karboksyfenyloacetylowa, m-karboksymetylofenylo- acetylowa, m-karbamylometylofenyloacetylowa, beta-(5-karbamylometylonaftylo)propionylowa, ami- nobenzoilowa, aminofenyloacetylowa i inne.We wzorze R2-(CH2)n-C(=0) R2 oznaczac moze równiez rodnik cykloalkilowy zawierajacy 4—8 ato¬ mów wegla,'taki jak rodnik cyklobutylowy, cyklo- penrtylowy, cykUoiheksyilowy, cykldheptylowy itp., ewentualnie podstawiony jednym lub wiecej pod¬ stawnikami Q opisanymi powyzej. Przykladami ta¬ kich grup acylowych sa grupy: cyklopentanokarbo- nylowa, cykloheksanokarbonylowa, 3-metylocyklo- heksanokarbonylowa, cyklobutanokarbonylowa, 2- -metoksycykloheksanokarbonylowa, 3-chlorocyklo- heksyloacetylowa, cyklopentyloacetylowa, beta-cy- klopentylopropionylowa, 3-metoksycykloheksyloace- tylowa, 2-cyjanocyklopentyloacetylowa, 3-nitrocyklo- heksanokarbonylowa, 3-karboksycykloheksyloacety- lowa, 3-karbamylometylocykloheksyloacetylowa itp.R2 moze ponadto oznaczac rodnik heterocykliczny zawierajacy atom tlenu, siarki, azotu lub ich kom¬ binacje, taki jak rodnik dioksanylowy, 2-furylowy, 3-furylowy, imidazolilowy, izoksazolilowy, morfo- linylowy, oksazolilowy, piranylowy, pirazynylowy, pirazolilowy, N-pirydylowy, 2-pirydylowy, 3-pirydy- lowy, pirymidylowy, N-pirylowy, 2-pirylowy, 3-piry- lowy, tiazolilowy, 2-tienylowy, 3-tianylowy, 2-ben- zotienylowy, 3-benzo tienylowy, triazynylowy, tria- zolilowy itp., a zwlasizcza czesciowo lub calkowicie uwodornione pochodne wymienionych rodników, takie jak rodnik czterowodorofurylowy, imidazoliny- lowy, imidazolidylowy, piperydylowy, czterowodoro- pirymidylowy, pirolidylowy itp., a ponadto wymie¬ nione grupy podstawione grupami Q opisanymi po¬ wyzej takie jak grupy pikolilowe, metylofurylowe, metylotienylowe, nitrofurylowa, cyjanofurylowa, nitrobenzotienylowa, nitropirydylowa, cyjanopirydy¬ lowa, metoksypirymidylowa, i inne, opisane przez Flynna w opisie patentowym Stanów Zjednoczo¬ nych Ameryki nr 3218318.Przykladem grupy acylowej, w której R2 ozna¬ cza rodnik heterocykliczny jest grupa dioksanylo- acetylowa, furylokarbonylowa-2, beta-pirazynylo- propionylowa, (pirydylo-2)acetylowa, pirydylokarbo- nylowa-3, (tienylo-2)acetylowa, benzotienylokarbo- nylowa-3, piperydyloacetylowa, pirolidylokarbonylo- wa, nitrobenzotienyloacetylowa, beta-(nitrofurylo) propionylowa, cyjanopirydylokarbonylowa itp.Innymi, odpowiednimi grupami acylowymi sa gru¬ py o wzorze R3-C(=0)-, w którym R3 oznacza rod¬ nik alkilowy zawierajacy 1—8 atomów wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, izopropylowy, n-bu- tylowy, III rzed.-butylowy, heksylowy, izooktylowy itp. lub tez rodnik alkenylowy zawierajacy 2—8 atomów wegla, taki jak rodnik winylowy, allilowy, butenylowy-2, heksenylowy-3, itp. Rodniki alkilowe i alkenylowe moga byc podstawione jednym lub wiecej podstawnikami, takimi jak grupa aminowa, grupa cyjanowa, grupa nitrowa, grupa hydroksylo¬ wa, atom chlorowca, taki jak atom chloru, fluoru, bromu i jodu, grupa karboksylowa lub grupa kar- bamylowa o wzorze H2N-C(=0)-.Przedstawicielem takiej grupy acylowej jest grupa acetylowa, propionylowa, akrylilowa, krotonoilowa, 6 2-aminoacetylowa, 3-chloropropionylowa, heksen-5- -karbonylowa, adipylowa, 3-hydroksypropionylowa i 4-nitropentanokarbonylowa.W sposobie wedlug wynalazku stosowac mozna 5 równiez takie estry sulfotlenku dezacetylocefalospo- ryny, w których reszta acylowa grupy acyloamido- wej znajdujacej sie w pozycji 7 jest grupa o wzorze R4-(CH2)m-X-(CH2)n-C(=0)-, w którym n ma zna¬ czenia podane wyzej, m oznacza zero lub liczbe io calkowita 1—5, X oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 oznacza Ra, to znaczy opisane powyzej rodniki arylowe, cykloalkilowe lub heterocykliczne oraz ich podstawione pochodne, lub R3 to znaczy opisane po¬ wyzej rodniki alkilowe zawierajace 1—8 atomów 15 wegla lub rodniki alkenylowe zawierajace 2—8 ato¬ mów wegla oraz ich podstawione pochodne.Przedstawicielem grupy acylowej o wzorze R4- (CH2)m-X-(CH2)n-C(=0)- jest taka grupa, jak III rzed.-butoksykarbonylowa, III rzed.-butoksyacetylo- 20 wa etoksyacetylowa, III rzed.-butylomerkaptokarbo- nylowa, III rzed.-butylomerkaptoacetylowa, winylo- ksyacetylowa, allilomerkaptoacetylowa, 3-bromopro- poksyacetylowa, 3-hydroksypropylokarbonylowa, (tienylo-2)oksyacetylowa, piperydylomerkaptoacety- 25 Iowa, (pirydyl-2)oksykarbonylowa, fenoksyacetylowa, naftoksyacetylowa, fenoksykarbonylowa, aminofeno- ksyacetylowa, beta-fenoksypropionylowa, cyklohe- ksyloksyacetylowa, chlorocyklopentyloksyacetylowa, benzyloksyacetylowa, fenylomerkaptoacetylowa, fe- 30 nylobutoksyacetylowa, fenyloetylomerkaptopropio- nylowa, fenylomerkaptoacetylowa i inne.Jeszcze innymi odpowiednimi grupami acylowy¬ mi podstawionymi w polozeniu 7 sa grupy o ogól¬ nym wzorze R5-CH(Y)-C(=0)-,w którym Y ozna- 35 cza grupe aminowa, zabezpieczona grupe aminowa, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, taka jak grupa metoksylowa, etoksylowa itp., grupe karboksylowa lub grupe alka- noiloksylowa zawierajaca 1—3 atomów wegla, taka 40 jak grupa acetoksylowa, propionoksylowa itp., a R5 ma znaczenie podane powyzej dla R2, a wiec ozna¬ cza opisane powyzej rodniki arylowe, heterocykli¬ czne i cykloalkilowe. Przedstawicielem tego rodzaju grupy jest grupa 2-fenylo-2-aminoacetylowa, 2-(p- 45 -metoksyfenylo)-2-aminoacetylowa, 2-cykloheksylo- -2-metoksyacetylowa, 2-fenylo-2-acetoksyacetylowa, 2-(pirydylo-2') -2-hydroksyacetylowa, 2-piperydylo- -2-aminoacetylowa, 2-(tienylo-2')-2-acetoksyacetylo- wa i inne. 50 Ponadto odpowiednie sa i inne grupy acylowe, takie jak na przyklad grupa fenylo-a,a-dwumetylo- acetylowa i jej pochodne podstawione podstawnika¬ mi Q. Rózne inne odpowiednie grupy acylowe opi¬ sal Behrens ze wspólpracownikami w opisach pa- 55 tentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2479295, 2479297, 2562407 i 2623876.Podobnie, rodzaj grupy Rt zabezpieczajacej grupe karboksylowa nie ma duzego wplywu na przebieg reakcji. Zwykle korzystnie jest, jezeli Rj oznacza 60 taki rodnik, który latwo mozna odszczepic znanymi sposobami uzywajac na przyklad rozcienczony roz¬ twór wodny zasady, kwas trójfluorooctowy lub na drodze uwodornienia w obecnosci katalizatora pal¬ ladowego lub rodowego na odpowiednim nosniku, 65 takim jak wegiel, siarczan baru lub tlenek glinu.81718 7 Nie nastepuje przy tym degradacja cefalosporyny, poniewaz pozadany produkt zwykle stosuje sie w postaci kwasu.Jako RA wystepowac moze trzeciorzedowy rodnik alkilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla taki jak III rzed.-butylowy, III rzed.-pentylowy itp. trzecio¬ rzedowy rodnik alkenylowy zawierajacy 5—7 ato¬ mów wegla, taki jak III rzed.-pentylowy, III rzed.- -heksenylowy itp., trzeciorzedowy rodnik alkinylo- wy zawierajacy 5—7 atomów wegla taki jak rod¬ nik l,l-dwumetylopentyn-2-ylowy itp., rodnik ben¬ zylowy, metoksybenzylowy, nitrobenzylowy, fena- cylowy, trójchloroetyloiwy, benzhydttyaowy, ftali- midometylowy, sukcynimidometylowy i inne.Wlasciwym materialem wyjsciowym w sposobie wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze 11, który mozna nazwac III rzed.-butylowym estrem sulfo- tlenku kwasu 7-fenoksyacetamido-3-hydroksymetylo- -3-cefemokarboksylowego-4.W sposobie wedlug wynalazku jako substraty mozna stosowac równiez i inne estry sulfotlenku 3-dezacetylocefalosporyny takie jak: ester p-nitro¬ benzylowy sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetamido- -3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-fenyloacetamido-3- -hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy sulfotlenku kwasu 7-fenylo- merkaptoacetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4, ester ftalimidometylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-benzyloksyacetamido-3-hydroksyme- tylo-3-cefemokarboksylowego-4, eter III rzed.-bu¬ tylowy sulfotlenku kwasu 7-(4'-metylofenylobuty- ramido)-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowe- go-4, ester l,l-dwumetylopentyn-2-ylowy sulfotlen¬ ku kwasu 7-(4'-propylobenzylomerkaptoacetamido)- -3-hydroksyme1ylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester sukcynimidometylowy sulfotlenku kwasu 7-benzylo- merkaptopropionamido-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy sul¬ fotlenku kwasu 7-fenylopropionamido-3-hydroksy- metylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester benzhydry- lowy sulfotlenku kwasu 7-fenyloetylomerkaptopro- pionamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4, ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-fe- nylobutoksybutyramido-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4, ester benzylowy sulfotlenku kwa¬ su 7-fenylobutoksybutyramido-3-hydroksymetylo-3- -cefemokarboksylowego-4, ester 1,1-dwumetylopen- ten-2-ylowy sulfotlenku kwasu 7-(3'-fluorofenoksy- acetamido)-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4, ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-fenylo-a,«-dwumetyloacetamido-3-hydroksymetylo- -3-cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzy¬ lowy sulfotlenku kwasu 7-(2'-chlorobenzyloksy)pro- pionamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4, ester III rzed.-butylowy sulfotlenku kwasu 7-benzamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksy- lowego-4, ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-(2'-fenylo-2'-aminoacetamido)-3-hydroksymetylo- -3-cefemokarboksylowego-4, ester III rzed.-butylo¬ wy sulfotlenku kwasu 7-(4'-nitrofenylomerkapto- acetamido)-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4, ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-(3'- -cyjanofenylopropionamido)-3-hydroksymetylo-3- cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzylowy 8 sulfotlenku kwasu 7-(3'-trójfluorometylofenoksyace- tamido)-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowe- go-4, ester l,ldwumetylopentyn-2-ylowy sulfotlenku kwasu 7-butyramido-3-hydroksymetylo-3-cefemo- 5 karboksylowego-4, ester III rzed.-butylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-cykloheksyloacetamido-3-hydro- ksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester sukcy¬ nimidometylowy sulfotlenku kwasu 7-(beta-amino- propionamido)-3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- io ksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-allilomerkaptoacetamido-3-hydroksymety- lo-3-cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksyben¬ zylowy sulfotlenku kwasu 7-(gamma-chlorokrotylo- merkaptoacetamido)-3-hydroksymetylo-3-cefemo- 15 karboksylowego-4, ester III rzed.-butylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-(5'-amino-5'karboksywaleramido)- -3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester 2,2,2-trójchloroetylowy sulfotlenku kwasu 7-(tienylo- -2')acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksy- 20 lowego-4, ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-(n-butylomerkaptoacetamido)-3-hydroksymetylo- -3-cefemokarboksylowego-4, ester p-metoksybenzy¬ lowy sulfotlenku kwasu 7-(III rzed.-butoksyaceta- mido)-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego- 25 -4, ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-(benzo- tienylo-2')acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4, ester benzhydrylowy sulfotlenku kwasu 7-(pirydylo-3') acetamido-3-hydroksymetylo- -3-cefemokarboksylowego-4, ester III rzed.-buty- 30 Iowy sulfotlenku kwasu 7-(piranylo-2)-acetamido-3- -hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-(oskazolilo-5') acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4, ester l,l-dwumetylopenten-2-ylowy sulfo- 35 tlenku kwasu 7-(pirazynylo-2')acetamido-3-hydro- ksymetylo-3-cafemokarboksylowego-4, ester p-nitro¬ benzylowy sulfotlenku kwasu 7-(5'-fluoropirydylo- -2/)propionamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4, ester benzylowy sulfotlenku kwasu 40 7-(furoilo-20amino-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4, ester benzhydrylowy sulfotlenku kwasu 7-(furylo-20 acetamido-3-hydroksymetylo-3- -cefemokarboksylowego-4, ester III rzed.-butylowy sulfotlenku kwasu 7-(5'-nitrotienylo-2',propiona- 41 mido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, oraz ester 2,2,2-trójchloroetylowy sulfotlenku kwasu 7-(5'-metoksypirydylo-3')acetamido-3-hydroksyme- tylo-3-cefemokarboksylowego-4.Estry sulfotlenku 3-dezacetylocefalosporyny mozna 50 otrzymywac w rózny sposób, na przyklad na drodze estryfikacji kwasu 7-acyloamido-3-dezacetylocefalo- sporanowego i utlenieniu otrzymanego estru do od¬ powiedniego sulfotlenku za pomoca organicznych zwiazków nadtlenowych, takich jak kwas nadocto- 55 wy, kwas metachloronadbenzoesowy lub nadtlenki organiczne. Inny sposób otrzymywania tych estrów polega na utlenieniu kwasu 7-acyloamido-3-dezace- tylocefalosporanowego, a nastepnie estryfikacji utworzonego sulfotlenku. 60 Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalaz¬ ku o ogólnym wzorze 12, w którym R oznacza rod¬ nik z grupy acyloamidowej opisany powyzej, RL oznacza grupe blokujaca grupe karboksylowa opi¬ sana powyzej, a Rg oznacza rodnik alkilowy lub 65 cykloalkilowy pochodzacy z bezwodnika kwasowego,81718 9 sa uzyteczne jako pólprodukty do otrzymywania sil¬ nych antybiotyków cefalosporynowych.Na przyklad, jezeli grupa acyloamidowa znajdu¬ jaca sie w polozeniu 7 jest grupa heterocykliczna, taka jak grupa (tienylo-2)-acetamidowa opisana po¬ wyzej, to zwiazek o wzorze 12 mozna zredukowac za pomoca odpowiedniego srodka redukujacego, ta¬ kiego jak dwutionian sodowy w obecnosci aktywa¬ tora takiego jak chlorek acetylu do zwiazku o wzo¬ rze 13, który jest znanym antybiotykiem opisanym i zastrzezonym przez Flynna w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3218318.Ponadto, zgodnie ze sposobem opisanym przez Flynna we wspomnianym opisie patentowym, pro¬ dukty o wzorze 12 mozna przeprowadzic w anty¬ biotyki cefolosporynowe typu CA, jak na przyklad w zwiazek o wzorze 14, przez gotowanie ich pod chlodnica zwrotna w srodowisku wodnym w obec¬ nosci nadmiaru trzeciorzedowej aminy, takiej jak pirydyna.W zwiazkach otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku grupe acyloamidowa znajdujaca sie w polozeniu 7 usuwa sie w sposób opisany ponizej. Na przyklad, desacetylocefalosporyne C, która sie uzy¬ skuje jako produkt uboczny przy wytwarzaniu cefa- losporyny C na drodze fermentacji, po utlenianiu i estryfikacji mozna, zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku, acylowac w sposób przedstawiony na schemacie reakcji 1. Produkt o wzorze 16 mozna deacylowac pozbywajac sie grupy acyloamidowej w polozeniu 7, a otrzymujac odpowiednia 7-amino- cefalosporyne, która z kolei ponownie acyluje sie w celu otrzymania antybiotyku typu zwiazku o wzo¬ rze 12.Mozna równiez deacylowac i nastepnie acylowac ponownie dezacetylocefalosporyne uzywana jako substrat w reakcji przedstawionej na schemacie 1 przed poddaniem jej reakcji z bezwodnikiem kwa¬ su karboksylowego. Jak wiec z tego wynika, sposób wedlug wynalazku jest prostym i wydajnym sposo¬ bem wykorzystania dezacetylocefalosporyny C otrzymywanej jako produkt uboczny przy wytwa¬ rzaniu cefalosporyny C na drodze fermentacji.Sposób wedlug wynalazku moze ponadto stanowic dogodny etap wytwarzania1 zwiazków cefalospory¬ ny C z desacetoksycefalosporyn otrzymywanych opisanym wyzej sposobem Morina-Jacksona.Na przyklad, ^8-3-dezacetoksycefalosporyny mozna przeprowadzic w odpowiednie estry sulfotlenku 3- -bromometylo-/42-cefalosporyny, które z kolei mozna przeprowadzic w odpowiednie J*-3-hydroksymetylo- pochodne, co przedstawiono no schemacie reakcji 2. 3-Hydroksymetylo-^e-cefalosporyna o wzorze 19 moze byc utlenliona, zgodnie ze schematem reakcji 3, i uzyskany produkt o wzorze 6, otrzymywany sposobem Morina-Jacksona, mozna acylowac uzy¬ skujac odpowiednie 3-alkanokarbonylooksy lub cy- kloalkanokarbonylooksymetylo-J8-pochodne.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Przyklad I. 0,220 g estru III rzed.butylowego sulfotlenku kwasu 7-femoksyaoetamido-3-hydroksy- metylo-3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w 3 ml octanu etylu i calosc oziebia sie do tempe¬ ratury okolo 18°C. Nastepnie do mieszaniny reak- 10 cyjnej dodaje sie 0,5 ml bezwodnika octowego li 1 krople kwasu nadchlorowego. Reakcja jest zakon¬ czona po czasie krótszym niz 1 minuta, co stwier¬ dzono na podstawie chromatografii cienkowarstwo- 5 wej.Otrzymana mieszanine rozciencza sie 20 ml octanu etylu, przemywa 5% roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje do sucha. Uzyskuje sie 0,215 g produktu 10 bedacego estrem III rzed.-butylowym sulfotlenku kwasu 7-fenoksyacetam!i mokarboksylowego-4, który zidentyfikowano za po¬ moca widma NMR.Przyklad II. 0,25 g estru 2,2,2-trójchloroetylo- 15 wego sulfotlenku kwasu 7-fenyloacetamido-3-hydro- ksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 rozpuszcza sie w octanie etylu i oziebia do temperatury okolo 20°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 0,6 ml bezwodnika octowego i 1 krople stezonego kwasu 20 siarkowego.Otrzymany produkt wydziela sie sposobem oplisa- nym w przykladzie 1. Otrzymuje sie ester 2,2,2- -trójchloroetylowy sulfotlenku kwasu 7-fenyloaceta- mido-3-acetoksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4. 25 Przyklad III. 0,25 g estru p-nitrobenaylowego sulfotlenku kwasu 7-fenylomerkaptoacetamido-3- hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 rozpusz¬ cza sie w octanie etylu i po oziebieniu otrzymanej mieszaniny do temperatury okolo 20PC dodaje sie 30 okolo 0,5 ml bezwodnika propionowego i 1 krople kwasu nadchlorowego.Po oddzieleniu produktu w sposób opisany w przy¬ kladzie I otrzymuje sie ester p-nitrobenzylowy sul¬ fotlenku kwasu 7-fenylomerkaptoacetamido-3-pro- 35 pionoksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad IV. Ester III rzed.-butylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-benzyloksyacetamido-3-hydroksy- metylo-3-cefemokarbolksylowego-4 rozpuszcza sie w 5 ml pirydyny i po oziebieniu calosci do tempera- 40 tury okolo 20°C dodaje sie okolo 0,5 ml bezwodnika octowego.Po oddzieleniu produktu znanym sposobem otrzy¬ muje sie ester III rzed.-butylowy sulfotlenku kwa¬ su 7-benzyloksyacetamido-3-acetoksymetylo-3-cefe- 45 mokarboksylowego-4.Przyklad V. Ester p^metoksybenzylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-(4'-cyjanofenoksy)acetamido-3- -hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 roz¬ puszcza sie w octanie etylu i dodaje 1 ml trój- 50 etyloaminy. Po oziebieniu do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie bezwodnik cykloheksanokarboksylowy.Po wydzieleniu produktu znanym sposobem otrzy¬ muje sie ester p-metoksybenzylowy sulfotlenku kwasu 7- (4'-cyjanofenoksy)Acetamido-3-cykloheksa- 55 nokarbonyloksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad VI. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie I, lecz poddajac reakcji ester l,l-dwumetylo-pentynylowy-2 sulfotlenku kwasu 7- -(3'-fluorobenzylomerkapto)acetamido-3-hydroksy- eo metylo-3-cefemokarboksylowego-4 z bezwodnikiem maslowym w obecnosci kwasu nadchlorowego otrzy¬ muje sie produkt zidentyfikowany jako ester 1,1- -dwumetylo-pentynylowy -2 sulfotlenku kwasu 7- -(2'-fluorobenzylomerkapl3oacetamido-3-butyroksy- 61 metylo-3-cefemokarboksylowego-4.81718 11 12 Przyklad VII. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz poddajac reakcji ester sukcynimidometylowy sulfotlenku kwasu 7-fe- nylopropionacetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4 z bezwodnikiem cyklobutanokar- boksylowym w obecnosci stezonego kwasu fosforo¬ wego otrzymuje sie produkt zidentyfikowany jako ester sukcynimidometylowy sulfotlenku kwasu 7-fe- nylopropionacetamido-3-cyklobutanokarboTiyloksy- metylo-3-cefemokarboksyloweg)o-4.Przyklad VIII. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie IV, lecz poddajac reakcji ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-allilomerka- ptxacetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarbioksy- lowego-4 z kwasem cykloperatanokarboksylowym w obecnosci pirydyny jako katalizatora otrzymuje sie produkt zidentyfikowany jako ester benzylowy sul¬ fotlenku kwasu 7^aHilomerkaptoaoetamido-3-cyklo- pentanokarbonyloksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4.Przyklad IX. Postepujac zasadniczo w sposób opisany w przykladzie IV, lecz poddajac reakcji ester benzhydrylowy sulfotlenku kwasu 7-cyklo- heksyloacetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 z bezwodnikiem propionowym w obec¬ nosci trójetyloaminy otrzymuje sie produkt ziden¬ tyfikowany jako ester benzhydrylowy sulfotlenku kwasu 7-cykloheksyloacetamido-3-propionoksyme- tylo-3-cefemokarboksylowego-4.Przyklad X. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz poddajac reakcji ester benzylo¬ wy sulfotlenku kwasu 7-(5'amino-5'-karboksynwale- iylo)acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 z bezwodnikiem octowym w obecnosci kwasu nadchlorowego otrzymuje sie produkt ziden¬ tyfikowany jako ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-(5'-amino-5'-karboksywalerylo)-acetamido-3-aceto- ksymetylo-3-cefemokarboksyl)owego-4.Przyklad XL Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz poddajac reakcji estr III rzed.- -butylowy sulfotlenku kwasu 7-(tienylo-2')aceta- mido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, z bezwodnikiem propionowym w obecnosci kwasu nadchlorowego otrzymuje sie produkt zidentyfiko¬ wany jako ester III rzed.-butylowy sulfotlenku kwasu 7-(tienylo-2')acetamido-3-propionoksymety- lo-3-cefemokarboksyliowego-4.Przyklad XII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz poddajac reakcji ester III-rzed.-butylowy sulfotlenku kwasu 7-(tienylo-2') acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylo- wego-4 z bezwodnikiem kwasu cykloheksylooctowe- go w obecnosci piirydyny otrzymuje sie, po wydzie¬ leniu z mieszaniny reakcyjnej, produkt zidentyfiko¬ wany jako ester III rzed.-butylowy sulfotlenku kwasu 7-(tienylo-2')acetamido-3-cykloheksyloaceto- ksymetylo-3-oefemokarboksylowego-4.Przyklad XIII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz poddajac reakcji ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-(benzotie- nylo-2')acetamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 z bezwodnikiem propionowym w obec¬ nosci pirydyny otrzymuje sie, po wydzieleniu z mie¬ szaniny reakcyjnej, produkt zidentyfikowany jako ester p-nitrobenzylowy sulfotlenku kwasu 7-(benzo- 15 20 tienylo-2')acetamido-3-propionoks3rmetylo-3-cefe- mokarboksylowego-4.Przyklad XIV. Poddajac reakcji ester p-n!itro- benzylowy sulfotlenku kwasu 7-(pirydylo-3')aceta- 5 mido-3-hydroks3rmetylio-3-cefemokarboksylowego-4 z bezwodnikiem izomaslowym w obecnosci pirydyny otrzymuje sie produkt zidentyfikowany jako ester p-ntitrofoenzylowy suifotlenlku kwasu 7-i(piirydyk-3') acetamido-3-izobutynoksymetylo-3-cefemokarboksy- 10 lowego-4.Przyklad XV. Postepujac w sposób opisany w przykladzie I, lecz poddajac reakcji ester 2,2,2-trój- chloroetylowy sulfotlenku kwasu 7-(furylo-2') ace- tamido-3-hydroksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4 z bezwodnikiem octowym w obecnosci kwasu nad¬ chlorowego otrzymuje sie, po wydzieleniu z miesza¬ niny reakcyjnej znanym sposobem, produkt zidenty¬ fikowany jako ester 2,2,2-trójchloroetylowy sulfo¬ tlenku kwasu 7-(furylo-2')acetamido-3-acetoksyme- tylowo-3-cefemokarboksyliowego-4.Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie IV, lecz poddajac reakcji ester p-metóksybenzylowy sulfotlenku kwasu 7-(n-butylo- merkaptoacetamido)-3-hydroksymetylo-3-cefemo- karboksylowego-4 z bezwodnikiem cykloheksylo- octowym w obecnosci morfoliny otrzymuje sie pro¬ dukt zidentyfikowany jako ester p-metoksybenzylo- wy sulfotlenku kwasu 7-(n-butylomerkaptoacetami- do)-3-cykloheksyloacetoksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4.Przyklad XVII. Postepujac zasadniczo w spo¬ sób opisany w przykladzie I, lecz poddajac reakcji ester benzylowy sulfotlenku kwasu 7-(III rzed.-bu- 85 toksyacetamido) -3-hydroksymetylo-3-cefemokarbo- ksylowego-4 z bezwodnikiem cyklopentylooctowym w obecnosci kwasu nadchlorowego otrzymuje sie produkt zidentyfikowany jako ester benzylowy sul¬ fotlenku kwasu 7-(III rzed.butoksyacetamido)-3- ^ -cyklopenyloacetoksymetylo-3-cefemokarboksylowe- go-4. PL PL

Claims (8)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych cefalosporyny, 45 a mianowicie estru sulfotlenku 7-acyloamido-3-acy- loksymetylo-zl3-cefalosporyny, znamienny tym, ze ester sulfotlenku 7-acyloamido-zl8-desacetylocefalo- sporyny poddaje sie reakcji z bezwodnikiem nasy¬ conego kwasu karboksylowego w srodowisku kwa- 50 snym.
2. Sposób wedlug zastrz. 1 znamienny tym, ze jako bezwodnik kwasowy stosuje sie bezwodnik zawie¬ rajacy 4—20 atomów wegla.
3. Sposób wedlug zastrz. 1—2, znamienny tym, ze 55 jako ester sulfotlenku 7-acyloamido-Zl8-desacetylo- celafosporyny stosuje sie zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 6, w którym R oznacza rodnik z grupy acylo- amidowej znadujacej sie w pozycji 7, a Rx oznacza rodnik blokujacy grupe karboksylowa. 60 4. Sposób wedlug zastrz. 1—3, znamienny tym, ze jako bezwodnik kwasowy stosuje sie zwiazek o ogól-r nym wzorze R2—C(=0)(—O—C)(=0)—R2, w którym
4. R2 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy zawiera¬ jacy 1—7 atomów wegla lub rodnik cykloalkilowy 65 o ogólnym wzorze 8, w którym n oznacza zero81718 13 lub liczbe calkowita od 1 do 4 a R3 oznacza K rodnik alkilenowy zawierajacy 1—3 atomów wegla o ogólnym wzorze 8, w którym n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 4, a R3 oznacza rodnik alkilenowy zawlierajacy 1—3 atomów wegla.
5. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze jako ester sulfotlenku stosuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym znajdujaca sie w polozeniu 7 grupa R—C(=0— oznacza grupe acylowa o ogólnym wzorze R2—(CH2)n—C(«=0)—, w którym n oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 6, a R2 oznacza rodnik aryIowy zawierajacy 6^14 atomów wegla, rodnik cykloalkilowy zawierajacy 4—8 atomów wegla lub rodnik heterocykliczny zawierajacy jako heteroatom atom tlenu, siarki, azotu lub ich kombinacje, oraz ich podstawione pochodne, lub tez grupa R—C (=0)— oznacza grupe acylowa o ogólnym wzorze R3—C(=0)—, w którym R3 oznacza rodnik alkilowy zawierajacy 1—8 atomów wegla, rodnik alkenyIowy zawierajacy 2—8 atomów wegla oraz ich podsta¬ wione pochodne, badz tez grupa ta oznacza grupe acylowa o ogólnym wzorze R4—(CH2)m—X—(CH2)n —C(=0)—, w którym n ma znaczenie podane wy¬ zej, m oznacza zero lub liczbe calkowita od 1 do 5, X oznacza atom tlenu lub siarki, a R4 ma zna¬ czenia podane dla Ra oraz oznacza ewentualnie pod¬ stawiony rodnik alkenyIowy zawierajacy 2—8 ato¬ mów wegla i wreszcie grupa R—C(=0)— oznacza 14 \ 10 15 20 25 grupe acylowa o ogólnym wzorze Ra—CH(—Y)—C (=0)— w którym R2 ma znaczenie podane powyzej, a Y oznacza grupe aminowa, zablokowana grupe aminowa, grupe hydroksylowa, grupe alkoksylowa zawierajaca 1—3 atomy wegla, grupe karboksylowa oraz grupe alkanoiloksylowa zawierajaca 1—3 ato¬ mów wegla, lub grupe fenylo-#,a-dwumetyloacety- lowa i jej podstawione pochodne.
6. Sposób wedlug zastrz. 3 znamienny tym, ze jako ester sulfotlenku stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Rx oznacza trzeciorzedowy rodnik alkilowy zawierajacy 4—6 atomów wegla, trzeciorzedowy rodnik alkenylowy zawierajacy 5—7 atomów wegla, trzeciorzedowy rodnik alkinylowy zawierajacy 5—7 atomów wegla, rodnik benzylo¬ wy, rodnik metoksybenzylowy, rodnik nitrobenzy- lowy, rodnik fenacylowy, rodnik trójchloroetylowy, rodnik benzhydrylowy, rodnik ftalliimidometylowy lub rodnik sukcynimidometylowy.
7. Sposób wedlug zastrz. 1—6 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze od —10 do 100°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 1—7 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci kwasu nadchlo¬ rowego, kwasu siarkowego lub kwasu fosforowego. 9. Sposób wedlug zastrz. 1—8 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci zasady o pka po¬ nizej
8. 9 n r\ im 7 Errata Pat. nr 81 718 lam: 7, wiersz 31 Jest: tylo-3-cefemokarboksylowego-4, eter III rzed-bu- powinno byc: tylo-3-cefemokarboksylowego-4, ester III rzed-bu- 1: 8, wiersz 36 jest: ksymetylo-3-cafemokarbo&sylowego-4, ester p- -nitro- poyrinno byc: ksymetylo-3-cefemokarboksylowego-4, esjber p-nitro- 1: 11, wiersz 40 jest: przykladzie I, lecz poddajac reakcji estr III rzed- powinno byc: przykladzie I, lecz poddajac reakcji ester III rzed- 1 L -CH2-0-C-CH3 OH 0 u :h2-o-c-ch3 HOOC-CH-^^-C-NH-pY-8' NH, ^ 0 NxcX-CH2-0-C-CH3 I C00H w^or 481718 O H00C-CH-(CH2)3-C-NH NH2 0^hkcX-CH20H ^^v COOH Wzór 5 0 II o R-C-NHn—("• O*1—Nk X-CH20H 0 COOR, Wzór 6 O R-C-NH^"^ ° 0—N^C-CH2-0-C-R2 I COOR, Wzón 7 ^CH2X \CH^ChHCH2)rT Q^£) Wzón8 Wzór 981718 ©- o 0-CH2-C-NH O "1 N^C-CH2OH I CH3 COO-C-CH, CH, O R-C-NH Wzór 11 0 II SCH2-C-NH V O^1—N^X-CH2-0-C-R2 COORt Wzór 12 0 0^—NwC -0«2 -0 - C- CH3 I C00R, Wzór # 0 I^LcH9-C-NH 0 nvc-ch2-n(3 C00H Wzór K 0 0 HOOC-CH-(CH2)3-C-NHT-r 1 pg (R2CO)20 -NwC-CH20H » NH, 0 COORi Wzór 1? 0 0 H00C-CH- CH23-C-NHT-<^ ? I ' J-NwC-CHj-O-C-Rj R2-C-NH 0 C 0 COOR. Schemat 181718 COOR, WZónl 0 ii R-C- 0 » S R-6-NH-rYn Zasadc\ r-c-nh^ ^ oJ-lik^-CHa 0-ffC q/LnxX-CH3 i COOR, Wzón 17 \ \\-bromo-sukcynimid Hrf^ 0^-NxX-CH2Br COOR, Wzór-B Hydroliza R-C-NH-pY^CH 0^-N^C-CH20H 0 0 II R-C-NH E^CH 0^-hkC/CXCH 0H Schemat 2 0 [OJ R-C-NH 0 COOR. Wzór 19 COOR! Wzór- 19 0 u "l N.cX-CH2OH COO^ Wzór 6 Schemat 3 PZG Bydg., zam. 421/76, nakl. 110+20 Cena 10 zt PL PL
PL1971150483A 1970-09-14 1971-09-13 PL81718B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7223670A 1970-09-14 1970-09-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL81718B1 true PL81718B1 (pl) 1975-08-30

Family

ID=22106384

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1971150483A PL81718B1 (pl) 1970-09-14 1971-09-13

Country Status (18)

Country Link
JP (1) JPS5248995B1 (pl)
AT (1) AT309682B (pl)
AU (1) AU456489B2 (pl)
BE (1) BE772497A (pl)
CA (1) CA960661A (pl)
CH (1) CH564024A5 (pl)
CS (1) CS187311B2 (pl)
DE (1) DE2145946A1 (pl)
ES (1) ES395049A1 (pl)
FR (1) FR2107648A5 (pl)
GB (1) GB1312175A (pl)
HU (1) HU164741B (pl)
IE (1) IE35623B1 (pl)
IL (1) IL37607A (pl)
NL (1) NL7112646A (pl)
PL (1) PL81718B1 (pl)
SU (1) SU422161A3 (pl)
ZA (1) ZA715456B (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
CS187311B2 (en) 1979-01-31
IE35623L (en) 1972-03-14
ES395049A1 (es) 1973-12-16
IL37607A (en) 1974-12-31
ZA715456B (en) 1973-03-28
AT309682B (de) 1973-08-27
SU422161A3 (ru) 1974-03-30
CA960661A (en) 1975-01-07
IE35623B1 (en) 1976-03-31
BE772497A (fr) 1972-03-13
CH564024A5 (pl) 1975-07-15
GB1312175A (en) 1973-04-04
AU456489B2 (en) 1974-12-19
HU164741B (pl) 1974-04-11
JPS5248995B1 (pl) 1977-12-14
AU3340271A (en) 1973-03-22
DE2145946A1 (de) 1972-05-25
NL7112646A (pl) 1972-03-16
FR2107648A5 (pl) 1972-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3218318A (en) 7-heterocyclic-substituted-acylamido cephalosporins
CA1037949A (en) Cephalosporin derivatives
US3994885A (en) Process for etherifying β-lactam antibiotics
US3865819A (en) Substituted sulfonylacetamido cephalosporins
NZ203360A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
US3660395A (en) Thioether cephalosporin compounds
US3674784A (en) 3-formyl cephalosporin sulfoxides
US4731361A (en) Alkeneamidocephalosporin esters
US3728342A (en) 3-acyloxymethyl cephalosporins and method of preparation
JPH04225985A (ja) セフアロスポリン化合物
US3887549A (en) Process for preparing 7-acylamido-7-methoxy-3-cephem-4-carboxylic acid, esters and salts
US4044000A (en) Substituted β-lactam antibiotics
PL81718B1 (pl)
US3799924A (en) Ester cleavage process
US3968109A (en) Production of 2-(thio substituted)cephalosporin sulfoxides and 2-(thio substituted)cephalosporins
US3922268A (en) 3-Halomethyl-{66 {hu 3-Cephalosporin esters
GB1560532A (en) Cepham and penam compounds
SU1037842A3 (ru) Способ получени 3-тиовинилцефалоспоринов
EP0304036A2 (en) 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido)ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
JPS6133838B2 (pl)
US3799922A (en) 4-substituted 3-cephem compounds
US3953438A (en) Preparation of cephalosporin ethers
US3131184A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
US3843640A (en) 2-spirocyclopropyl-3-cephem antibiotics
JP2567799B2 (ja) カルボキシアルケン酸及びその誘導体