PL98962B1

PL98962B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych cefalosporyny

Info

Publication number: PL98962B1
Application number: PL1974173581A
Authority: PL
Original assignee: Glaxo Laboratories Limited Greenford Grootbrittannie
Priority date: 1973-08-21
Filing date: 1974-08-20
Publication date: 1978-06-30
Also published as: DK443274A; LU70765A1; CH615931A5; ES437269A1; FI65623C; JPS5649388A; CS204988B2; IE39764B1; IL45505A; ZA745331B; CH613975A5; DE2462376A1; BE819004R; HK17378A; YU41231B; DD114417A5; HU170000B; JPS562077B2; GB1453049A; YU30781A

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny.

W niniejszym opisie pochodne cefalosporyny sa traktowane, zgodnie z J. Amer. Che. Soc, 84, 3400 (1962), jako pochodne ukladu cefamowego a scislej jako pochodne cefemowe, to znaczy zwiazki o strukturze cefamowej zawierajacej jedno wiazanie podwójne.

Znanych jest wiele cefalosporyn wykazujacych aktywnosc przeciwbakteryjna. Sa to zwiazki po¬ siadajace podwójne wiazanie w pozycji 3, pod¬ stawione w tejze pozycji grupa metylowa lub podstawiona grupa metylowa i posiadajace w po¬ zycji 7 grupe acetyloamidowa. Wiadomym jest, ze wlasciwosci antybiotyczne poszczególnych kwasów cefemo-3-karboksylowych-4 zaleza przede wszyst¬ kim od rodzaju grupy acyloamidowej w pozycji 7 oraz rodzaju podstawnika w pozycji 3. W celu zna¬ lezienia optymalnej kombinacji powyzszych grup i otrzymania antybiotyków i pozadanych wlasci¬ wosciach prowadzi sie szerokie badania.

Antybiotyki cefalosporynowe sa szeroko stoso¬ wane w leczeniu schorzen wywolywanych przez bakterie chorobotwórcze u ludzi i zwierzat. Doty¬ czy to np. chorób wywolywanych przez bakterie oporne na dzialanie innych antybiotyków, takich jak penicyliny, lub w przypadku pacjentów uczu¬ lonych na penicyliny. W wielu przypadkach po¬ zadanym jest stosowanie cefalosporyny wykazu¬ jacej dzialanie zarówno na bakterie Gram-dodat- 2 nie jak i Gram-ujemne. Stad tez, poszukiwaniom cefalosporyn o szerokim zakresie dzialania poswie¬ ca sie wiele prac badawczych.

Praktyczna uzytecznosc znacznej ilosci znanych cefalosporyn jest ograniczona ze wzgledu na ich stosunkowo duza wrazliwosc na dzialanie 0-lakta- mazy, wytwarzanej przez wiele drobnoustrojów.

Pozadanym wiec jest, by cefalosporyny o szerokim zakresie dzialania wykazywaly znaczna odpornosc io na dzialanie P-laktamaz, w tym takze wytwarza¬ nych przez drobnoustroje Gram-ujemne.

Z drugiej strony wiele cefalosporyn przezna- czyonych do celów terapeutycznych ulega rozkla¬ dowi in vivo. Stwierdzono, ze znaczna ilosc zna- nych cefalosporyn ulega po podaniu pacjentom dezaktywacji, czesto bardzo szybkiej, powodowa¬ nej dzialaniem enzymów, takich jak np. esterazy, obecnych w organizmie biorcy.

W wyniku dlugotrwalych badan wielu cefalo- sporyn odkryto nowa ich grupe posiadajaca szeroki zakres dzialania oraz charakteryzujaca sie dobra trwaloscia wobec 0-laktamazy i trwaloscia in vivo.

Zwiazki powyzsze posiadaja jako grupe acyloami- dowa w pozycji 7 grupe 2-arylo-2-/alkoksy-, cyklo- alkoksy- lub aryloalkoksyimino/acetamidowa o konfiguracji syn, natomiast podstawnikiem w po¬ zycji 3 jest grupa karbamylooksymetyIowa.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia antybiotyku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe furylowa, tienylowa lub fenylowa a R8 ozna- 98 96298 962 3 cza gruce alkilowa o 1—4 atomach wegla, cyklo- alkilowa o 3—7 atomach wegla lub fenylowa, oraz nietoksycznych pochodnych powyzszego zwiazku, przy czym zwiazek o wzorze 1 jest izomerem syn lub mieszanina izomerów syn i anti, zawierajaca co najmniej 90°/o odmiany syn. Najbardziej ko¬ rzystnym jest izomer syn calkowicie pozbawiony odmiany anti.

Zwiazki wytwarzane sposobem wdlug wynalaz¬ ku moga miec strukture syn lub anti, w zalez¬ nosci od polozenia grupy o wzorze -OR2 w sto¬ sunku do grupy karboksyamidowej. W niniejszym wisie—konfiguracja syn jest opisana struktural¬ nym* wzorem 7. Oznaczenie konfiguracji syn przy¬ jeto na podstawie ,pracy Ahmada i Spensera w Can.J.Chem., 39 1340(1961). -&'Okreslenie nietoksyczny odnosi sie do takich po¬ chodnych zwiazków wytwarzanych sposobem we¬ dlug .wynalazku, które sa fizjologicznie dopuszczal¬ ne w stosowanych dawkach. Do takich pochod¬ nych (naleza np sole, dopuszczalne biologicz¬ nie estry, 1-tlenki i solwaty, szczególnie hydraty.

Do soli, które mozna wytworzyc ze zwiazków o wzorze 1 naleza sole zasad nieorganicznych, ta¬ kie jak sole metali alkalicznych np. sodowa i po¬ tasowa, sole metali ziem alkalicznych, np. wapnio¬ wa oraz sole zasad organicznych, np. prokainy, fe- nyloetylobenzyloaminy, dwubenzyloetylenodwua- miny, etanoloaminy, dwuetanoloaminy, trójetanolo¬ aminy lub N-metyloglukozaminy.Moga to byc rów¬ niez sole z zywicami organicznymi, np. z polisty¬ renem lub usieciowanym kopolimerem polistyrenu i dwuwinylobenzenu, zawierajacymi w swojej czasteczce grupy aminowe lub czwartorzedowe grupy aminowe.

Jesli H1 we wzorze ogólnym oznacza grupe fury- lowa lub tienylowa moze to byc grupa furylowa-2 lub furylowa*3 albo tienylowa-2 lub tienylowa-3.

Korzystna jest grupa furylowa-2.

Jak wspomniano wyzej, R8 we wzorze 1 ozna¬ cza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, np. metylowa, etylowa lub Ill-rz.-butylowa; grupe cy- kloalkilowa o 3—7 atomach wegla, np. cyklopenty- lowa, albo grupe fenylowa.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku charakteryzuja sie szczególnie korzystnymi wlasciwosciami i wykazuja wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna w stosupku do wielu drobno¬ ustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Za¬ kres dzialania jest dodatkowo zwiekszony dzieki szczególnie duzej trwalosci wobec $-Iaktamaz wytwarzanych przez rózne drobnoustroje Gram- ujemne. Nowe zwiazki wykazuja dobra trwalosc in vivo, w szczególnosci sa oporne na dzialanie esteraz.

Wlasciwosci, jakimi odznaczaja sie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku, czynia je uzytecznymi w leczeniu wielu chorób wywolywa¬ nych przez bakterie chorobotwórcze u ludzi i zwie¬ rzat.

Cennym zwiazkiem wytwarzanym sposobem we¬ dlug wynalazku jest izomer syn kwasu /6R,7R/-3- karbamylooksymetylo/-7-[2-/furylo-2/-2metoksyi- minoacetamido]-cefemo-2-karboksylowego-4 o wzo¬ rze 2, stosowany w postaci soli metalu alkalicz- nego, zwlaszcza w postaci soli sodowej. Zwiazek powyzszy wykazuje aktywnosc wobec wielu drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujem¬ nych, np. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus vilidans, Diplococcus pneu- W moniae, Haemophilius influenzae, Neisseria, Clo- stridia, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus" i Ente- robacter, co zostalo potwierdzone testami in vitro i in vivo. Zwiazek powyzszy wykazuje in vitro wysoka aktywnosc przy wysokim stezeniu dro- bnoustrojów, wynoszacym 107 w mililitrze oraz cha¬ rakteryzuje sie in vitro szczególnie wysoka aktyw¬ noscia wobec szczepów Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae i Nesseria meningitidis. Po¬ nadto omawiany zwiazek charakteryzuje sie har- *> dzo duza odpornoscia na dzialanie P-laktamaz, wytwarzanych przez wiele drobnoustrojów -Gram- -ujemnych, co zostalo potwierdzone jego aktywnos¬ cia in vitro wobec róznym szczepom wytwarzaja¬ cym p-laktamaze, np. z gatunku Escherichia, Ente- robacter lub Klebsiella. Zwiazek jest oporny na dzialanie esterazy ssaków, w wyniku 'czego wy¬ kazuje trwalosc w organizmie ludzi i zwierzat, co zostalo potwierdzone badaniem poziomu niezmie¬ nionego antybiotyku w moczu. Ponadto zwiazek powyzszy daje, po podaniu pozajelitowym ludziom i zwierzetom, wysoki poziom w surowicy krwi oraz wykazuje niski stopien wiazania sie z bial¬ kiem surowicy.

Korzystnym jest stosowanie dobrze rozpuszczal¬ nych soli z zasadami, np. soli metali alkalicznych, takich jak sodowa, dzieki czemu po podaniu na drodze iniekcji uzyskuje sie szybkie rozprzestrze¬ nienie zwiazku w organizmie. 40 Stwierdzono, ze izomer syn soli sodowej kwasu /6R/-3-karbamylooksymetylo/-7-[2-/furylp-2/-2meto- ksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowegó-4 wy- wystepujacy w kilku róznych postaciach krystalicz¬ nych, wszystkie które wchodza w zakres niniejszego 45 wynalazku.

Sól sodowa najbardziej korzystnie jest otrzymy¬ wac poddajac roztwór zwiazku o wzorze 2 w po¬ larnym rozpuszczalniku organicznym, np. dwu- 50 metyloacetamidzie, mieszaninie rozpuszczalników, np. dwumetyloacetamidzie z acetonem lub dwu- metyloacetamidzie z technicznym alkoholem me¬ tylowym, lub w wodnym roztworze acetonu, z ma¬ lym nadmiarem molowym 2-etylo-kapronianu so- M dowego rozpuszczonego w odpowiednim rozpusz¬ czalniku organicznym, takim jak alkohol, np. eta¬ nol, keton, np. aceton, lub chlorowcoweglowodór, np. chlorek metylenu. Reakcje prowadzi sie za¬ zwyczaj w temperaturze pokojowej a nastepnie 60 oddziela sie wytracona sól, chlodzac mieszanine w razie potrzeby do temperatury okolo 4°C.

Jesli stosuje sie calkowicie bezwodny rozpusz¬ czalnik, otrzymuje sie postac I izomeru syn soli sodowej kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7- «5 [2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3- .98 962 6 -karboksylowego-4, zawierajaca okolo 1,5V§ wody.

Jesli stosuje sie rozpuszczalniki zawierajace wiecej niz 2°/© wody, uzyskuje sie postac II soli o zawar¬ tosci wody wynoszacej okolo 2°/o. W przypadku stosowania mieszaniny rozpuszczalników zawiera¬ jacej wiecej niz okolo 60°/o dioksanu uzyskuje sie na ogól postac III i jest to monosolwat z dio¬ ksanem- Jesli jednak stosuje sie wilgotna miesza¬ nine rozpuszczalników i proces prowadzi w pod¬ wyzszonej do 60—80°C temperaturze, otrzymuje sie wtedy postac II. Podczas krystalizacji bezpostacio¬ wego liofilizatu izomeru syn soli sodowej kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2- metoksyiminoacetarpido]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 z bezwodnego, zawierajacego wode lub bo¬ gatego w dioksan rozpuszczalnika, otrzymuje sie odpowiednio postac I, II lub III.

Poddanie postaci I dzialaniu wilgotnego powie¬ trza, np. przy 75°/t wilgotnosci wzglednej, powo¬ duje, ze sól chlonie dalsza ilosc wody i zmienia postac krystaliczna przechodzac zazwyczaj, w po¬ stac IV, zawierajaca okolo 4§/o wody (okolo 1 mol).

Wydaje sie, iz ta postac jest jednowodzianem. Pro¬ ces ten jest odwracalny, gdyz postac IV soli mozna przeksztalcic z powrotem w postac I, np. podczas suszenia pod zmniejszonym cisnieniem nad srod¬ kiem suszacym, takim jak pieciotlenek fosforu.

Postac II nie adsorbuje dalszej ilosci wody pod dzialaniem wilgotnego powietrza, mozna ja nato¬ miast przeksztalcic w postac I na drodze ogrze¬ wania w ciagu okolo 5 minut, w zawiesinie, pra- . wie wrzacym metanolu.

Postac III soli otrzymana w reakcji zwiazku o wzorze 2 z etylokapronianem sodowym w miesza¬ ninie rozpuszczalników bogatej w dioksan, wypa¬ da normalnie w postaci zelu, z którego po wysusze¬ niu pod zmniejsbonym cisnieniem otrzymuje sie substancje stala o bardzo niskim ciezarze nasypo¬ wym, nie posiadajaca wcale lub bardzo niewiele cech krystalicznosci. Krystaliczna postac III soli mozna otrzymac dodajac do wodnego roztworu soli sodowej znaczny (okolo osmiokrotny) nadmiar dioksanu, ewentualnie z mniejsza iloscia etanolu.

Po ochlodzeniu roztworu do temperatury okolo 4°C otrzymuje sie biale krysztaly w ksztalcie igiel, któ¬ re odsacza sie, przemywa dioksanem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 20°C.

Postac III soli jest hygroskopijna i pod dzia¬ laniem wilgotnego powietrza, np. o wilgotnosci wzglednej wynoszacej 75°/§, traci caly dioksan i przychodzi w postac IV, która mozna nastepnie suszyc pod pieciotlenkiem fosforu i otrzymywac postac I. Jesli powyzszym operacjom poddaje sie krystaliczna postac III, otrzymuje sie równiez ko¬ lejne krystaliczne produkty. Postac III soli mozna TÓwniez przeksztalcac w postac I na drodze ogrze¬ wania w prawie wrzacym metanolu. Podczas ta¬ kiej operacji krystaliczna postac III przechodzi w. produkt bezpostaciowy.

Cztery powyzsze postaci syn izomeru soli sodo¬ wej kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/ furylo-2/2-metoksyiminoacetamido]cefemo-3-karbo- ksylowego-4 charakteryzuja sie podanym nizej obrazem rentgenograficznym widma w podczerwieni. i posiadaja ponizsze 40 45 50 55 60 .65 Obrazy rentgenograficzne wykonane kamera Debye-Scherrera o promieniu 114,6 mm, zródlo promieniowania — miedz K4 = 1,5418 A, intensywnosci I odczytywano przez porównanie z kalibrowanym wzorcem d 8,33 7,44 6,85 6,38 ,86 ,36 4,82 4,56 4,36 4,19 3,95 3,82 3,62 3,47 3,32 3,19 d 8,78 7,81 6,65 4,68 4,45 4,20 3,76 d 14,98 12,95 ,16 8,23 7,52 6,61 6,08 ,57 4,98 4,73 - d 8,85 7,80 7,15 6,01 ,06 4,65 4,30 4,01 I 80 4 45 4 4 100 6 40 26 24 28 28 ' I 60 9 Postac I d I 3,05 4 2,93 14 (szeroki) 2,72 8 prazki nakladajace 2,69 10 sie ; 2,57 9 2,47 - 6 2,40 10 2,35 10 2,26 _4 * 2,20 *3 2,11 8 (szeroki) 2,04 3 1,94 4 1,89 5 1,82 6 (szeroki) 1,77 . 2 Postac II d I 3,49 14 3,07 6 (szeroki) 2,91 8 100 (szeroki) 2,77 6 2,32 3 (szeroki) 2,19 2 (szeroki) 2,08 2 I 60 40 45 65 3 40 60 I 70 6 18 100 Postac III d I 4,29 20 4,16 100 3,81 25 (szeroki) 3,60 20 3,47 5 3,32 10 3,26 30 3,13 17 (szeroki) 2,43 10 2,15 15 PoTtac IV d I 3,75 35 3,10 1 2,93 4 2,76 12 2,62 1 2,41 2 2,30 398 962 8 Widma w podczerwieni Spektra-fotometr Rerkina-Elmera 521, zakres 4000— 650 cm-l, widma wykonywano w oleju parafinowym, pasm pochodzacych z oleju parafinowego nie podawano 3520 sl. 3460 u 3370 u 3265 s 1670 sz 1752 s 170fr s 1660 s 1620 5 3526 u 3492 sl *)3364 u ^3250 u 1758 s 1695 s 1665 s 1643 sz 1624 s 3465 u 3415 u 3345 u 3275 u 3200 u 1780 s 1702 s 1660 s 1632 u 1618 s 1552 u 3585 sl 3520 sl 3370 u *)3260 s 1758 s 1712 s 1664 s 1620 s *) 1590 s 1556 u 1534 s 1480 u 1410 s 14j)0 s 1338 s 1328 s 1328 s Postac I 1262 u 1248 u 1170 u 1152 u 1134 sl 1112 u 1076 u 1054 sz *) 1042 sz Postac II 1544 s 1478 u 1412 s 1398 s 1332 s 1284 u 1268 u 1240 u 1172 u • 1152 u 1142 u 1112 u 1080 u 1058 u *) 1045 u 1005 u 980 u 954 sl Postac III 1532 s 1482 u 1412 s 1395 s 1326 s 1285 u 1260 u 1230 u 1225 u 1196 sl 1180 u 1155 u *)1124 s 1078 u *) 1058 s 1048 s 1014 u 985 u 938 sl 888 u 878 s 836 sl Postac IV 1594 s 1555 u 1540 u 1478 u 1410 s 1400 s 1330 s 12J85 u 1264 u 1240 u 1172 sl 1152 u 1114 sl 1078 u 1058 u 1040 u 1004 u 978 u 918 sl 882 s 878 sz 838 s¥ 814 sl 790 sl 778 zl 754 u 920 sl 882 u 878 sl 840 sl 818 sl 792 sl 752 u 820 sl 800 sl 790 sl ' 768 u 748 u r. 1008 u 788 sl 980 u 752 u 956 sl 920 sl 882 u 878 sl 838 sl 818 sl Objasnienia: s —pasmo silne sl — pasmo slabe u — pasmo umiarkowane sz — pasmo szerokie *) — pasmo charakterystyczne krystalicznej 40 45 50 55 dla kazdej postaci 60 W przypadku gdy potrzebna jest nierozpuszczal¬ na sól zwiazku o wzorze 1, otrzymuje sie ja w zwykly sposób, w reakcji z odpowiednia amina. 65 Przedmiotem wynalazku jest wiec sposób wy¬ twarzania zwiazku o wzorze 1 i jfego'nietoksycz¬ nych pochodnych, takich jak sole, 1-tlenki i sol- waty, polegajacy na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym B oznacza grupe o wzorze -S- lub gru¬ pe o wzorze > S -+ 0; Ri1 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa, np. two¬ rzaca ester reszte alkoholu alifatycznego albo aryloalifatycznego, reszte fenolu, silanolu lub alko¬ holu cynoorganicznego lub grupe tworzaca mie¬ szany bezwodnik pochodzaca z odpowiedniego kwasu; R12 oznacza atom wodoru lub grupe chro¬ niaca grupe przy azocie, np. acylowa, zwlaszcza nizsza grupe alkanokarboksylowa, taka jak acety- lowa, nizsza grupe chlorowco-alkanokarbonylowa, taka jak jedno-, dwu- lub trójchioroacetylowa lub grupa chlorosulfonylowa, przerywana linia oznacza mozliwosc wystepowania podwójnego • wiazania w pozycji 3 lub 4; lub pochodne powyz¬ szego zwiazku, takie, jak addycyjna sól kwasowa z kwasem mineralnym, np. solnym, bromowo- dorem, kwasem siarkowym, azotowym lub fosfo¬ rowym, albo z kwasem organicznym, np. metano- sulfonowym lub p-toluenosulfonowym, albo po¬ chodna N-sililowa, poddaje sie reakcji z czyn¬ nikiem acylujacym odpowiadajacym kwasowi o wzorze 4, w którym R1 i R* maja znaczenie po¬ dane powyzej odszczepia sie grupe blokujaca, gru¬ pe karboksylowa chroniaca grupe przy azocie albo najpierw przeprowadza sie sulfotlenek cefalospo- ryny w siarczek na drodze redukcji a nastepnie odszczepia sie grupe blokujaca grupe karboksylo¬ wa lub grupe chroniaca grupe przy azocie, "po czym odzyskuje sie pozadany zwiazek o wzorze 1 lub jego nietoksyczna pochodna.

Nietoksyczne pochodne zwiazki o wzorze 1 moz¬ na otrzymac stosujac jakakolwiek ze znanych me¬ tod. Przykladowo, sole otrzymuje sie w reakcji cefalosporyny w postaci wolnego kwasu z 2-etylo- kapronianem sodowym lub potasowym. Biologicz¬ nie dopuszczalne estry mozna otrzymywac w re¬ akcji ze zwykle stosowanymi do estryfikacji zwiazkami. 1-tlenki otrzymuje sie na drodze utle¬ niania odpowiednich cefalosporyn za pomoca srodków utleniajacych, takich jak nadkwasy, np. kwas metanadjodowy, nadoctowy, jednonadftalo- wy lub m-chloronadbenzoesowy albo podchloryn Ill-butylu, korzystnie w obecnosci slabej zasady, takiej jak pirydyna.

Zwiazki o wzorze 1 otrzymuje sie w reakcji kondensacji zwiazku o wzorze 3 z czynnikiem acy¬ lujacym, takim jak halogenek kwasowy, zwlasz¬ cza chlorek lub bromek kwasowy, pochodzacy z kwasu o wzorze 4. Acylowanie prowadzi sie w tem¬ peraturze —50 — +50°C, korzystnie —20 — + 30°C, w srodowisku wodnym lub bezwodnym.

Acylowanie za pomoca halogenku kwasowego prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, sluzacego do zwiazywania wydzielajacego sie w czasie reakcji chlorowodoru. Do takich srodków naleza np. trzeciorzedowa amina, taka jak trój- etyloamina lub dwumetyloanilina, zasady nieorga¬ niczne, takie jak weglan wapniowy, lub kwasny weglan sodowy, albo oksirany, korzystnie nizsze9 98 862 1,2-tlenki alkilenowe, takie jak tlenek etylenu lub propylenu.

Do acylowania mozna takze stosowac wolny kwas o wzorze 4. Proces wtedy prowadzi sie w obecnosci np. karbodwuimidu, takiego jak N,N'- -dwumetylo-, dwupropylo- lub dwuizopropylokar- bodwuimid, N^-dwucykloheksylokarbodwuimid lub N-etylo-N^Y-dwumetyloaminopropylokarbo- dwuimid; zwiazku karbonylowego, takiego jak karbonylodwuimidazol, lub soli izoksazoliniowej, takiej jak siarczan N-etylo-5-fenyloizoksazolinio- wy-3' lub nadchloran N-III-rz.butylo-5-metylo- izoksazoliniowy. Proces korzystnie jest prowadzic z bezwodnym rozpuszczalnikiem, np. w chlorku metylenu, dwumetyloformamidzie lub acetonitrylu.

Do reakcji acylowania mozna stosowac równiez inne pochodne kwasu o wzorze 4, takie jak sy¬ metryczne lub mieszane bezwodniki, np. z kwa¬ sem piwaloilowym lub utworzone w reakcji z chlo- romrówczanem, takim jak chloromrówczan nizsze¬ go alkilu. Mieszane lub symetryczne bezwodniki mozna wytwarzac in situ, np. stosujac N-etoksykar- bonylo-2-etoksy-l,2-dwuwodorochinoline. Mieszane bezwodniki mozna rówmiez otrzymywac w reakcji z kwasem fosforowym lub fosforawym, kwasem siarkowym albo aromatycznymi lub analitycznymi kwasami sulfonowymi, np. z kwasem p-toluenosul- fonowym.

Korzystnym jest by grupy chroniace funkcje karboksylowa w pozycji 4 zwiazków o wzorach 3 lub 5 byly latwo odszczepialne w ostatnim sta¬ dium procesu. Najbardziej dogodne sa grupy za¬ wierajace 1—20 atomów wegla.

Do korzystnych grup ochronnych naleza takie jak nizsza grupa aryloalkoksykarbonylowa, np. p-me- toksybenzylooksykarbonylowa, p-nitrobenzylooksy- karbonylowa lub dwufenylometoksykarbonylowa; nizsza grupa alkoksykarbonylowa, np. Ill-rz.-buty- looksykarbonylowa; oraz nizsza grupa chlorowco- alkoksykarbonylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowa. Powyzsze grupy ochronne mozna usuwac stosujac sposoby opisane w pismiennic¬ twie, np. hydrolize katalizowana kwasami, zasada¬ mi lub enzymami.

W przypadku gdy produktem powyzszego cyklu reakcji jest sulfotlenek zwiazku o wzorze 1, prze¬ ksztalca sie go w wolna cefalosporyne, np. na drodze redukcji otrzymanej in situ soli acyloksy- sulfoniowej lub alkilooksysulfoniowej pod dziala¬ niem np. chlorku acetylu. Redukcje prowadzi sie stosujac np. dwutionian sodowy lub jon jodu w postaci roztworu jodku potasowego w mieszajacym sie z wóda rozpuszczalniku, takim jak kwas octo¬ wy, czterowodorofuran, dioksan, dwumetyloforma- mid lub dwumetyloacetamid. Proces prowadzi sie w temperaturze —20 — +50°C.

Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna- nazku formuluje sie w postaci uzytkowe stosujac jakikolwiek ze znanych sposobów, analogicznie jak inne antybiotyki. W zakres wynalazku wcho¬ dza takze kompozycje farmaceutyczne zawierajace zwiazek o wzorze 1 lub jego nietoksyczna pochod¬ na, taka jak sól, dopuszczalny biologicznie ester, 1-tlenek lub solwat, przystosowane do stosowania w leczeniu ludzi i zwierzat. Kompozycje powyz¬ sze podaje sie w zwykly sposób i zawieraja one niezbedne farmaceutyczne nosniki lub rozcienczal¬ niki.

Antybiotyki zawierajace zwiazki wytwarzane * sposobem wedlug wynalazku mozna formulowac w postaci iniekcyjne w ampulkach do jednokrotnego stosowania lub w pojemnikach do uzytku wielo¬ krotnego. Zawieraja one dodatkowo substancje konserwujace. Mozna równiez przygotowywac takie li postaci jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w olejach lub wodzie, zawierajace srodki ulatwia¬ jace zawieszanie, stabilizujace i/lub rozpraszajace.

Ponadto substancja aktywna moze wystepowac w postaci proszku przeznaczonego do rozpuszczania w odpowiednim nosniku, np. w jalowej i apyro- gennej wodzie.

Dla celów weterynaryjnych przygotowuje sie preparaty do stosowania np. dopiersiowego o prze¬ dluzonym dzialaniu lub w postaci szybko uwalnia- * jacyeh sie zasad.

Na ogól kompozycje moga zawierac 0,1 — 99f/t, korzystnie 10 — 60*/t substancji aktywnej, w za¬ leznosci od sposobu podawania. Kompozycje w pojedynczych dawkach zawieraja korzystnie 50— 500 mg skladnika aktywnego. Dawka dzienna dla doroslych wynosi korzystnie 100—3000 mg, np. 1500 mg, w zaleznosci od sposobu i czestotliwosci podawania.

Zwiazki wytwarzane seposobem wedlug wyna- lazku mozna podawac lacznie z innymi lekami, ta¬ kimi jak antybiotyki, np. penicyliny, inne cefalo- sporyny lub tetracykliny.

Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie tak¬ ze nastepujace nowe zwiazki; bedace pólproduk- tami do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 : ester dwufenylometylowy kwasu /6R,7R/-amino-3-trój- chloroacetylokarbamylooksymetylo-cefemo-3-kar- boksylowego-4 i jego sól p-toluenosulfonowa, ester dwufenylometylowy kwasu /6R,7R/-7-amino- 40 -3-karbamylooksymetylo-cefemo<-3-karboksylowe- go-4 i jego sól p-toluenosulfonowa, ester Ill-rz.-butylowy kwasu /6R,7R/-l-[2-/furyl€h2l~ -2-metoksyiminoacetamido]-3-hydroksyE&styló-ce- femo-3-karboksylowego^4 {izomer syn), 45 kwas /6R,7R/-7-amino-3-chloroacetylokarbamylo- oksymetylocefemo-3-karboksylowy-4, kwas /6R,7R/-7-amino-3-trójchloroacetylokarbamy- looksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.

Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug w wynalazku. Temperatury podano w stopniach Cel- siusza. Temperature topnienia oznaczano w bloku Koflera.

Wytwarzanie surowców wyjsciowych.

Przyklad I. a) Ester dwufenylometylowy 55 kwasu /6R,7R/-7-/tienylo-2-acetamido/-3-trójchlpro- acetylokarbamylooksymetylocefemo-3-karboksylo- wego-4.

Do zawiesiny 26,0 g (50 milimoli) esteru dwufe- nylometylowego kwasu /6R,7R/-3-hydroksymetylo- «o -7-/tienylo-2-acetamido/-cefemo-3-karboksylowe- go-4 w 60 ml bezwodnego acetonu dodaje sie, pod¬ czas mieszania w temperaturze 20°C, 13,2 g (70 mi<- limoli) izocyjanianu trójchloroacetylu. Calosc mie¬ sza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 20°C 55 a nastepnie chlodzi równiez w ciagu jednej go-11 98 962 12 dziny. • Wytracony osad odsacza sie i przemywa eterem otrzymujac 33,1 g (93%) zwiazku tytulo¬ wego o temperaturze topnienia 183—184°C i skre- calnosci wlasciwej [a] d21 = + 24° (c = 0,95, dwu- metylosulfotlenek). Widmo *w nadfiolecie: X etanol w punkcie przegiecia 235 nm, 2 = 14,500 oraz 256 nm i 2 = 8,820.

Widmo w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego oraz analiza elementarna po¬ twierdzaja strukture tytulowego zwiazku. b) Sól p-toluenosulfonowa estru dwufenylomety¬ lowego kwasu /6R,7R/-7-amino-3-trójchloroacetylo- karbamyIooksymetyIo-cefemo-3-karboksylowego-4.

Do roztworu 20 g (96 milimoli) pieciochlorku fosforu w 300 ml suchego dwuchlorometanu do¬ daje sie w temperaturze 3°C, 31 ml (0,384 mola) bezwodnej pirydyny. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze 3°C a na¬ stepnie dodaje sie 22,5 g (32 milimola) estru dwu¬ fenylometylowego kwasu /6R,7R/-7-/tienylo-2-ace- tamid'0/-3-tr6jchloroacetylokarbamylooksymetylo- -cefemo-3-karboksylowego-4. Calosc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze okolo 2°C, po czym otrzymany ciemny roztwór wlewa sie po¬ woli do ochlodzonej do temperatury 0°C miesza¬ niny 80 ml metanolu i 200 ml chlorku metylenu, utrzymujac temperature ponizej 5°C. Temperature roztworu podnosi sie powoli do 23°C, miesza sie w ciagu jednej godziny i dodaje 200 ml wody. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa 2 n kwa¬ sem octowym, woda, roztworem kwasnego weglanu sodowego i ponownie woda, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w octanie etylenu i dodaje roztwór 6,0 g (31,5 mili¬ mola) jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w octanie etylu. Polaczone roztwory (okolo 350 ml) wlewa sie do eteru etylowego, wytracony osad od¬ sacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.

'Otrzymuje sie 17,2 g (72%>) zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 150—153°C i skrecal- BOSCljwlasciwej [a] d81 = + 7,5° (c = 0,82, dwume- tylosulfofleiTek) Widmo w nadfiolecie: X etanol "~^— max 263 nm, 2 *= 7.600 oraz X etanol w punkcie prze¬ giecia 267 nm, 2 — 7.350.

Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego oraz analiza elementarna po¬ twierdzaja strukture zwiazku tytulowego.

Z przesaczu po odparowaniu i utarciu z etanolem otrzymuje sie 3,2 g <14,2°/o) zwiazku wyjsciowego. c) Sól p-toluenosulfonowa estru dwufenylomety- lowego kwasu /6R,7R/-7-amino-3-karbamylooksy- metylo-cefemo-3-karboksylowego-4,-3-trójchiloroace- tylokarbamylooksymetylo-cefemo-3-karboksylowego 17,2 g /22,7 milimola/ soli p-toluenosulfonowej estru dwufenylometylowego kwasu /6R,7R/-7-amino -4 rozpuszcza sie w mieszaninie 900 ml bezwodnego metanolu i 4s ml chlorku acetylu i pozostawia na metanolu i 45 ml chlorku acetylu i pozostawia na okres 5 godzin w temperaturze 20°C. Po usunieciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie oleista pozostalosc, która rozpuszcza sie w chlorku metylenu. Roztwór wytrzasa sie z wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego i przemywa woda a nastepnie dodaje sie 4,3 g (22,7 milimola) jednowodzianu kwasu p-toluenosul¬ fonowego i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 150 ml goracego izopropanolu i otrzymany roztwór wlewa do okolo 600 ml eteru dwuizopro- pylowego. Wytracony osad odsacza sie i suszjr pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8,9 g (64%) zwiazku tytulowego o temperaturze topnie- w nia 110—112°C i skrecalnosci wlasciwej [a] d21 = — 14° (c = 1,0, chloroform). Widmo w nadfiolecie: K etanol 259 nm, 2 = 6.120 oraz X etanol w punkcie max przegiecia 227 nm, 2 = 15.800.

Przyklad II. Sól p-toluenoasulfonowa estrtr dwufenylometylowego kwasu /6R,7R/-7-amino-3- karbamylooksymetylo-cefemo-3-karboksylowego-4.

Do ochlodzonej w lazni lodowej zawiesiny 156 g (0,75 mola) pieciochlorku fosforu w 1,500 ml bsz- wodnego chlorku metylenu dodaje sie 60,5 ml (0/75 mola) pirydyny, z taka szybkoscia, by tem¬ peratura mieszaniny wynosila 20—25°C. Calosc miesza sie i ochladza do temperatury 8°C a na¬ stepnie dodaje porcjami w ciagu 10 minut, 354,5 g (0,5 mola) estru dwufenylometylowego kwasu /6R,7R/-7-/tienylo-2-acetamido/-3-trójchloroacety- lokarbamylooksymetylo-cefemo-3-karboksylowego-l.

Calosc miesza sie w temperaturze okolo 8°C w ciagu 1,75 godziny, po czym dodaje w cia- gU 10 minut, podczas mieszania, do ochlodzonej do temperatury —20°C mieszaniny 225 ml (2,5 mola) butanodiolu — 1,3 i 500 ml chlorku me¬ tylenu, w taki sposób by utrzymac temperature w zakresie —15 do —20°C;. Laznie chlodzaca odstawia sie i mieszanine miesza w ciagu 20 minut, w tem¬ peraturze okolo —10°C a nastepnie dodaje sie 1 litr wody i miesza w ciagu 30 minut. Faze wodna ekstrahuje sie dwoma porcjami po 500 ml chlorku metylenu. Ekstrakty organiczne przemywa sie kil- 40 kakrotnie 1 litrem 2 n kwasu solnego i odparo¬ wuje. Otrzymuje sie brazowa gumowata pozosta¬ losc, która rozpuszcza sie w 3,6 litra metanolu i miesza dodajac w ciagu 10 minut 1,2 litra nasy¬ conego roztworu wodnego kwasnego weglanu so- 45 dowego. Calosc miesza sie w ciagu 1,5 godziny, w temperaturze okolo 20°C. Resztki nierozpuszczone- go brazowego osadu odsacza sie a przesacz zabar¬ wiony na zólto zateza sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem do objetosci okolo 1,5 litra, przy tempe- 50 raturze lazni nie przekraczajacej 40°C. Nastepnie dodaje sie 1,5 litra wody i otrzymana zawiesine chlodzi sie w ciagu 1 godziny. Otrzymany zólty osad odsacza sie, przemywa dobrze woda, odciaga pod dobra próznia wóde i suszy pod zmniejszonym 55 cisnieniem, w temperaturze 40°C, w ciagu 24 go¬ dzin. Otrzymany produkt o konsystencji smaru dodaje sie podczas mieszania do 2 litrów chloro¬ formu a nastepnie dodaje sie 81 g (0,425 mola) jednowodzianu kwasu p-toluensoulfonowego. Po «° uplywie kilku minut zaczyna krystalizowac sóL Mieszanie kontynuuje sie w ci^gu dalszych 30 mi¬ nut a nastepnie oddestylowuje sie azeotropowo wode pod zmniejszonym cisnieniem, uzupelniajac stale chloroform do objetosci 2 litrów. Otrzymana 65 zawiesine odstawia sie do lodówki na noc, po czym08 062 13 14 odsacza sie osad, zawieszago dwukrotnie w 250 ml chloroformu, saczy, przemywa chloroformem i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci bialego krystalicznego osadu w ilosci 237,8 g (74,1%). Widmo w nadfiolecie: X etanol 262 nm, max 2 =7.250. Analiza widma magnetycznego rezonan¬ su jadrowego wykonanego w deuterowanym dwu- metylosulfotlenku wykazuje obecnosc 0,25 mola chloroformu.

Przyklad III. Kwas /6R,7R/-7-amino-3-kar- T3amylooksymetylo-cefemo-3-karboksylowy-4. 300,0 g (0,44 mola) solwatu soli p-toluenosulfono- wej estru dwufenylometylowego kwasu /6R,7R/-7- amino-3-karbamylooksymetylocefemo-3-karboksy- lowego-4 zawierajacego okolo 0,6 mola chlorofor¬ mu, dodaje, sie porcjami w ciagu 300 minut pod¬ czas mieszania, do mieszaniny 300 ml kwasu trój- fluoroootowego i 300 ml anizolu, umieszczonej w lazni wodnej o temperaturze 20°C. W czasie pierwszych 20 minut temperatura mieszaniny wzrasta z 23 do 28°G spadajac nastepnie po za¬ konczeniu dodawania do 26?C. Otrzymany roztwór o barwie zloto-zóltej miesza sie w ciagu 1 godziny, W tym czasie temperatura spada do 21°C. Dodaje sie, podczas mieszania, do mieszaniny 1,5 litra octanu etylu i 1,5 wody umieszczonej w lazni lo¬ dowej. Wartosc pH mieszaniny doprowadza sie w ciagu 10 minut do 3,8 za pomoca roztworu amo¬ niaku i temperature podnosi do 38°C. Otrzymana zawiesine miesza sie po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 10°C, w ciagu 1,25 godziny a nastepnie saczy. Kremowy osad przemywa sie 750 ml wody oraz czterema porcjami po 200 ml wody i suszy pod zmniejszonym cisnieeiem. Otrzymuje sie 115,6 g (96,2% zwiazku tytulowego W widmie w nadfio¬ lecie w buforze o pH 6 wystepuje maksimum absorpcji przy X = 265 nm (2 N^ 7.750). Czystosc oznaczona za pomoca wysokocisnieniowej chroma¬ tografii cieczowej wynosi 99,7%.

Dane z analizy elementarnej potwierdzaja struk¬ ture zwiazku tytulowego.

Przyklad IV. a) Kwas /6R,7R/-7-/R-5-ben70- iloamino-5-karmoksypentanoamido/-3-hydroksy- metyla-cefemo-3-karboksylowy-4.

Do ochlodzonego do temperatury 5°C roztworu zawierajacego 62,0 g (okolo 100 milimoli) soli jed- nopotasowej kwasu /6R,7R/-7-amino-5-karboksy- pentanoamido/-3-hydroksymetylo-cefemo-3-karbo- ksylowego-4, o czystosci okolo 67°/o, w 300 ml wo¬ dy, dodaje sie w ciagu 25 minut 17,4 ml (150 mili¬ moli) chlorku benzoilu w 200 ml acetonu. Wartosc pH mieszaniny reakcyjnej utrzymuje sie w wy¬ sokosci 8,2 za pomoca kontrolowanego dodawania °/o (waga na objetosc) roztworu wodnego ortofo- sforanu trójpotasowego. Calosc miesza sie w ciagu dalszych 10 minut, pokrywa warstwa 140 ml octa¬ nu etylu i wartosc pH doprowadza do 5,6 za po¬ moca kwasu ortofosforowego. Warstwy rozdziela sie i wodna przemywa dwukrotnie 400 ml octanu etylu. Warstwe wodna rozciencza sie 2 litrami wody, dodaje 2 litry octanu etylu i pH doprowa¬ dza sie do 2,0 za pomoca kwasu ortofosforowego Warstwy dzieli sie i woda ekstrahuje dalszymi trzema porcjami po 1500 ml octanu etylu. Pola¬ czone ekstrakty organiczne przemywa sie nasy¬ conym roztworem chlorku sodowego (800 ml), su¬ szy i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do obje- • tosci 300—400 ml. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 20 minut z 2 litrami eteru, po czym saczy, przemywa dwiema porcjami po 250 ml eteru i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg). Otrzymuje sie zwiazek tytulowy w postaci io bialego osadu, w ilosci 54,95 g (§8,6%). Skrecalnosc wlasciwo [a] d*0. wynosi + 74° (c = 1,0, dioksan).

W widmie w nadfiolecie, wykonanym w buforze o pH 6, wsytepuje maksimum absorpcji przy X = 231 i* nm (E i cm = 275) • oraz punkt przegiecia przy 1°/.

X = 266 nm (E i Cm = 145). Anadoza widma ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego wykazuje zanie¬ czyszczenie okolo 20% laktonu i obecnosc okolo 0,4 mola octanu etylu. b) Sól jednosodowa kwasu /6R,7R/-7-/R-5-ben- zoiloamino-5-karboksypentanoamido/-3-chloroace- tylokarbamylooksymetylo-cefemo-3-karboksylbwe- go-4.

M Na 25,46 g produktu a) dziala sie roztworem 9,0 g (75 milimoli) izocyjanianu chloroacetylu w 92 ml bezwodnego acetonu. Otrzymany roztwór miesza sie w temperaturze okolo-20°C, w ciagu minut a nastepnie * ochladza do temperatury okolo 5°C i dodaje 8,47 g (51 milimola) 2-etyloka- pronianu sodowego w 51 ml acetonu. Zawiesine krysztalów miesza sie w ciagu 5 minut, w tem¬ peraturze okolo 5°C, odsacza osad, przemywa go 80 ml acetonu i 250 ml eteru, po czym suszy pod 3_ zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg). Otrzymuje sie 27,23 g (107,0%) zwiazku tytulowego o skrecal- nosci wlasciwej [a] d20 wynoszacej + 72,0° (c — 1,0, 3% roztwór wodny kwasnego weglanu sodo¬ wego). W widmie w nadfiolecie, wykonanym w 40 buforze o pH 6, wystepuje maksimum absorpcji i% przy X = 227 nm (E i cm = 249) oraz punkt prze- giecia przy X = 261 nm (E i Cm =" 105). Analiza widma magnetycznego rezonansu jadrowego wy- 45 kazuje obecnosc okolo 35% laktonu oraz okolo 1,0 mola chloroacetamidu. c) Kwas /6R,7R/-7-amino-3-chloroacetylokarba- mylooksymetylocefemo-3-karboksylowy-4.

Do zawiesiny 24,77 g produktu z punktu b) w 50 320 ml bezwodnego chlorku metylenu, ochlodzonej do temperatury okolo 10°C i mieszanej pod azo¬ tem, dodaje sie 17,6 ml (218 milimoli) pirydyny oraz 16,8 ml (139,2 milimola) dwuchlorodwume- tylosilanu. Uzyskana bladobrazowa zawiesine mie- 55 sza sie w ciagu 20 minut w temperaturze okolo °C a nastepnie ochladza do temperatury —17°C i dodaje sie 10,84 g (52 milimole) pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze —17 do —23°C, po czym dodaje fin sie 6,48 ml (80,4 milimola) pirydyny i mieszanine dodaje do 104, ml metanolu. Naczynie po pirydynie przemywa sie 20 ml metanolu i dodaje do mie¬ szaniny. Temperatura podczas dodawania nie po¬ winna przekraczac —1Q°C. Temperature miesza- 65 niny podnosi sia w Ciagu 25 minut, podczas mie-98 062 16 szania, do 2°C a nastepnie pH podnosi sie do war¬ tosci 0,6 do 3,8 za pomoca wodnego roztworu amoniaku. Otrzymana dwufazowa mieszanine za* wierajaca wytracony osad ochladza sie w lodówce w ciagu 1 godziny a nastepnie saczy, przemywa osad 50% roztworem wodnym metanolu (100 ml), 80 ml metanlu i 40 ml chlorku metynelu. Po wy¬ suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg) otrzymuje sie 6,86 g (27,7%) zwiazku tytulowego w postaci kremowego proszku o skrecalnosci wlas¬ ciwej [a] d19 wynoszacej + 48°C (c = 1,04 dwume- tylosulfotlenek). W widmie w nadfiolecie, wyko¬ nanym w buforze o pH 6, wystepuja maksima absorpcji przy X =237,5 nm (E i Cm = 149) i x = l°/o = 261,5 nm (Eicm = 145).

Przyklad V. a) Ester dwufenylometylowy kwasu /6R,7R/-7-/2-/furylo-2/-2-metoksyiminoaceta- mido/-cefemo-3-karboksylowego-4 (izomer syn).

Metoda I. Surowy p-toluenosulfonian estru dwu¬ fenylometylowego kwasu /6R,7R/-7-amino-3-karba- myIooksymetylo-cefemo-3-karboksylowego-4 otrzy¬ many z 25,0 g (0,33 mola) pochodnej 3-trójchloro- acetylokarbamylooksymetylowej rozpuszcza sie w mieszaninie octu etylu i wodnego roztworu kwas¬ nego weglanu sodowego. Warstwe organiczna od¬ dziela sie, przemywa woda, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje na wyparce obrotowej.

Otrzymuje sie ester dwufenylometylowy kwasu /6R,7R/-7-amino-3-karbamylooksymetylo-cefemo-3- -karboksylowego-4, o konsystencji piany.

Do ochlodzonego do temperatury 3°C roztworu powyzszego produktu w 50 ml chlorku metylenu dodaje sie 5,32 g (0,312 mola) izomeru syn kwasu 2-/furylo-2/-2-metoksyiminooctowego w 100 ml bezwodnego chlorku metylenu a nastepnie po uplywie 10 minut roztwór 6,5 g (0,312 mola) DL- -dwucykloheksylokarbodwuimidu w 30 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 45 minut w lazni lodowej. Krystalizujacy w tym czasie osad, skladajacy sie glównie z N,N'-dwucykloheksylo- mocznika, odsacza sie i odrzuca, a przesacz prze¬ mywa wodnym roztworem kwasnego weglanu so¬ dowego i woda, po czym suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc ucie¬ ra sie z etanolem. Otrzymuje sie 10,6 g surowego produktu, który oczyszcza sie na drodze chroma¬ tografii na 1 kg zelu krzemionkowego, eluujac po¬ czatkowo 10% roztworem acetonu w chlorku me¬ tylenu w celu usuniecia zanieczyszczen a nastep¬ nie 20% roztworem acetonu równiez w dwuchlo- rometanie. Otrzymuje sie 4,8 g (31%) tytulowego zwiazku o temperaturze topnienia 199—202°C i skrecalnosci wlasciwej [a] d21 = + 14° (c = 1,0 dwumetylosulfotlenek). W widmie w nadfiolecie w etanolu, wystepuje maksimum absorpcji przy X = 277 nm (E = 18.600) oraz punkt przegiecia przy X = 270 nm (E = 17.900).

Metoda 2. Do roztworu 3,1 g (18,4 milimola) izo¬ meru syn kwasu 2-/furylo-2/-2-metoksyiminoocto- wego w 35 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,86 g (18,4 milimola) trójetyloaminy i calosc chlodzi w lazni lodowej w ciagu 5 minut a nastepnie dodaje 1,57 ml (18,4 milimola) chlorku oksalilu i krople N,N-dwumetyloformamidu. Po uplywie 30 minut rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i stala pozostalosc suszy w ciagu 1 go¬ dziny pod zmniejszonym cisnieniem, po czym do¬ daje sie 150 ml bezwodnego eteru etylowego w ce¬ lu rozpuszczenia wytworzonego chlorku kwaso¬ wego. Nieropuszczalny chlorowodorek trójetyla- io miny (2,5 g) odsacza sie. Ester wyparowuje sie na wyparce prózniowej a oleista pozostalosc roz¬ puszcza sie w chlorku metylenu. 8,9 g (14,7 milimola) soli p-toluenosulfonowej estru dwufenylometylowego kwasu /6R,7R/-7-ami- no-3-karbamyloksymetylo-cefemo-3-karboksylo- wego-4 rozpuszcza sie w bezwodnym chlorku me¬ tylenu. Roztwór powyzszy wytrzasa sie z wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego, przemy¬ wa woda i suszy nad siarczanem magnezu a na- *> stepnie dodaje uprzednio przygotowany roztwór chlorku 2-/furylo-2/-2-metoksyminoacetylu (izomer syn) oraz 5 ml tlenku propylenu. Po uplywie minut odsacza sie 1,1 g krystalicznego chloro¬ wodorku estru dwufenylometylowego kwasu /6R, » 7R/-7-amino-3-karbamylooksymetylo-cefemo-3- -karboksylowego-4. Przesacz przemywa sie 2n kwasem siarkowym, woda, wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego oraz jeszcze raz wo¬ da, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 2,5 g (30,5%) zwiazku ty¬ tulowego o wlasciwosciach podobnych do produk¬ tu otrzymanego wedlug metody. 1. b) Sól sodowa kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksy- metylo-7-[2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]- -cefemo-3-karboksylowego-4 (izomer syn).

Do ochlodzonej w lazni lodowej mieszaniny 5 ml anizolu i 4,7 g (8 milimola) izomeru syn estru dwufenylometylowego kwasu /6R,7R/-3-karbamy- looksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2metoksyiminoaceta- 40 mido]-cefemo-3-karboksylowego-4 dodaje sie po¬ woli 20 ml kwasu trójfluorooctowego, wstrzasajac kolbe od czasu do czasu w ciagu 10 minut az do calkowitego rozpuszczenia osadu. Nadmiar kwasu trójfluorooctowego odparowuje sie a pozostalosc 45 uciera z 5 ml octanu etylu. Otrzymuje sie 3,3 g (94%) stalego kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksyme- tylo-7-[2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]-ce- femo-3-karboksylowego-4 (izomer syn), który od¬ sacza sie i przemywa eterem etylowym. 50 Wolny kwas rozpuszcza sie w acetonie i dodaje maly nadmiar 2-etylokapronianu sodowego (8 ml roztworu jednomolarnego). Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C i odsacza 2,3 g (73%) tytulowej soli. Porcje te laczy sie z inna 55 próbka (0,8 g) tytulowej soli, rozpuszcza w 250 ml wody i przemywa dwoma porcjami po 100 ml oraz jedna 50 ml eteru etylowego. Wodny roztwór liofilizuje sie otrzymujac 2,66 zwiazku tytulowego o skrecalnosci wlasciwej [a] d21 = + 73,5° (c ¦= 1,06, 60 dwumetylosulfotlenek). W widmie w nadfiolecie wykonanym w buforze o pH6, wystepuje maksi¬ mum absorpcji przy X = 274 nm (2 = 16.500). W widmie w podczerwieni, w oleju parafinowym, wystepuja pasma absorpcji przy nastepujacych 65 dlugosciach fali: 3450, 3330, 3250% NH, NH2 i H20),17 98 962 18 1752 (azetydon-2) oraz 1652 i 1600 cm-1 (COOH).

W widmie magnetycznego rezonansu jadrowego, wykonanym w deuterowanym dwumetylosulfo- tlenku, wystepuja ugrupowania sygnalów przy na¬ stepujacych wartosciach: 0,24 (d,J = 8 Hz, CONH). 5 2,12 (d,J = 2, C5-H, furyl), 3,25 i 3,30 (m, C3-H i C_4H, furyl), 3,44 (szeroki singlet, CONH), 4,34 (po¬ dwójny dublet, J = 5 i 8, C7-H), 4,92 (d,J = 4,5, C6-H), 5,15 i(q, J = 13, C3-CH2) 6,07 (s, NOCH3) oraz 6,58 (q, J = 18, c C2-H2). Analiza elementarna dla 10 wzoru Ci6Hi5N4Na08S-05H20 i ciezaru czasteczko¬ wego 455.37: obliczono: C-42,2; H-3,5; N-12,3; S-7,0°/o; znaleziono: C-42,0; H-3,8; N-12,1; S-7,2°/a.

Przyklad VI. Kwas /6R,7R/-3-karbamylo- oksymetylo-7-[2-/furylo-2-/-2-metoksyiminoaceta- 15 mido]-cefemo-3-karboksylowy-4 (izomer syn).

Do mieszaniny zawierajacej 75 ml N,N-dwume- tyloacetamidu 75 ml acetonitrylu, 42 ml (0,3 mola) trójetyloaminy i (16,4 g, 0,06 mola) kwasu /6R,7R/- -7-ammo-3-karbamylooksymetylo-cefemo-3-karbo- 20 ksylowego-4, 16,4 g, 0,06 m umieszczonej w lazni lodowej, dodaje sie 10 ml wody i caloic miesza sie w ciagu 45 minut w temperaturze 0—2°C. Otrzy¬ muje sie zólty roztwór.

Równoczesnie do zawiesiny 14,99 g (0,072 mola) 25 pieciochlorku fosforu w 150,ml bezwodnego chlor¬ ku metylenu dodaje sie, po ochlodzeniu do tempe¬ ratury 0°C, 27,5 ml N,N-dwumetyloacetamidu.

Otrzymany roztwór ochladza sie do temperatury ^10°C i dodaje 12,17 g (0,072 mola) izomeru syn 30 kwasu 2-/furylo-2/-2-metoJtsyiminooctowego. Calosc miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze —10°C a nastepnie dodaje 35 g pokruszonego lodu i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 10 minut.

Dolna warstwe dodaje sie w ciagu 10 minut do 35 uprzednio przygotowanego roztworu cefaloaspory- ryny, ochlodzonego do temperatury —1G°C, tak by temperatura mieszaniny wzrastala powoli do 0°C. Calosc miesza sie w tej temperaturze w ciagu 1 godziny, po czym odstawia na laznie chlodzaca 40 i miesza w ciagu jednej godziny w temperaturze °C a nastepnie wlewa powoli do 1,15 litra zimnej wody zawierajacej 100 ml 2n kwasu solnego. War¬ tosc pH otrzymanej dwufazowej mieszaniny obni¬ za sie ponizej 2 dodajac 10 ml 2n kwasu solnego 45 a nastepnie ochladza ja do temperatury 5°C. Wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa 100 ml chlor¬ ku metylenu i 250 ml wody oraz suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 4G°C, w ciagu nocy. Otrzymuje sie 22,04 g (86,6%) zwiaz- 50 ku tytulowego o skrecalnosci wlasciwej [a] d20 = + 58° (c = 1,08, dwumetylosulfotlenek).

W widmie w nadfiolecie, wykonanym w buforze o pH 6, wystepuje maksimum absorpcji przy X ™ 274 nm (2 = 17.500). W widmie w podczerwieni, 55 wykonanym w oleju parafinowym, wystepuja pas¬ ma absorpcji przy nastepujacych dlugosciach fali: 3480, 3440, 3367, 8255 i 3133 (NH. i »M,)> 2725 i 2590 (COOH), 1760 (azetydon-2), 1728, 1712 i 1098 (OCONHj i COOH), 165S i 1530 cm"* (CONH). W «o widmie magnetycznego rezonansu Jadrowego, w deuterowanym tfwttmet^osutiotLenfcu, wystepuja ugrupowania sygnalów przy nastepujacych wartos¬ ciach: t: 0,25 (d,J = 8, CONH), 2,18 (s, CB-H iuryl), 3,28 i 3,4 (m, C4-H i C3-H furyl), 3,42 foCONHa), 85 4,19 (podwójny dublet, J = 8 i 5, C7-H), 4,80 (d, J = 5, C6-H), 5,06 i 5,39 (q, J =* 13, C3-CH2), 6,09 (s, NOCH3), 6,44 (q,C2-H2) oraz 7,99 (0,03 mola CH5CON(CH3)).

Przyklad VII. a) Jednowodzian soli jedno- chinolinowej kwasu /6R,7R/-7-/R-5-benzoiloamino- -5-karboksypentanoamido/-3-hydroksymetylocefe- mo-3-karboksylowego-4.

Do ochlodzonego do temperatury 0—5°C roz¬ tworu 18,45 g (30 milimoli) soli jednopotasowej kwasu /6R,7R/-7-/R-5-amino-5-karboksypentanoa- mido/-3-hydroksymetylo-cefemo-3-karboksylowe- go-4 w 93 ml wody, dodaje w ciagu 25 minut pod¬ czas mieszania, roztwór 5,19 ml (45 mllimola) chlorku benzoilu w 63 ml acetonu. Wartosc pH mieszaniny utrzymuje sie iia poziomie 8,5 (±0,1) za pomoca 3ÓVo roztworu wodnego ortofosfofanu trójpotasowego (okolo 100 ml). Calosc miesza sie wciagu dalszych 5 minut, pokrywa warstwa 150ml octanu etylu i pH doprowadza do wartosci 5,6 za pomoca kwasu ortofosforowego. Warstwy rozdzie¬ la sie i wodna przemywa 2 X 300 ml octanu etylu.

Polaczone roztwory octanowe przemywa sie 200 ml wody. Polaczone ekstrakty wodne rozciencza sie 600 ml wody, pokrywa 600 ml octanu etylu i war¬ tosc pH doprowadza sie, podczas mieszania, do 2,0 za pomoca kwasu ortofosforowego. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie i dodaje podczas mieszania ,64 ml (45 milimoli) chinoliny w 25 ml octanu etylu. Otrzymuje sie bialy osad. Warstwe wodna ekstrahuje sie dodatkowo 3 X 300 ml octanu etylu i dodaje roztwór octanowy do zawierajacej chino¬ line zawiesiny. Calosc miesza sie w ciagu I go¬ dziny w temperaturze okolo 18°C i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo 500 ml.

Nastepnie dodaje sie podczas mieszania 900 ml eteru etylowego i po uplywie 30 minut odsacza sie wytracony osad, przemywa go 5 X 200 ml eteru i szuszy pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg).

Otrzymuje sie 19,20 g (1Mtl9h) zwiazku tytulowe¬ go w postaci bialego proszku o skreeamosef wlas¬ ciwej ja] d18 = + 78° (c »= 1,0, dioksan). Widmo w nadfiolecie w buforze o pH 8: Xmax 258 nm oraz punkt przegiecia z E1 Cm ™ 185. Widma w pod¬ czerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzaja strukture zwiazku tytulowego i wy¬ kazuja obecnosc okolo 15*/o laktonu i sladowe ilosci eteru i octanu etylu. fr) Sól jednochinolinowa kwasu /6H,7HA-7-/!H-ben- zoilo-5-karboksypentanoamido/-3-trojchloroBcety* lokarbamylooksymetylo-cefemo-S-karboksylowe- go-4.

Do 34,24 g (odpowiednik 7 milimoli) produktu z punktu a) dodaje sie 100 ml bezwodnego dio¬ ksanu. Produkt czesciowo rozpuszcza si$. Calosc* miesiza sie i dodaje 2,90 ml (24,5 milimoli) Izocyja¬ nianu trójchloroacetylu a nastepnie otrzymana mieszanine miesza sie dalej w ciagu 30 minut, sa¬ czy i odparowuje do sucha pod zmniejszonym clf- nieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 10 ml acetonu i wlewa, podczas mieszania, do okolo 100 ml eteru izopropylowego. Wytracony bialy osad odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 6,26 g (147,8P/t) zwiazku ty-19 tulowego w postaci bialego proszku. Widmo ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego odpowiada strukturze zwiazku tytulowego i wykazuja obec¬ nosc okolo 22% laktonu oraz 0,75 mola eteru, 0,2 mola dioksanu oraz mala ilosc acetonu. c) kwas /6R,7R/-7-amino-3-trójchloroacetylokar- bamyloioksymetylo-cefemo-3-karboksylowy-4.

Do ochlodzonego do temperatury okolo 10°C roz¬ tworu zawierajacego 4,77 g (odpowiednik 6 mili¬ moli) produktu z punktu b) w 40 ml chlorku me¬ tylenu, dodaje sie, podczas mieszania pod azotem, 2,20 ml (27,3 milimola) pirydyny oraz 2,10 ml (17,4 milimola) dwuchlorodwumetylosilanu. Otrzymany zabarwiony na brazowo roztwór miesza sie w cia¬ gu 20 minut w temperaturze okolo 17°C, po czym ochladza sie do temperatury —17°C i dodaje 1,355 g (6,5 milimola) pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo —16°C a nastepnie dodaje sie 0,81 ml (10 milimoli) pirydyny i calosc dodaje do ochlodzonego do tem¬ peratury —35°C metanolu (13 ml i 2,5 ml do prze¬ mycia kolbki). Szybkosc dodawania ustala sie w taki sposób by temperatura mieszaniny nie prze¬ kroczyla —10°C. Po wkropleniu calosci podnosi sie temperature do 9°C w ciagu 25 minut, dodaje 1 litr wody i wartosc pH podnosi z 0,3 do 3,8 za pomoca wodnego roztworu amoniaku. Otrzymana mieszanine dwufazowa zawierajaca wytracony osad ochladza sie w lodówce w ciagu 1 godziny a nastepnie saczy, przemywa 50% wodnym roztwo¬ rem metanolu (12 ml), 10 ml metanolu oraz 5 ml chlorku metylenu. Po wysuszeniu pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie 1,22 g (25,6%) zwiaz¬ ku tytulowego w postaci kremowego proszku o skrecalnosci wlasciwej [a] = 440 (c = 1,2, dwume- tylosulfotlenek). Widmo w nadfiolecie w buforze o IV. pH 6: Xmax 240 nm (E i Cm = 133) oraz 263 nrn (Eli cm = 140). Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego odpowiada strukturze zwiazku tytulo¬ wego. d) Kwas /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7--[2-/ /furylo-2/-2-metoksyimmoacetamido]-cefemo-3- karboksylowy-4 jizomer syn).

Do ochlodzonego do temperatury —15°C roz¬ tworu 4,5 g (21,5 milimola) pieciochlorku fosforu w 90 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie, podczas mieszania, 9 ml dwumetyloacetamidu, utrzymujac temperature ponizej —10CC. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut i dodaje sie 3,66 g (21,5 milimola) kwasu 2-/furylo-2/-2-metoksyimino- octowego (izomer syn) i miesza w temperaturze —15°C w ciagu dalszych 15 minut. Do mieszaniny dodaje sie ostroznie 18 g pokruszonego lodu, tak by temperatura nie przekraczala —7°C. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut, oddziela faze orga¬ niczna i dodaje powoli do ochlodzonego do tempe¬ ratury —10°C roztworu 7,52 g (18 milimoli) kwasu /CR,7B/-7-amino-3-trójchloroacetylokarbamylo- ofcsymetylo-cefemo-3-karboksylowego-4 w 90 ml bezwodnego chlorku metylenu zawierajacego 5,5 ml (40 milimoli) trójetyloaminy. Roztwór chlorku kwasowego dodaje sie w ciagu 20 minut, utrzymu¬ jac temperature w zakresie —10 do —8°C. Na- J962 stepnie calosc miesza sie w ciagu 80 minut, bo* zwalajac temperaturze dojsc do 3°C, po czym dodaje sie 6 ml metanolu. Po uplywie dalszych minut roztwór ekstrahuje sie 2 X 120 ml 3% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodowego $ 150 ml wody. Polaczone ekstrakty pozostawia sie n» okres 3,5 godziny w temperaturze okolo 20°C, II nastepnie przemywa 100 ml octanu etylu i zakwa¬ sza do pH 1,5 za pomoca stezonego kwasu solnego.

Wytracony olej ekstrahuje sie dwiema porcjami po 300 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie 2 X 100 ml wody, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 7,1 g zóltego osadu, który miesza sie ze 150 ml eteru, saczy i suszy pod zmniejszonym cisnieniem (1 mm Hg>* Uzyskuje sie 5,20 g (68,2%) zwiazku tytulowego w postaci bladozóltego osadu. Widmo w nadfiolecie w buforze o pH: 6 X max = 275 nm, E i Cm = 385.

Widmo w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego sa zgodne ze struktura zwiazku tytu¬ lowego i wykazuja obecnosc sladowych iloict eteru.

^ Przyklad VIII. Kwas /6R,7R/-3-karbamylo- oksymetylo-7-[2-metoksyimino-2/tienylo-2/acetami- od]cefemo-3-karboksylowy-4 (izomer syn).

W sposób analogiczny do przykladu II, tytulo¬ wy zwiazek w ilosci 888 mg (50%) uzyskuje sie z 1,09 mg (4 mmoli) kwasu /6R,7R/-7-amino-3-kar- bamylometylocefemo-3-karboksylowego-4 i 923 mg (4,8 mmola) izomeru syn [2-metoksyimino-2-/tieny- lo-2/] octanu sodowego. Wlasnosci otrzymanego zwiazku sa nastepujace: temperatura topnienia 157—163°C, Md2* + 57,3a (c. 1,0 w dioksanie), Rpac 0,8*, system rozpusz¬ czalnikowy A *, Xmax (pH 6 bufor) 262,5 nm (215,550), i przegiecie przy 235 nm (210,350), t (DMSO — d6) 0,20 (d, J 8 Hz, NH), 2,29 (dd, J 2 M i 5 Hz, tienyl C5-H), 2,7 do 2,9 (m, tienyl C3-H i.

C4-H), 3,40 (s, CONH2), 4,13 (dd, J 5 i 8 Hz, C7-H), 4,75 (d, J 5 Hz, C6-H), 5,01 i 5,34 (AB-q, J 13 Hz.

C8-CH2), 6,08 (s, NOCH3), i 6,42 (opadniecie AB-g, C2-H2), Xmax (Nujol) 3700 do 2100 (C02H), 3480^ 45 3440, 3365 i 3255 (NH i NH2), 1760 (azetidinon-2), 1722 (C02H), 1709 (OCONH2) i 1652 i 1530 cm"* (amid) Przyklad IX. Kwas /6R,7R/-3-karbamyloo- ksymetylo-7-[2-/furylo-2-/2-metoksyiminoacetami- 50 dopcefemo-3-karboksylowy-4 (izomer syn).

Do ochlodzonego do temperatury —10° roztworu 750 mg (3,6 milimoli) pieciochlorku fosforu w 15 ml bezwodnego chlorku metylenu dodaje sie 1,5 ml N^-dwumetyloacetamidu. Po uplywie 10 minut, 55 do otrzymanej zawiesiny dodaje sie 6,12 mg (3,6 mi¬ limola) kwasu 2-/furylo-2/-2Hmetoksyiminooctowego (izomer syn). Zawiesina rozpuszcza sie, otrzymany klarowny roztwór miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze —10°C, a nastepnie dodaje sie 3 g Be lodu i po uplywie 10 minut rozdziela fazy. Faze organiczna dodaje sie powoli w ciagu 5 minut do ochlodzonego do temperatury ^10°C 1,05 g (3 mi¬ limola) kwasu /6R,7R/-7-amino-3-chloroacetylakar- 65 * uwaga po tablicy I.21 98 962 22 bamylooksymetylo-cefemc^3-karboksylowego-4 w ml chlorku metylenu zawierajacego 0,9 ml (6,5 milimola) trójetyloaminy. Po uplywie 40 minut dodaje sie 1 ml metanolu a nastepnie po 5 dal¬ szych minutach mieszanine ekstrahuje sie dwu¬ krotnie 150 ml 3% roztworu wodnego kwasnego weglanu sodowego. Ekstrakt weglanowy przemywa sie 25 ml octanu etylu i pozostawia w ciagu 4 godzin w temperaturze 20°C. Roztwór przemywa sie dwukrotnie octanem etylu, zakwasza za po¬ moca 2n kwasu solnego i ekstrahuje trzykrotnie octanem etylu. Polaczone ekstrakty organiczne suszy sie nad siarczanem magnezu, odbarwia weg¬ lem aktywnym i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,15 g (87%) bladozóltego osadu. Osad ten przemywa sie eterem etylowym i odsacza. Otrzymuje sie 0,91 g (71%) zwiazku tytulowego. Widmo w nadfiolecie w buforze o pH 6: Xmax 274 nm, e = 17.300. Widma w podczer- "wieni i magnetycznego rezonansu jadrowego sa zgodne z widmami wzorcowej próbki.

Przyklad X. Postac I soli sodowej kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2- -metoksyiminoacetamido]-cefeimo-3-karboksylowe- go-4 (izomer syn).

Metoda I. Do roztworu 100 g kwasu /6R,7R/-3- -karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2-/-2-metoksy- iminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowego-4 (izo¬ mer syn) w 400 ml N,N-dwumetyloacetamidu i 1 li¬ trze acetonu. Roztwór zaszczepia sie i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1,25 godziny. Wy¬ tracony osad odsacza sie, przemywa 500 ml aceto¬ nu a nastepnie trzykrotnie zawiesza w 300 ml ace¬ tonu i w eterze. Otrzymuje sie 101,4 g (92,5%) zwiazku tytulowego zawierajacego 0,65 równowaz¬ nika molowego wody, Skrecalnosc wlasciwa pro¬ duktu wynosi [a]D = + 61° (c = 0,5, bufor fosfora¬ nowy p pH 4,5), maksimum absorpcji przy Xmax = 1% = 273 nm (E i cm =412, woda).

Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja postaci I tytulowej soli.

Metoda 2. Powtarza sie postepowanie wedlug metody 1, z tym, ze wolny kwas cefalosporyny rozpuszcza sie w mieszaninie N,N-dwumetylofor- mamidu i technicznego metanolu zamiast miesza¬ niny N,N-dwumetyloformamidu i acetonu. Otrzy¬ muje sie zwiazek tytulowy z 80% wydajnoscia, o wlasciwosciach podobnych do produktu otrzy¬ manego wedlug metody 1. Widmo w podczerwieni odpowiada postaci I soli.

Metoda 3. 4,24 g (10 milimoli) kwasu /6R,7R/-7- 42-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3- -karboksylowego-4 (izomer syn) rozpuszcza sie w ml N,N-dwumetyloacetamidu, suszonego w cia¬ gu 24 godzin nad sitem molekularnym Linde 4A.

Do roztworu powyzszego dodaje sie roztwór 2,0 g (12 milimoli) 2-etylokapronianu sodowego, skry¬ stalizowanego z dioksanu i suszonego nad piecio¬ tlenkiem fosforu, w 80 ml octanu etylu, suszonego w ciagu 24 godzin nad sitem molekularnym Linde A4. Calosc miesza sie w zamknietym naczyniu w ciagu okolo 15 minut az do rozpoczecia krystali¬ zacji, po czym w ciagu 1 godziny ochladza do temperatury 4°C. Produkt saczy sie, przemywa okolo 100 ml bezwodnego octanu etylu i jeszcze wilgotny przenosi do suszarni w temperaturze °C, przez okres nocy nad pieciotlenkiem fosforu, • pod (zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 3,89 & (87%) zwiazku tytulowego o widmach w pod¬ czerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego zgodnych z widmami wzorcowej próbki.

Przyklad XI. Postac II soli sodowej kwasu io /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2- -metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 (izomer syn).

Metoda 1. Do roztworu 4,00 g (9,42 milimoli) kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furyk>- 13 -2^metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylo- wego-4 (izomer syn) w mieszaninie 132 ml acetonu i 1,33 ml wody, dodaje sie 0,2 g wegla aktywnego i otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 30 mi¬ nut a nastepnie saczy przez warstwe ziemi okrzem- kowej, która przemywa sie 10 ml acetonu. Do przesaczu dodaje sie, podczas mieszania, saczony roztwór 1,66 g (10 milimoli) 2-etylokapronianu sodowego w 20 ml acetonu w ciagu 1 godziny.

Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu dalszych 10 minut a nastepnie odsacza bialy osad, przemy¬ wa go dwukrotnie 25 ml acetonu i suszy pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 4,06 g (93,0%) zwiazku tytulowego o skrecalnosci wlasci- wej [a]D='+60° (c = 0,91, woda). W widmie w nadfiolecie wystepuje maksimum absorpcji przy X — 274 nm (e = 17.400, woda).

Analiza elementarna: obliczono dla wzoru C16H15 N4Na08S.0.7H20 i ciezaru czasteczkowego 459,0; 33 C-41,8;*H-3,6; N-12,2; Na-5,0; S-7,0; HaO-2,7%; zna¬ leziono: C-41,0, 41,2; H-3,45, 3,6; N-12,3, 12,4; Na-5,2; S-6,6, 6,85; H20-2,7, 2,7%. Czystosc oznaczano za pomoca wysokocisnieniowej chromatografii cieczo¬ wej wynosi 99,4%. Widmo magnetycznego rezonan- 40 su jadrowego jest zgodne z widmem wzorcowej próbki. Widmo w podczerwieni wskazuje, iz jest to postac II tytulowej soli.

Metoda 2. Do mieszaniny 333 ml acetonu i 8,5 ml wody dodaje sie, podczas mieszania, 16,98 g (40 mi- 45 limoli) kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2- /furylo-2/-2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-kar- boksylowego-4 (izomer syn). Mieszanine odbarwia, sie za pomoca wegla aktywnego i dodaje sie po¬ woli w ciagu 1 godziny, 7,32 g (44 milimola) roz- 50 tworu 2-etylokapronianu sodowego w J5 ml ace¬ tonu. Calosc miesza sie w ciagu 15 'minut, saczy, przemywa dwukrotnie 65 ml acetonu i suszy w ciagu nocy pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 20°C. Otrzymuje sie 17,95 g (98,5%) 55 zwiazku tytulowego zawierajacego 0,5 moli wody..

Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego jest zgodne z widmem wzorcowej próbki a widmo w podczerwieni wskazuje, iz jest to postac II tytu¬ lowej soli. 60 Przyklad XII. Postac III soli sodowej kwa¬ su /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/- -3^metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylo— wego-4 (izomer syn). 4,0 g soli sodowej kwasu /6R,7R/-3-karbamylo- 65 okisymetylo^7H[2-/furylo^2/-2-metoksyiminoacetami-08 962 23 24 do]-cefemo-3-karboksylowego-4 (izomer syn) roz¬ puszcza sie w 20 ml wody, a nastepnie dodaje sie ml technicznego metanolu i 160 dioksanu. Roz¬ twór saczy sie i pozostawia w temperaturze 4°C do krystalizacji. Bialy krystaliczny osad odsacza sie, przemywa dioksanem i jeszcze wilgotny prze¬ nosi do suszarki i suszy w ciagu nocy, w tempera¬ turze 20°C, pod zmniejszonym cisnieniem. Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadro¬ wego sa zgodne z widmami wzorcowej próbki.

Przyklad XIII. Postac IV soli sodowej kwa¬ su /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2- metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowego -4 (izomer syn).

Próbki postaci I i III soli sodowej kwasu 3-kar- bamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2-metoksyimino- acetamido]-cefemo-3-karbcksylowego-4 (izomer syn), otrzymane wedlug metody 3 z przykladu XII oraz przykladu XIV, wystawia sie na dzialanie wilgotnego powietrza o wilgotnosci wzglednej wynoszacej 75%, na okres 3 dni. Otrzymuje sie zwiazek tytulowy. Widma w podczerwieni i ma¬ gnetycznego rezonansu jadrowego sa zgodne z widmami wzorcowych próbek. Zawartosc wody odznaczana metoda K. Fischera wynosi odpowied¬ nio 4,0 i 3,85% (równowaznik jednego mola wy¬ nosi 3,9%).

Przyklad XIV. a) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo- -2/-2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksy- lowego-4 (izomer syn).

Do zawiesiny 4,4 g kwasu /6R,7R/-3-karbamylo- oksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2-metoksyiminoacetami- do]-cefemo-3-karboksylowego-4 w 200 ml bezwod¬ nego chlorku metylenu dodaje sie 6,6 ml O-III-rz. butylo-N,N-dwucykloheksyloizomocznika. Po uply¬ wie 24 godzin mieszanine saczy sie i przesacz od¬ parowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Osad za¬ wiesza sie w mieszaninie eteru etylowego i octanu etylu w celu usuniecia resztek dwucykloheksylo- mocznika. Przesacz przemywa sie nasyconym roz¬ tworem wodnym kwasnego weglanu sodowego i woda a nastepnie suszy i odparowuje, otrzymujac ,2 g surowego produktu. Po chromatografii na ze¬ lu krzemionkowym z zastosowaniem do elucji mie¬ szaniny toluenu i octanu etylu (2:1) otrzymuje sie 3,9 g zwiazku tytulowego w postaci bladozóltego piankowatego osadu. Widmo w nadfiolecie w eta¬ nolu: Xmax = 275,5 nm, e = 18.400.

Widma w podczerwieni • i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku tytulowego. b) 1-tlenek estru III-rz.-butylowego kwasu /IR, 6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[furylo-2/-2-meto- ksyiminoacetamido]-karboksylowego-4 (iozmer syn).

Do 0,98 g estru Ill.-rz.-butylowego kwasu /6R,7R/ -3-karbamylooksymetylo-7-[2-furylo-2/-2-metoksy- imiinoacetamido]-ceiemo-3-kafboksylowego-4 w 25 ml pirydyny i 1 ml wody, ochlodzonego do tempe¬ ratury —45°C dodaje sie, podczas energicznego mieszania, 0,3 ml podchlorynu Ill.-rz.-butylu. Ca¬ losc miesza sie w ciagu 2 minut, dodaje 1 ml 2n kwasu siarkowego i mieszanine wlewa natych¬ miast do 100 ml 20% kwasu ortofosforowego.. Roz¬ twór ekstrahuje sie dwukrotnie 2 X 100 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodo¬ wego (100 ml) i 100 ml wody,- suszy nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cisnieniem.

Surowy produkt poddaje sie chromatografii cienkowarstwowej na preparatywnych plytkach pokrytych zelem krzemionkowym, stosujac do roz¬ wijania octan etylu. S-tlenek wedruje wyzej, na¬ tomiast R-tlenek, bedacy glównym skladnikiem, nizej. R-tlenek ekstrahuje sie z plytek octanu etylu. Otrzymuje sie 0,27 g (27%) zwiazku tytulo¬ wego.

Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo- mansu jadrowego sa zgodne ze struktura zwiazku tytulowego. c) 1-tlenek kwasu /lR,6R,7R/-3-karbamylooksy- metylo-7-[2-/fuirylo-2/-2-metoksyimmoacetamido]- -cefemo-5-karboksylowego-4 (izomer syn). 0,42 g 1-tlenek estru III-rz.-butylowego kwasu /lR,6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/- -2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 (izomer syn) rozpuszcza sie w 5 ml kwasu trójfluórooctowego i miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 8 minut. Rozpuszczalnik odparo- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do konsy¬ stencji czerwonego oleju i rozpuszcza w 5 ml mie¬ szaniny octanu etylu i acetonu (1:1) i wkrapla, podczas mieszania, do 50 ml eteru naftowego (frakcja o temperaturze wrzenia 60—80°C). Wy- tracony osad odsacza sie i suszy w eksykatorze.

Surowy produkt zawiesza sie w octanie etylu, faze ciekla dekantuje i wkrapla do 50 ml eteru naftowego. Otrzymuje sie 150 mg (40%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego osadu.

Widmo w nadfiolecie w 0,25 n roztworze kwas¬ nego weglanu sodowego: Xmax = 263,5 nm (e = .100) oraz 281 nm (e = 13.700). Widmo w pod¬ czerwieni, w oleju parafinowym: 1799 (^-laktam), 1725 i 1716 (COOH i OCONH2), 1634 i 1533 (CONH) 40 oraz 1060 cm-1 (S^0). Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego w deuterowonym dwumetylosul- fotlenku: 0,02 (d, J = 8, CONH), 4,17 (podwójmy du¬ blet, j = 4 i 8, 7-H), 4,99 (d, J = 4,6-H) oraz 6,09 (s,N,OCH). 45 Przyklad XV. 1-tlenek kwasu /lS,6R,7R/-3- karbamylooksymetylo-7-[2-/-2-metoksyiminoaceta- mido]-cefemo-3-karboksylowego-4 (izomer syn).

Do roztworu 2,59 g soli sodowej kwasu /6R,7R/- 3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2/-2-metoksy- 50 iminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowego-4 (izo¬ mer syn) w 25 ml wody dodaje sie 1,93 g meta- nadjodanu sodowego. Calosc miesza sie w ciagu minut w temperaturze pokojowej' a nastepnie zakwasza wkraplajac 2n kwas solny. Wytracony 55 osad odsacza sie, przemywa woda, etanolem i ete¬ rem a nastepnie suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Otrzymuje sie 1,63 g zwiazku tytulowego w postaci bialego proszku o skrecalnosci wlasciwej *> 6e [a]D = +113° (e = 4,86, dwumetylosulfotlenek).

Widmo w nadfiolecie w buforze o pH 6: Xmax = 264,5 (e = 17.200) oraz 279 nm (« = 15.600). Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym: 1770 (04ak- tam), 1740 i 1716 (COOH), 1654, 1589 i 1530 (CONH •5 i OOONHj) oraz 1030 cm"1 (S^0>. Widmo magiig-96 982 29 tycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym dwumetylosulfotlenku: 0,60 (d, J = 8, NH), 2,11, 3,19, 3,31 (multiplety, protony z pierscienia furylowego), 4,08 (q, J = 5 i 8, C-7H), 4,87 i 5,45 (ABq, J = 13, CH2OCONR2), 4,96 (d,J=5, C-6H), 6,08 (sOCH3), » 6,10 i 6,42 (ABq, J = 18, C-2, CH2).

Przyklad XVI. 1^tlenki kiwasu /1R,6R,7R/- i /l,S,6R,7R/-3-karbamylooksymetylo-7-[2-/furylo-2-/ -2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylowe- go-4 {(izomerysyin). 10 Do roztworu 2,59 g soli isodowej towasu /6R,7R/- -3-karbaimyilooksymetylo-7-/2-furylo-2/-2-meito(ksy- iminoacetaimido/-cefemo-3-kairiboiksyloiwego-4 w ml wody, dodaje sie, podczas mieszania, 1,93 g metanadjodaniu sodowego w 10 ml iwody. Calosc 15 miesizia sie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej a nastepnie zakwasza 2 ml kiwasu sol¬ nego (2n). Wytracony IS-tlenek odsacza sie, prze¬ mywa 5 nil etanolu i 20 ml eteru etylowego i suszy w etosykatorze. Otrzymuje sie 1,55 g bez- 20 barwnego produktu o skirecalnosci wlasciwej [a]D l= +110° (c .= ¦ 1, diwuimetylosulifotleaieik), l>o- dbibnego do produkitiu opisanego w przykladzie XV.

Lugi macierzyste nasyca sie chlorkiem sodo-- i* wyim, saczy i ekstrahuje przesacz dwukrotnie 100 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty orga¬ niczne suszy sie mad siarczanem imagnezu i zate- za pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy zólty osad przemywa sie acetonem i odsacza substan- 30 cje nierozpuszczone. Przesacz zateza sie do sucha i powtarza przemywanie acetonem. Otrzymuje sie 380 mg lR-tlenkai o skrecalnosci wlasciwej [«]D = —88° (ic = 1, dwnimetylosulfotienek).

Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego jest 35 podobne do widma produktu opisanego w przy¬ kladzie XIV.

Przyklad XVII. a) Ester dwufenylometylo- wy kswasu /6R,7R/-3-kairbamylooksymetyio-7-[2- /furylo-2/-2-fenoksyini'inoaicetamido]-^ceifemo-3Hkar- 40 boksylowego-4 (izomer syn).

Do roztworu zawierajacego 13,7 g (0,312 mola) estru dwufenyloimetyloweigo kiwasu /6R,7R/-7-ami- no-3-karbamylooksymetyilocefemD-3-lkariboksylowe- go-4 oraz 8,8 g (0,382 mola) kwasu 2-/taylo-2/-2- 45 fenoksyiminooctoiwego w 200 ml bezwodnego chlorku metylenu, ochlodzonego do temperatury 0°, dodaje sie w ciagu 10 minut 7,75 g (0,382 mo¬ la) DL-dwucyikloheksylokarbodwuimidii w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po uplywie 45 mi- 50 nut odsacza sie osad (przypuszczalnie N,N'-dwu- cylklohefesylomocznik), przesacz przemywa sie wodnym roztworem kiwasnego weglanu sodowego i iwoda a nastepnie suszy nad siarczanem ma¬ gnezu i odparowuje na wyparce obrotowej. Po- 55 zostaiosc chromatogirafuje sie na kolumnie zawie¬ rajacej 1 kg zelu krzemionkowego. Mniej polarne zanieczyszczenia afljuuje sie 1 litrem chlorku me¬ tylenu, mieszanina aicetoiiu i chlorku metylenu (1 litr, 2:98) oraz 4 litrami mieszaniny acetonu 60 i chlorku metylenu (5:95). Nastepne frakcje eluo- wane mieszanina acetonu i chlorku metylenu (10:90) oraz (15:85) odpairowiuje sie. Gumowata pozostalosc uciera sie z eterem etylowym. Otrzy¬ muje sie 8,35 g <41°/o) stalego produktu, który 65 sie odsacza i oczyszcza na drodze krystalizacji z wodnego roztworu etonolu. Otrzymuje sie 7,6 g zwiazku tytulowego o temperaturze topnienia 22 143—146°C i skrecalnosci wlasciwej [a]D m +48° (c = 1, 0, (dwuimetylosulifotienek).

Widmo w nadfiolecie w etanolu: maksimum absorpcji przy \ = 273 nm (e = 18.700) oraz 254 nm (e = 16.500) i punkt przegiecia przy \ = 271 nm (c = 17.600).

Widma w podczerwieni ii magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego oraz analiza elementarna odpo¬ wiadaja strukturze zwiazku tytulowego. b) Sól sodowa kwasu /6R,7R/-3-kairbomylooksy- metyflo-7-[2-/furylo-2/-fenoiksyiminoaoetaniido]-ce- femo-34carfooiksylowego-4 (izomer syn).

Do ochlodzonej w lodzie mieszaniny 8 ml ani- zoilu i 7,4 g (11,4 milimoli) estru dwufenyilomety- lowego kwasu /6R,7R/-3-kairbamylooiksymetylo-7- [2-/ihxrylo-2/-2-fenok®yiiindn^ karlx>ksylowego-4 (izomer syn) dodaje sie w cia¬ gu 10 minut 30 ml kwasu trójfluorooetowego. Po uplywie dalszych 5 minut, ciemny roztwór wlewa sie ostroznie ido mieszaniny nasyconego roztworu 'wodnego kwasnego weglanu sodowego i octanu etylu. Warstwe octanowa przemywa sie woda i dolacza do oddzielonej uprzednio warstwy wod¬ nej. Polaczone ekstrakty wodne odbarwia sie weglem aktywnym a nastepnie zakwasza stezo¬ nym kwasem solnym. Mieszanine ekstrahuje sie mieszanina octanu etylu i eteru etylowego', eks¬ trakt przemywa pieoidkrotnie woda, suszy nad siarczanem. magnezu i odpairowuje pod zmniej¬ szonym (Cisnieniem. Pozostalosc (przemywa sie eterem etylowym i eterem dwiuizopropylowym.

Otrzymuje sie 4y5 g (32%) stalego wolnego kwasu cefalosporyny.

Powyzszy kwas rozpuszcza sie w 150 ml octa¬ nu etylu i dodaje sie 10 ml (10 milimoli) roztworu 2-etylokapronianu sodowego w octanie etylu.

Roztwór chlodzi sie w lazni lodowej i miesza iw ciagu 1,5 godziny. Otrzymuje sie 2,84 g kry¬ stalicznej tytulowej soli, podczas gdy w roztwo¬ rze pozostaje 1,1 g wolnego kwasu, odzyskanego na drodze wytracania eterem naftowym (frakcja wrzaca w zakresie temperatuir 60—80°C).

Dane fizyczne tytulowego zwiazku podane sa w tablicy 1, w dalszej czesci opisu.

Przyklad XVIII, a) Ester dwufenylometylo- wy kwasu /6R,7R/-3^karbamyloolksymetylo-7-/2- imetOksymmo-2-feny!loacetamido/Hcefemo-3-kairbo- kisylowego-4 (izomer syn).

Do mieszaniny 50 ml nasyconego roztworu wodnego kwasnego weglanu sodowego i 100 ml chlorku imetylenu dodaje sie 1,83 g (3 milimole) soli p-toluenosulfonowej estru diwufenylometyio- wego kwasu /6R,7R/-7^amino-3^kanbamyloolksyme- tyloHcefemo-3-ikairboiksylowego-4. Mieszanine wstrza¬ sa sie az do calkowitego rozpuszczenia, oddziela sie warstwe organiczna, przemywa dwukrotnie woda, suszy nad siarczanem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do objetosci okolo ml. Roztwór powyzszy ochladza sie do tempe- iratuiry 0°C i dodaje 824 mg (4 milimole) DL^dwu- cyMoheksylokaribodiwiiimdidu w 10 ml bezwodnego27 98 962 chlorku metylenu oraz 716 mg (4 mifliimole) kwa¬ su 2Hmetoksyjmino^-fenylooctowego (izomer syn) w 10 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w ciagu 70 minut w temperaturze 0°C saczy, prze¬ mywa 2n kwasem siarkowym, woda, nasyconym maztworeim wodnym kwasnego weglanu sodowego, woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego a nastepnie suszy nad siarczanem sodowym i od¬ parowuje. Otrzymuje sie 2,05 g ióltegó osadu, któ¬ ry rozpuszcza sie w 25 ml goracego octanu etylu, chlodzi i odsacza wytracony dwucykloheksylo- smocznik. Do przesaczu dodaje sie eteru dwuizo- propyloiwego. Wytracony osad odsacza sie, zawie¬ sza i miesza w eterze dwuizopropylowyim i prze¬ mywa eterem etylowym. Otrzymuje sie 1,10 g (61,5%) zwiazku tytulowego o temperaturze top¬ nienia 178-^182°G i skrecalmosoi wlasciwej [ 4- 22,5° <;c= 1, chloroform). Widmo w nadfiolecie w etanolu: makstauim absorpcji przy X =¦= 258,5 mm 295 nim (e i= 3,120).

Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaca strukturze zwiazku tytulowego. bfr Kwas y6R,7R/-7-/2-metoksyimino-2-fenyloaice- 4awiiMo/Hc^emo-3-toafrilx)ksylowy-4 (izomer syn).

Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIb, otaymuje sie z produktu a) zwiazek tytu¬ lowy z wydajnoscia 75°/f. Suirowy produkt oczysz¬ cza sie na drodze ucierania z 10 ml octanu etylu i dwukrotnego przemywania 25 ml i 10 ml eteru etylowego.

Dane fizyczne otrzymanego zwiazku tytulowego przedstawiono w tablicy 1.

Przyklad XIX. a) Ester dwufenylometylo- wy kwasu /6R,7R/-3-karbamylookisymetylo-7-/i2-fe- noksyteino-2Hfenylioaciet9mldo/-(cefemo-3-kafl:boksy- lowego-4 (izomer syn).

Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dzie XVIIIa, stosujac kwas 2-fenoksyiminp-2-fe- nylooctowy (izomer syn) zamiast kwaisu 2-meto- ksyrnimo-2-fenyk>ocitowego. Suirowy produkt kry¬ stalizuje sie z wodnego roztworu acetonu. Otrzy¬ mane 1,3 g czerwonego osadu miesza sie dwukrot¬ nie z etere metylowym, otrzymujac 675 mg (34%) zwiazku tytulowego w postaci bialego osadu o temperaturze topnienia 138—<140°C i skrecalnosci wlasciwej [ Widmo w nadfiolecie w etanolu: maksimum absor¬ pcji przy X = 264 nim przegiecia przy X = 268 i 281 nim (e = 16.850 i 14.000).

Pozostalosc po odparowaniu lug6w macierzystych krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje w dwóch poircjaich 431 mg (17°/o) zwiazku tytulowego, który przemywa sie eterem etylowym.

Wiidma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku tytulowego. b) Sól sodowa kwaisu /6R,7R/-34cairbaimyiooiksy- inet54o-7-/2-fenoksyimiino-2-fenyloaicetamido/-icefe- :mo-3-kattboksylpwego-4 (izomer syn).

Postepujac w sposób opisany w przykladzie VIb, otirzymuje sie z produktu z punktu a) surowy wolny kwas cefaJosporyny. Kwas powyzszy mie¬ sza sie z octanem etylu i nasyconym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodowego. Wytracony osad odsacza sie, przemywa acetonem i eterem i otrzymuje 66% zwiazku tytulowego, o charakte- ¦ irystyoe podanej w tablicy 1.

Przyklad XX. a) Ester dwufenylometylowy kwasu /6R,7R/-3-kairbamyloo(ksymetylo-7-/2-'cyklD- pentyloimmo-2-/ifury toojksylowego-4 (izomer syn).

Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dzie XVIIIa, stosujac kwas 2-icyklopentyloimino-2- /furylo-2/-octowy (izomer syn) zamiast kwasu 2-\metokByimino-2-fenyloootowego. Otrzymuje sie a,77 g piankowatego osadu, z którego po utarciu z octanem etylu otrzymuje sie 1,30 g (67#/t) zwiaz¬ ku tytulowego w postaci bladozóltego osadu o temperaturze topnienia 102-^108°C i skrecalnosci wlasciwej (a]D = +il2,5 (c = 1, chlorofiorm).

Widmo w nadfiolecie w etanolu: maksimum ab- sorpcji przy X = 278 nim (e = 16.650). b) Kwas /6R,7R/r3Hkanfoamyloolksymety^ klopentylooksyiimino-2-/te imo-3-karboksylowy-4 (izomer syn).

Postepujac w sposób opisany w przykladzie vib, otrzymuje sie z produktu z punktu a) suro¬ wy wolny kwas cefalosporyny. Po wytraceniu eterem dwuizopropylowym z octanu etylu otrzymu¬ je sie zwiazek tytulowy z 55% wydajnoscia, posia¬ dajacy dane fizyczne przedstawione w tablicy 1.

Przyklad XXI. a) Ester dwufenylometylo¬ wy kwasu /6H,7R/-3-kairbamylooksymetylo-7-/2- -etoksyirniino-2-fenyloacetamii ksylowego-4 .(izomer syn).

Powtarza sie postepowanie opisane w przykla- idzie XVIIIa, stosujac kwas 2-etoksyimino-2-feny- looctowy (izomer syn) zamiast kwasu 2-metoksyimi- no-2-ferylooctowego. Surowy produkt krystalizuje sie z metanolu otrzymujac w trzech porcjach 1,30 g (53°/o) zwiazku tytulowego o temperaturze top- 40 nienia 109—202°C i sfcreoalnosci wlasciwej [ = + 9,7° (c = 1, dioksan). Widmo w nadfiolecie w etanolu: maksimum absorpcji przy X — 259 mm (e = 20.000) i punkt przegiecia X = 295 nm (e = 3.700). b) Kwas /6R,7R/-3nkartoaimylooksynietylo-7-/2-eto- « ksyimino-2-fenyloacetaniido/-oefemo-3-karboksylo- wy-4 (izpmer syn).

Postepujac w sposób opisany w pjrzykladzde Vb, otrzymuje sie z produktu z punktu a) surowy wolny kwas cefalosporyny, który uciera sie z 3 ml co octanu etylu, odsacza i przemywa 5 ml octanu etylu oraz dwukrotnie 10 ml eteru etylowego.

Otrzymuje sie 413 mg (64%) zwiazku tytulowego w postaci bialego osadu. Z przesaczu krystalizuje dalsze 180 mg (27°/o) produktu, który odsacza sie 55 i przemywa eterem etylowym. Dane fizyczne zwia¬ zku przedstawiono w tablicy 1.

Przyklad XXII. a) Ester dwufenylometylowy kwasu /6R,7R/-3-karibamyilooksymetylo-7-[(2-III-rz.- but0ksyimaino-2-/tie^ •o (boksylowego-4 (izomer syn).

Powtarza sie postepowanie opisane w przykla¬ dzie XVIIIa, stosujac kwas 2-IIlHrz.-ibutoksyimino- -2-/tienylo-2/HO)Ctowy (izomer syn) zamiast kwasu 2Hmetoksyimino-2-fenylooctowego. Surowy pro- 06 dukt zawiesza sie dwukrotnie w 25 ml eteru ety-29 98 968 80 X l—1 I-* X l Xi I-H XVI -o *d Cd 3 _ >» ^ N I-i O N o ^O 4-J +3 u^ H ^ o (-< oJ (U yczn N CC *G »co 1 o Cd ^ a f 2 cd D< ^ '57 "o * ^^ i 6 sr 1 O o u X o u E o o CJ X O u fi ed i X O O u X X £ £ A x cd fi /-"N v© Cu >» u c^ 'c? •-N •»—v v'* O N JS 3 s .14 J3 *3 0 8 rT1 N 8 c* 1—1 3 O* N I-i 73 cd la N !-• 1 PU, o co vO 1—1 o o On CO vo in ¦1 1 o t> '-' in v© t^ i—i O CM CO O in co co 1 1 <=> in vO in U^ i-H r* CM k* "-1 <=> v© t^ i-H © t^ CO co o CO o ON ^ CO S~*\ /—^ O O O O o t^ m v© 1-H T-1 \^ v_^ 00 O ON t^ CN CN /^-N ^ i-H i—1 -^ 0 o W on J 00 ^ + ^ >—* *—' > X | ^^ o o ON 00 Vw^ o vO CM v-x o i-H 0 v© + Xi 1—1 HH > X t^ CM in o o t^ «-< o l> CM CO in o v© co co co co v© in i 1 <=> ON v© i-H o ^ **• i-H O O V© ^H CN CM CO CO CO /"~\ cd co o in TjH CO 1 1 o co m CM t- V© i-H 00 o 1-H co 00 t> i-H o <=> *-l CM 1 o o l> co (4H ^"N .fi «l-l V—/ /—S »-H CN l> CM CO w CO w "^ ~ CN v©" g v© v© CN CM CM w /O /—N < PQ v«^ v-^ i-H i-H i-H i-H o O ON CO 8 eT + S s-'' ¦° HH X | o o CN t^. w in ir? t> CM *~\ < ^_^ o ° 0 ^ ™ fl) v© ^ + 6 *° X X | i 1 CM *^ in cm V© Ul v© O ^H O t^ t^ i-H i-H o i-H VO 1—1 00 O in cm O LO 1 1 r* CM k- i-H co o t^ i-H o o 00 I> CM CO CO CO o co O ON v© i-H o in i> 1 i-H o t^ co co in co co co o 00 ^ co o in "* co o o CM ON i-H in oT in CM /—N < m o i-H /-¦s O X oo O \© ¥> + w •° •™< X X | ^ /—\ /-N O O in o O v© in o i-H l—l \^ "v_^ CM On v© 00 CN CN ^~^ CQ '-• ^ o i^ co O ^ I-21 l-H W X9S962 31 lowego. Otrzymuje sie 1,90 g (73%) zwiazku ty¬ tulowego w postaci bladorózowego osadu o tem¬ peraturze topnienia 148—152°C i starecalnosci wlasciwej [a]D = + 8,5° (c = 1, chloroform).

Widmo w nadfiolecie w etanolu: maksimum ab¬ sorpcji przy X = 262 i 282 nm {e = 14.500 i 13.200). b) Sól sodowa kwasu /6R,7R/-3-karbamylooksy- metylo-7-[2-IIlHrz.Hbutoksyimino-2-/tiieinylo-2/aiceta- mido]^cefemo-3^karboksylowego-4 ('izomer syn).

Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, otrzymuje sie z produktu z punktu a) wolny kwas cefialosporyny w postaci gumowatego osadu, zestalajacego sae po utarciu z eterem dwuizopro- \pylowym. Otrzymuje sde 1,20 g (94°/o) surowego produktu. 811 mg (1,68 milimola) powyzszego produktu i 282 mg (1,68 milimola) 2-etylokaproniianu sodowe¬ go miesza sie w 5 ml butanolu w ciagu 10 minut w temperaturze 20°C oraz w ciagu 20 minut w 32 temperaturze 0°C. Otrzymany zólty osad odsacza sie i przemywa 3 ml zimnego n-butanolu oraz 7 ml eteru dwuizopropylowego. Otrzymuje sie 495 mg (58°/e) zwiazku tytulowego o charaktery¬ styce podanej w tablicy 1.

Objasnienia do tablicy 1 1) Rpac= Rf zwiazku Rr kwasu /6R,7R/-3-acetJoksymetylo- -7^fenylo-acetamido-cefemo-3-kairibo- iksylowego-4 2) %nf oznacza punkt przegiecia 3) widmo wykonane w kwasie trójfluorooctowym Uklad rozwijajacy B — n-butanol, etanol, woda (4:1:5) Uklad rozwijajacy B — n-propanol, woda (7:3) Me2SO — dwumetylosiulfotlenek EtOH — etanol Tablica 1 cd. 1 Przyklad nr XVIIb XVIIIb XIXb XXb XXIb XXIIb NH d J8Hz —0,10 0,23 (3) 1,72 0,29 0,22 0,41 Widmo magnetycznego NHa 3,43 3,4 — 3,4 3,4 3,48 C7—H dd J 5,8 Hz 4,23 4,11 3,82 4,14 4,08 4,34 rezonansu jadrowego w deuterowyanm dwumetylosulfodenku C«—H d J 5 Hz 4,85 4,74 4,61 4,77 4,73 4,94 CaCHa ABq J 13 Hz ,00 ,27 ,27 ,07 ,34 4,53 4,87 ,02 ,32 ,09 ,33 ,16 C2-H2 q J 18 Hz 6,40 6,40 6,13 6,40 6,51 6,31 6,52 6,56 Yancuch boczny alifa¬ tyczny aromatyczny (m) 1,98 2,35 3,02 3,22 2,1 2,7 1,9 2,9 2,12 3,3 3,4 2,0 3,0 2,42 2,92 2,03 6,04(s) ,78 7,9 8,7 (m) ,76 (q J 7Hz) 8,70 (J 7Hz) 9,65 (S) 1 Tablica 1 cd. 1 Przyklad nr XVIIb ] XVIIIb XIXb XXb XXIb XXIIb C 48,2 48,2 50,1 49,8 49,5 49,9 50,6 51,8 52,6 52,2 Analiza elementarna (%) znaleziono/obliczono ! h 2,8 3,6 4,3 4,2 3,65 4,15 ,4 ,2 4,3 4,3 N ,5 ,7 12,4 12,9 9,6 ,0 ,5 ,8 11,9 11,9 1 S ,9 6,1 7,2 7,4 ,8 ,8 7,1 6,8 Wzór sumaryczny (rozpuszczalnik) CaiH17N4S08 (1 mol HtO) C18H18N CjaHuN^OTNa (2 mole HaO) C20H22N4SO8 (0,4 mola eteru dwuizopropylo¬ wego) CuHa0N4SO7 (0,2 mole anizolu) CuH^NAO.Na |98 962 34

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytrwarzania nowych pochodnych ce- falosrporyny o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupe furylowa, tienylowa lub fenyiowa, R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atoniach wegla, grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub grupe fenyiowa, przy czym zwiazek powyzszy jest izomerem syn lub mieszanina izomerów syn i anti zawierajaca co najmniej 90% izomeru syn, oraz jego nietoksycznych pochodnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym B oznacza grupe o wzorze > S, R11 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksylowa, R12 oznacza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe przylaczona ido azotu albo jego addycyjna sól kwasowa lub pochodna N-sililowa, poddaje sie. kondensacji z czynnikiem acylujacym odpo¬ wiadajacym kwasowi o wzorze 4 lub jego reak¬ tywnej pochodnej, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie usuwa sie grupe blokujaca gru¬ pe karboksylowa lub grupe chroniaca grupe przylaczona do azotu i odzyskuje zwiazek o wzo¬ rze 1, lub jego nietoksyczna pochodna.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 lub jego nietoksyczna po¬ chodna wyodrebnia sie w postaci izomeru syn wolnego od izomeru anti.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 poddaje sie kondensacji z ha¬ logenkiem kwasu odpowiadajacym kwasowi o wzorze 4.

4. Sposób wedlug zastrz. 3, znamienny tym, ze kondensacje prowadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, takiego jak trzeciorzedowa ami¬ na, zasada nieorganiczmia lub tlenek etylenu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 kondensuje sie z wolnym kwasem o wzorze 4 w obecnosci czynnika kon- densujacego, takiego jak karbodwuimid, karbo- nylodwuimidazol lub sól izOksazoliniowa.

6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ce- falosiporyny o wzorze ogólnym ^ 1, w którym R* oznacza grupe furylowa, tienylowa lub fenyiowa* R2 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla„ 5 grupe cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub fenyiowa, przy czym zwiazek powyzszy jest izo¬ merem syn lub mieszanina izomerów syn i anti zawierajaca co najmniej 90% izomeru syn, oraz jego nietoksycznych pochodnych, znamienny tym,.. !0 ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym B- oznacza grupe o wzorze > S -> O, R11 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksy¬ lowa, R12 ozacza atom wodoru lub prupe chroniaca grupe przylaczona do azatu albo addycyjna sól kwa- !5 sowa lub pochodna N-sililowa, poddaje sie konden¬ sacji z czynnikiem acylujacym odpowiadajacym kwasowi o wzorze 4 lub jego reaktywnej pochod¬ nej, w któiym R1 i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, po czym redukuje sie sulfotlenek cefalosporyno- 20 wy do odpowiedniego siarczku, odszczapia sie gru¬ pe blokujaca grupe karboksylowa lub grupe chro¬ niaca grupe przy azocie i odzyskuje sie zwiazek o wzorze 1 lub jego nietoksyczna pochodna.

7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 1 lub jego nietoksyczna po¬ chodna wyodrebnia sie w postaci izomeru syn. wolnego od izomeru anti.

8. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze 30 zwiazek o wzorze 3 kondensaaje sie z halogenkdem. kwasu odpowiadajacym kwasowi o wzorze 4.

9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, zer kondensacje prowadzi sie w obecnosci czynnika wiazacego kwas, takiego jak trzecioirzedowa ami¬ na, zasada nieorganiczna lub tlenek etylenu.

10. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3 kondensuje sie z wolnym- kwasem o wzorze 4 w obecnosci czynnika kon- 40 densujacego, takiego jak karbodwuimid, karbot- nylodwuimidazol lub sól izoksazoliniowa.98 962 H H R1.C.CONH N O N0R2 NvJ-CH2O.CO.NH2 COOH WZÓR 1 H H O-C.CONH i Y O || J, rl^-CH2O.CO.NH2 N \ O OCH- COOH WZÓR 2 H H H2N O N^J-CHOCO.NHR^ COOR11 WZÓR 3• 98 962 R' CCOOH M OFT WZÓR A H H R' CO.CO.NH .B. O COOR11 WZÓR 5 R.C.CONH- R'.C CO- N NOR^ WZÓR 7 N W WZÓR 6