Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny.W niniejszym opisie pochodne cefalosporyny sa traktowane, zgodnie z J. Amer. Chem. Soc, 84, S400 (1962), jako pochodne ukladu cefamowego a scislej jako pochodne cefamowe, to znaczy zwiaz¬ ki o strukturze cefamowej zawierajacej jedno wia¬ zanie podwójne.Znanych jest wiele cefalosporyn wykazujacych aktywnosc przeciwbakteryjna. Sa to zwiazki posia¬ dajace podwójne wiazanie w pozycji 3, podstawio¬ ne w tejze pozycji grupa metylowa lub podsta¬ wiona grupe metylowa i posiadajace w pozycji 7 grupe acetyloaminowa. Wiadomym jest, ze wlasci¬ wosci antybiotyczne poszczególnych kwasów cefe- mo-3-karboksylowych-4 zaleza przede wszystkim od rodzaju grupy acyloamidowej w pozycji 7 oraz rodzaju podstawnika w pozycji 3. W celu znale¬ zienia optymalnej kombinacji powyzszych grup i otrzymania antybiotyków o pozadanych wlasci¬ wosciach prowadzi sie szerokie badania.Antybiotyki cefalosporynowe sa szeroko stoso¬ wane w leczeniu schorzen wywolywanych przez bakterie chorobotwórcze u ludzi i zwierzat. Doty¬ czy to np. chorób wywolywanych przez bakterie oporne na dzialanie innych antybiotyków, takich jak penicyliny, lub w przypadku pacjentów uczu¬ lonych na penicyliny. W wielu przypadkach poza¬ danym jest stosowanie cefalosporyny wykazujacej dzialanie zarówno na bakterie Gram-dodatnie jak 2 i Gram-ujemne. Stad tez, poszukiwaniom cefalo¬ sporyn o szerokim zakresie dzialania poswieca sie wiele prac badawczych.Praktyczna uzytecznosc znacznej ilosci znanych 5 cefalosporyn jest ograniczona ze wzgledu na ich stosunkowo duza wrazliwosc na dzialanie /Makta- mazy, wytwarzanej przez wiele drobnoustrojów.Pozadanym wiec jest, by cefalosporyny o szerokim zakresie dzialania wykazywaly znaczna odpornosc io na dzialanie /?-laktamaz, w tym takze wytwarza¬ nych przez drobnoustroje Gram-ujemne.Z/drugiej strony wiele cefalosporyn przeznaczo¬ nych do celów terapeutycznych ulega rozkladowi in vivo. Stwierdzono, ze znaczna ilosc znanych ce- 15 falosporyn ulega po podaniu pacjentom dezakty¬ wacji, czesto bardzo szybkiej, powodowanej dzia¬ laniem enzymów, takich jak np. esterazy, obec¬ nych w organizmie biorcy.W wyniku dlugotrwalych badan wielu cefalospo- 20 ryn odkryto nowa ich grupe posiadajaca szeroki zakres dzialania oraz charakteryzujacych sie dobra * trwaloscia wobec /Maktamazy i trwaloscia in. vivo.Zwiazki powyzsze posiadaja jako grupe acyloami- dowa w pozycji 7 grupe 2^arylo-2-(alkoksy, cyklo- 23 alkoksy- lub aryloksyimino)acetamidowa o konfi¬ guracji syn, natomiast podstawnikiem w pozycji 3 jest grupa karbamyloksymetylowa.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych cefalosporyny o wzorze 1, M w którym R1 oznacza grupe furylowa, tieriylowa 115 805115 805 3 4 lub fenylowa, a R2 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—7 atomach w^rl i lub fenylowa oraz nietoksycznych soli lub 1-tleli¬ ków powyzszego zwiazku, przy czym zwiazek o wzorze 1 jest izomerem syn lub mieszanina izome¬ rów syn lub anti, zawierajaca co najmniej 90% odmiany syn. Najbardziej korzystnym jest izomer syn calkowicie pozbawiony odmiany anti.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku moga miec strukture syn lub anti, w zalez¬ nosci od polozenia grupy o wzorze -OR2 w sto¬ sunku do grupy karboksyamidowej. W niniejszym opisie konfiguracja syn jest opisana strukturalnym wzorem 4. Oznaczenie^ konfiguracji syn przyjeto na podstawie pracy Alimada i Spensera w Can.J. Chem. 39, 1340 (1961).Wedlug wynalazku, sposób wytwarzania zwiazku o wzorze 1 i jego soli lub 1-tlenków polega na tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym Acyl oznacza grupe o wzorze 5, w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, B oznacza grupe o wzorze S, R11 ozna¬ cza atom wodoru lub grupe chroniaca grupe kar¬ boksylowa np. tworzaca ester, reszte alkoholu ali¬ fatycznego albo aryloalifatycznego, reszte fenolu, silanu lub alkoholu cynoorganicznego lub grupe tworzaca mieszany bezwodnik pochodzaca z odpo¬ wiedniego kwasu poddaje sie reakcji z czynnikiem karbamylujacym o wzorze RlsNCO, w którym R13 oznacza nietrwaly podstawnik w celu wprowadze¬ nia w pozycje 3 grupy karbamylooksymetylowej lub N-ochronnej grupy karbametylooksymetylowej. odSzczepia sie grupe chroniaca grupe karboksylowa lub grupe N-ochronna, wyodrebnia sie uzyskany zwiazek i ewentualnie utlenia sie go do 1-tlenku.Do soli, które mozna tworzyc ze zwiazków o wzo¬ rze 1 naleza sole zasad nieorganicznych, takich jak sole metali alkalicznych np. sodowa i potasowa, sole metali ziem alkalicznych np. wapniowa oraz sole zasad organicznych np. prokainy, fenyloetylo- benzyloaminy, dwubenzyloetylenodwuaminy, eta- noloaminy, dwuetanoloaminy, trójetanoloaminy lub N-metyloglukozaminy. Moga to byc równiez sole z zywicami organicznymi np. z polistyrenem lub usieciowanym koopolimerem polistyrenu i dwu- winylobenzenu, zawierajacymi w swojej czasteczce grupy aminowe lub czwartorzedowe grupy amo¬ niowe.Jezeli R1 we wzorze ogólnym 1 oznacza grupe furylowa lub tienylowa moze to byc grupa fury- lowa-2 lub furylowa-3 albo tienylowa-2 lub tieny- lowa-3. Korzystna jest grupa furylowa-2. Jak wspomniano powyzej, R2 we wzorze 1 oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, np. mety- ' Iowa, etylowa lub Ill-rz.-butylowa, grupe cykloal¬ kilowa o 3—7 atomach wegla, np. cyklopentylowa, albo grupe fenylowa.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku charakteryzuja sie szczególnie korzystnymi wlasciwosciami i wykazuja wysoka aktywnosc przeciwbakteryjna w stosunku do wielu drobno¬ ustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Za¬ kres dzialania jest dodatkowo zwiekszony dzieki szczególnie duzej trwalosci wobec /?-laktamaz wy¬ twarzanych przez rózne drobnoustroje Gram-ujem- ne. Nowe zwiazki wykazuja dobra trwalosc in vi vo, w szczególnosci sa oporne na dzialanie esteraz.Wlasciwosci, jakimi odznaczaja sie zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku, czynia je 5 uzytecznymi w leczeniu wielu chorób wywolanych przez bakterie chorobotwórcze u ludzi i zwierzat.Cennym zwiazkiem wytwarzanym sposobem wed¬ lug wynalazku jest izomer syn kwasu (6R, 7R)-3- -karbamylooksymetylo)-7-[2-(furylo-2) - 2 - metoksy- iminoacetamido]-cefemo^3-karboksylowego-4 o wzo¬ rze 2, stosowany w postaci soli metalu alkalicznego, zwlaszcza w postaci soli sodowej. Zwiazek powyzszy wykazuje aktywnosc wobec wielu drobnoustrojów Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, np. Stapnylo- coccus aureus, Streptococcus pyogenes, Strepto- cocus vilidans, Diplococcus pneumoniae, Haemo- pnilus influenzae, Neisseria, Clostridia, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus i Enterobacter, co zostalj potwierdzone testami in vitro i in vivo. Zwiazek powyzszy wykazuje in vitro wysoka aktywnosc przy wysokim stezeniu drobnoustrojów, wynosza¬ cym 107 w mililitrze oraz charakteryzuje sie in vitro szczególnie wysoka aktywnoscia wobec szczepów Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae i Nesseria meningitidis. Ponadto omawiany zwia¬ zek charakteryzuje sie bardzo duza opornoscia na dzialanie ^-laktamaz, wytwarzanych przez wiele drobnoustrojów Gram-ujemnych, co zostalo po¬ twierdzone jego aktywnoscia in vitro wobec szcze¬ pom wytwarzajacym /Maktamaze, np. z gatunku Escherichia, Enterobacter lub Klebsiella.Zwiazek jest oporny na dzialanie esterazy ssa¬ ków, w wyniku czego wykazuje trwalosc w orga¬ nizmie ludzi i zwierzat, co zostalo potwierdzone badaniem poziomu niezmienionego antybiotyku w moczu. Ponadto zwiazek powyzszy daje, po podania pozajelitowym ludziom i zwierzetom, wysoki po¬ ziom w surowicy krwi oraz wykazuje niski stopien wiazania sie z bialkiem surowicy.Korzystnym jest stosowanie dobrze rozpuszczal¬ nych soli z zasadami, np. soli metali alkalicznych, takich jak sodowa, dzieki czemu po podaniu na drodze iniekcji uzyskuje sie szybkie rozprzestrze¬ nienie zwiazku w organizmie.Stwierdzono, ze izomer syn soli sodowej kwasu (6R, 7R) — 3-karbamylooksymetylo)-7-[2-(furylo-2)- -2-metoksyiminoacetamido]-cefemo - 3 - karboksylo- wego-4 wystepuje w kilku róznych postaciach krystalicznych, które wszystkie wchodza w zakres niniejszego wynalazku.Sól sodowa najbardziej korzystnie jest otrzymy¬ wac poddajac roztwór zwiazku o wzorze 2 w po¬ larnym rozpuszczalniku organicznym, np. dwume- tyloacetamidzie, mieszaninie rozpuszczalników, np. dwumetyloacetamidzie z acetonem lub dwumetylo- acetamidzie z technicznym alkoholem metylowym, lub w wodnym roztworze polarnego rozpuszczal¬ nika organicznego, np. wodnym roztworze acetonu, z malym nadmiarem molowym 2-etylo-kapronianu sodowego rozpuszczonego w odpowiednim rozpusz¬ czalniku organicznym, takim jak alkohol, np. eta¬ nol, keton, np. aceton lub chlorowcoweglowodór, np. chlorek metylenu. Reakcje prowadzi sie zazwy¬ czaj w temperaturze pokojowej a nastepnie od- 18 20 25 30 35 40 45 50 55 60115 805 6 dziela sie wytracona sól, chlodzac mieszanine w razie potrzeby do temperatury okolo 4°C.Jesli stosuje sie calkowicie bezwodny rozpusz¬ czalnik, otrzymuje sie postac I izomeru syn soli sodowej kwasu (6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7- - [2-(furylo-2-)-2 - metoksyiminoacetamido] - cefemo- -3-karboksylowego-4, zawierajaca okolo 1,5% wody.Jesli stosuje sie rozpuszczalniki zawierajace wiecej niz 2% wody, uzyskuje sie postac II soli o zawar¬ te sci wjdy wynoszacej okolo 2%. W przypadku stosowania mieszaniny rozpuszczalników zawiera¬ jacej wiecej niz okolo 60% dioksanu uzyskuje sie na ogól postac III i jest to monosolwat z dioksa¬ nem. Jesli jednak stosuje sie wilgotna mieszanine rozpuszczalników i proces prowadzi w podwyzszo¬ nej do 60—80°C temperaturze, otrzymuje sie wtedy postac II.Podczas krystalizacji bezpostaciowego liofilizatu izomeru syn soli sodowej kwasu (6R, 7R)r3-karba- myloksymetld-7-[2-(furylo-2)- 2- metoksyimanoaee- t~r-^r)--e*erro-3-karboksylowego-4 z, bezwotinego, zawierajacego wode lub bogatego w cUoksan roz¬ puszczalnika, otrzymuje sie odpowiednio posta6 I, II l\ib III.Poddanie postaci I dzialaniu wilgotnego powietrza, np. przy 75% wilgotnosci wzglednej, powoduje, ze sól chlonie dalsza ilosc wody i zmienia postac krystaliczna przechodzac zazwyczaj w postac IV, zawierajaca okolo 4% wody (okolo 1 mól). Wydaje sie, ze ta postac jest jednowodzianem. PFOces ten jest odwracalny, gdyz postac IV soli mozna prze¬ ksztalcic z powrotem w postac I, np. podczas su¬ szenia pod zmniejszonym cisnieniem nad srodkiem suszacym, takim jak pieciotlenek fosforu. Postac II me adsorbuje dalszej ilosci wody pod dzialaniem w;l*otnego powietrza, mozna ja natomiast prze¬ ksztalcic w postac I na drodze ogrzewania w ciagu okolo 5 minut, w zawiesinie, w prawie wrzacym metanolu.Postac III soli otrzymana w reakcji zwiazku o wzorze 2 z etylokapronianem sodowym w mie¬ szaninie rozpuszczalników bogatej w dioksan, wy¬ pada normalnie w postaci zelu, z którego po wy¬ suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie substancje stala o bardzo niskim ciezarze na¬ sypowym, nie posiadajaca wcale lub bardzo nie¬ wiele cech krystalicznosci. Krystaliczna postac III soli mozna otrzymac dodajac do wodnego roztworu soli sodowej znaczny (okolo osmiokrotny) nadmiar dioksanu, ewentualnie z mniejsza iloscia etanolu.Po ochlodzeniu roztworu do temperatury okolo 4°C otrzymuje sie biale krysztaly w ksztalcie igiel, które odsacza sie, przemywa dioksanem i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 20°C.Postac III soli jest hygroskopijna i pod zmniej¬ szonym dzialaniem wilgotnego powietrza, np. o wil¬ gotnosci wzglednej wynoszacej 75%, traci caly dioksan i przechodzi w postac IV, która mozna nastepnie suszyc nad pieciotlenkiem fosforu i otrzy¬ mac postac I. Jesli powyzszym operacjom poddaje sie krystaliczna postac III, otrzymuje sie równiez kolejne krystaliczne produkty. Postac III soli mozna równiez przeksztalcac w postac I na drodze ogrzewania w prawie wrzacym metanolu. Podczas is 30 35 50 60 65 takiej operacji krystaliczna postac III przechodzi w produkt bezpostaciowy.Cztery powyzsze postaci syn izomeru soli sodowej kwasu (6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7-[2-(fu- rylo-2)-2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3 - karbo- ksylowego-4 charakteryzuja sie podanym nizej obrazem rentgenograficznym i posiadaja ponizsze widma w podczerwieni.Obrazy rentgenograficzne wykonane kamera Debye-Scherrera o promieniu 114,6 mm, zródlo promieniowania — miedz Kd = 1,5418* 10—1 nm, intensywnosci I odczytywano przez porównanie z kalibrowanym wzorcem. d 8,33 7,44 6,85 6,33 1 5,86 5,36 4,82 4,56 4,36 4,19 1 3,95 3,82 3,62 3,47 3,32 ' 3,19 I 80 4 45 5 4 4 100 35 6 40 26 24 28 28 10 10 rosiac i d 3,05 2,93 2,72 2,69 2,57 2,47 2,40 2,35 2,26 2,20 2,11 2,04 1,94 1,89 1,82 1,77 I | 4 | 14 (szeroki) 8 (prazki) 10 (naklada¬ jace sie) 9 1 6 10 10 4 3 8 (szeroki) 3 ¦4 5 6 (szeroki) 2 1 d 8,78 7,81 6,65 4,68 4,45 4,10 3,76 Postac li I 60 9 25 100 (szeroki) 10 10 20 (szeroki) d 3,49 3,07 2,91 1 2,77 2,32 2,19 2,08 I 14 6 (szeroki) 8 6 3 (szeroki) 2 2 " " Postac III d 14,98 1 12,95 10,16 8,23 7,52 6,61 6,08 5,57 I 1 60 40 20 45 5 65 3 20 I d 4,29 4,16 3,81 3,60 3,47 3,32 3,26 3,13 I 20 100 ! 25 (szeroki) 20 5 10 30 17 (szeroki)1 7 Postac III (c. dj d 4,98 4,73 I 40 60 dl 2,43 | 10 2,15 | 15 Postac IV - d 8,85 7,80 7,15 6,01 5,06 4,65 | 4,30 4,01 I 70 6 25 20 18 100 25 25 d | I | 3,75 3,10 2,93 2,76 2,62 2,41 2,30 35 1 1 [ 4 | 12 1 2 | 3 Widma w podczerwieni Spektrofotometr Perkina-Elmera 521, zakres 4000—650 cm-1, widma wykonano w oleju parafi¬ nowym, pasm pochodzacych z oleju parafinowego nie podawano.Postac I 3520 sl 3460 u 3370 u 3265 s 1670 sz 1752 s 1706 s 1660 s 1620 s *) 1590 s 1556 u 1534 s 1480 u 1410 s 1400 s 1338 s 1328 s *) 1284 u 1260 u 1248 u 1170 u 1152 u ' 1134 sl 1112 u 1076 u 1054 sz 1042 s 1004 u 978 u 918 sl 882 s 878 sz 838 sl 814 sl 790 sl 778 sl 754 u Postac II 3526 u 3492 sl *) 3364 u 3250 u 1758 s 1695 s 1665 s 1642 sz 1624 s 1544 s 1478 u 1412 s 1398 s 1332 s 1284 u 1268 u 1240 u 1172 u 1152 u 1142 u 1112 u 1080 u 1058 u *) 1045 u 1005 u 980 u 954 sl 920 sl 882 u 878 sl 840 sl 818 sl 792 sl 752 u Postac III 3465 u 3415 u 3345 u 3275 u 3200 u | 1780 s 1532 s 1482 u 1412 s 1395 s 1326 s 1285 u 1155 u *) 1124 s 1078 u *) 1058 s 1048 s 1014 u 820 sl 1 800 sl | 790 sl | 768 u | 748 u 8 Postac III (c. d.) | 1702 s 1 1660 s | 1623 u 1618 s | 1552 u 1260 u 1230 u 1225 u 1193 sl 1180 u 985 u 938 sl 888 u 878 s 836 sl Pjstac IV 3585 sl 1 3520 sl 3370 u *) 3260 s 1758 s 1712 s 1664 s | 1620 s 1504 s 1555 u 1540 u 1478 u 1410 s 1400 s 1330 s 1214 - j-Uoo ".. 12*0 u , 930 u 1172 sl 1152 ii 1114 sl 1078 u 1058 u 1285 u | 1042 u 9.-j s: 9") £] 882 u 878 sl 838 sl 818 sl tbo si 752 u Objasnienia: s — pasmo silne sl — pasmo slabe u — pasmo umiarkowane 25 sz — pasmo szerokie *) — pasma charakterystyczne dla kazdej postaci krys¬ talicznej.W przypadku gdy potrzebna jest nierozpuszczal¬ na sól zwiazku o wzorze 1, otrzymuje sie ja w J0 zwykly sposób np. w reakcji z odpowiednia amina.Nietoksyczne sole zwiazku o wzorze 1 mozna otrzymac stosujac jakakolwiek ze znanych metod np. przez reakcje cefalosporyny w postaci wolnego kwasu z 2-etylokapronianem sodowym lub potaso- 35 wym, a 1-tlenki na drodze utleniania odpowiednich cefalosporyn za pomoca srodków utleniajacych, takich jak nadkwasy, np. kwas metanadjodowy, nad¬ octowy, jednonadftalowy lub m-chloronadbenzoeso- wy albo podchloryn III-butylu, korzystnie w obec- 40 nosci slabej zasady, takiej jak pirydyna.Czynnikiem karbamylujacym majacym zastoso¬ wanie w sposobie wedlug wynalazku jest zwiazek o wzorze R13NCO, w którym R13 jest nietrwalym podstawnikiem i sluzy do wprowadzenia w po- 45 zycje 3 N-chronionej grupy karbamyloksymetylo- wej o wzorze CH20. CO.NHR13, w którym R13 ma wyzej podane znaczenie, która w razie potrzeby odszczepia sie np. na drodze hydrolizy i otrzymuje niepodstawiona grupe 3-karbamylooksymetylowa.Do nietrwalych, latwo odszczepialnych grup R13 naleza takie jak chlorosulfonylowa i bromosulfony- lowa; aryloalkilowa, np. benzylowa, p-metoksy- benzylowa i dwufenylometylowa; Ill-rz.-butylowa; nizsze grupy chlorowcoalkanokarbonylowe, np. dwuchloroacetylowa i trójchloroacetylowa oraz nizsza grupa chlorowcoalkoksykarbonylowa, np. 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa. Tego typu gru¬ py R13 poza grupami aryloalkilowymi, takimi jak np. dwufenylometylowa, odszczepia sie na ogól na drodze katalizowanej kwasami lub zasadami hyd¬ rolizy, np. w obecnosci kwasnego weglanu sodo¬ wego. Zawierajace chlorowiec grupy, takie jak chlorosulfonylowa, trójchloroacetylowa i 2,2,2-trój- chloroetoksykarbonylowa, mozna równiez odszcze- w piac redukcyjnie, natomiast takie grupy jak chlo-115 805 9 10 roacetylowa daja sie* odszczepiac za pomoca tio- amidów, np. tiomocznika. Grupy aryloalkilowe takie jak dwufenylometylowa, korzystnie jest od¬ szczepiac stosujac kwas, np. silny kwas organiczny, taki jak trójfluorooctowy.Srodek karbamylujacy o wzorze R13.NCO ko¬ rzystnie jest stosowac w nadmiarze, np. w ilosci co najmniej 1,1 mola na mol zwiazku o wzorze 3.Proces karbamylowania prowadzi sie w obecnosci zasady, np. trzeciorzedowej zasady organicznej, takiej jak trójetyloamina lub tez stosuje sie zwia? zek o wzorze 3 w postaci soli metalu alkalicznego, np, soli sodowej.W przypadku bardziej reaktywnych izocyjania¬ nów np. takich o wzorze Rls.NCO, w którym R18 jest silnie odciagajaca elektrony grupa, taka jak chlorosulfonylowa lub trójchloroacetylowa, nie ma potrzeby. stosowania zwiazku o wzorze 3 w postaci soli lub w obecnosci aminy. Szczególnie korzyst¬ nym jest karbamylowanie zwiazku o wzorze 3 w postaci wolnego kwasu nadmiarem R18.NCO. izocy¬ janianu, w którym R18 jest grupa chlorosulfony¬ lowa l.ib trójchloroacetylowa, ze wzgledu na pros¬ tote procesu, brak potrzeby ochraniania grupy kar¬ boksylowej w pozycji 4 oraz latwosc usuwania od¬ ciagaj }C£J elektrony grupy R18 w otrzymanej N- -ochronionej- -3-karbamyloksymetylocefalosporynie na drodze hydrolizy, np. za pomoca wodnego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego.Innym srodkiem, karbamylujacym jest kwas cy- janowy, korzystnie wytwarzany in situ, np, z cy¬ janianu metalu alkalicznego, takiego jak cyjanian sodowy. Reakcja przebiega latwiej w obecnosci kwasu, np. silnego kwasu, takiego jak trójfluoro- octowego. Jesli we wzorze R18.NCO, R18 oznacza atom wodoru, zwiazek ten jest kwasem cyjanowym i w tym przypadku otrzymuje sie bezposrednio 3-karbamyloksymetylo-pochodne cefalosporyn.Wyjsciowe 3-hydroksymetylocefalosporyny mozna otrzymywac np. stosujac sposoby opisane w bry¬ tyjskim opisie patentowym nr 1.121.308 oraz bel- £ijskim opisie patentowym nr 783 449.Korzystnym jest by grupy chroniace funkcje kar¬ boksylowa w pozycji 4 zwiazków o wzorze 3 byly latwo odszczepialne po karbamoilowaniu. Najbar¬ dziej dogodne sa grupy zawierajace 1—20 atomów wegla. Sa one dobrze znane w praktyce i wymie¬ nione we wspomnianym powyzej belgijskim opisie patentowym. Do korzystnych grup ochronnych naleza takie jak nizsza grupa aryloalkoksyka*bo- nylowa, np. p-metoksybenzylooksykarbonylowa, p-nitrobenzylooksykarbonylowa lub dwufenylome- toksykarbonylówa; nizsza grupa alkoksykarbony- lówa, np. Ill-rz.-butyt0oksykarbonylówa; oraz nizr- sza grupa chlorowcoalkoksykarbonylowa, np. 2,2,2- -trójchloróetoksykarbonylowa. Powyzsze grupy och¬ ronne mozna usuwac stosujac znan« sposoby np. hydrolize katalizowana kwasami, zasadami lub enzymami.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku formuje sie w postacie uzytkowe stosujac jakikolwiek ze znanych sposob6w, analogicznie jak inne antybiotyki. Uzyskane tak kompozycje zawie¬ rajace takze niezbedne farmaceutyczne nosniki lub rozcienczalniki podaje sie, w- zwykly sposób.Antybiotyki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna formowac w postacie iniekcyjne w ampulkach do jednokrotnego stosowania lub w pojemnikach do uzytku wielo- 5 krotnego. Zawieraja one dodatkowo substancje konserwujace. Mozna równiez przygotowac takie postacie jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w olejach lub wodzie, zawierajace srodki ulatwiajace zawieszanie, stabilizujace i/lub rozpraszajace. Po¬ il nadto substancja aktywna moze wystepowac w postaci proszku przeznaczonego do rozpuszczania w odpowiednim nosniku, np. w jalowej i apyro- gennej wodzie.Dla celów weterynaryjnych przygotowuje sie 15 preparaty do stosowania np. dopiersiowego o przed¬ luzonym dzialaniu lub w postaci szybko uwalnia¬ jacych sie zasad.Na ogól kompozycje moga zawierac 0,1—99%, korzystnie 10—60% substancji aktywnej, w zalei- 2Q, nosci od sposobu podawania. Kompozycje w poje¬ dynczych dawkach zawieraja korzystnie 50—500 mg skladnika aktywnego. Dawka dzienna dla doros¬ lych wynosi korzystnie 100—3000 mg, np. 1500 mg, w zaleznosci od sposobu i czestotliwosci podawa- 25 nia« Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna^ lazku mozna podawac lacznie z innymi lekami, takimi jak antybiotyki, np. penicyliny, inne cefa- losporyny lub tetracykliny. w Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku; Temperatury podano w stopniach Cels¬ jusza. Temperature topnienia oznaczono w bloku Koflera. Wytwarzanie- surowców wyjsciowych; Przyklad I. Kwas (6R, 7R)-3fkarbamyloksy- ^ metylo - 7-[2-furylo - 2(-2 - metoksyiminoacetamido)- -ce|emo-3-karboksylowy-4(izomersyn).Metoda ,1. Do 750 ml acetonu ochlodzonego do temperatury 0°C dodaje sie, 28,8 ml (240 milimoli) izocyjanianu trójchloroacetylu. Roztwór ochladza 40 sie ponownie do temperatury 0°C i dodaje w ciagu 5 minut 45,6 g (120 milimoli) kwasu (6R, 7R)-7- -[2-furylo-2)-,2 - metoksyiminoacetamido] - 3 - hydro- ksymetylocefemo-3-karboksylow.ego - 4(izomer syn)., tak by temperatura mieszaniny nie przekroczyla 6CC. Otrzymany zólty roztwór miesza sie w ciagu dalszych 15 minut i dodaje 4,4 ml metanolu a nas¬ tepnie zateza do objetosci 60 ml i dodaje 750 ml metanolu.Do roztworu dodaje sie 45,3' g (540< milimoli) kwasnego weglanu sodowego w 600 ml wody oraz 4,5 g wegla aktywnego. Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Wegiel odsacza sie. przez ziemie okrzem¬ kowa, a przesacz zakwasza sie do pH 4,5 za po¬ moca rozcienczonego kwasu solnego i zateza do polowy objetosci pod zmniejszonym cisnieniem.Do pozostalosci dodaje sie równa objetosc wody i zakwasza rozcienczonym kwasem solnym do pH 2,Q. Wytracony osad odsacza sie, przemywa trzema porcjami po 150 ml wody i suszy w ciagu 16 godzin w. temperaturze 40°C pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 37,46 g (73,5%) zwiazku tytulo¬ wego o skrecalnosci wlasciwej [a]p° = +63,7° 65 (c = 1,0, t),2 molarny bufor fosforanowy o pH 7). 50 55 co11 115 335 12 Widmo w nadfiolecie w buforze fosforanowym o pH 6: *mQX274 nm, s = 17 600.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego oraz analiza elementarna s-i zgodne ze struktura zwiazku tytulowego.Metoda 2. Do zawiesiny 3,81 g (9,55 milimola) kwasu (6R, 7R)-7-[2-(furylo-2)-2-metoksyiminoace- tamido]-3-hydroksymetylo-cefemo-3 - karboksylowe- go-4(izomer syn) w 70 ml chlorku metylenu i 25 ml czterowodorofuranu, dodaje sie, w temperaturze 5°C, 2,6 ml (25 milimoli) izocyjanianu dwuchloro- acetylu. Dalej powtarza sie postepowanie takie same jak w metodzie 1.Otrzymuje sie 3,36 g X83,0%) zwiazku tytulowego o skrecalnosci wlasciwej [a] 2p = 63° i maksimum absorpcji w nadfiolecie przy X 273,5 nm/ e= 17 800.Widmo w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego sa identyczne jak dla produktu otrzy¬ manego wedlug metody 1.Metoda 3. Do zawiesiny 19,05 g (50 milimoli) kwasu (6R, 7R)-7-[2-(furylo-2)-2-metoksyiminoacs- tamido]-3-hydroksymetylocefemo - 3 - karboksylowe- go-4(izomer syn) w 250 ml bezwodnego acetonitrylu, dodaje sie w temperaturze 5—10°C 6,33 ml (75 mi¬ limoli) izocyjanianu chlorosulfonylu w 80 ml ace- tonitrylu.Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w tempera¬ turze 0—5°C a nastepnie dodaje 50 ml wody i mie¬ sza w ciagu 20 minut w temperaturze okolo 20°C, po czym odsacza bialy krystaliczny osad. Po odpa¬ rowaniu i przesaczeniu otrzymuje sie 18,17 g (85,7%) zwiazku tytulowego o skrecalnosci wlasci¬ wej [a] *° = +62,5°.Widmo w nadfiolecie: maksimum absorpcji przy X = 273,5 nm (e = 17 820). Widma w podczerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego sa podobne do widm produktu otrzymanego wedlug metody 1.Z lugów macierzystych otrzymuje sie druga porcje (1,88 g, 8,6%) produktu o podobnych danych fizycz¬ nych.Przyklad II. Postac I soli sodowej kwasu (6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7-[2-(furylo - 2) - 2- -metoksyiminoacetamido]- cefemo-3 - karboksylowe- go-4(izomer syn).Metoda 1. Do roztworu 100 g kwasu (6R, 7R)-3- -karbamylooksymetylo - 7-[2-(furylo-2)- 2 - metoksy- acetamido]-cefemo-3-karboksylowego-4 (izomer syn) w 400 ml N,N-dwumetyloacetamidu i 1 litrze ace¬ tonu dodaje sie 40 g 2-etylokapronianu sodowego w 200 ml acetonu.Roztwór zaszczepia sie i miesza w temperaturze pokojowej w ciagu 1,25 godziny. Wytracony osad odsacza sie, przemywa 500 ml acetonu a nastepnie trzykrotnie zawiesza w 300 ml acetonu i w eterze.Otrzymuje sie 101,4 g {92,5%) zwiazku tytulowego zawierajacego 0,65 równowaznika molowego wody.Skrecalnosc wlasciwa produktu wynosi [a]D = = +61° (c = 0,5 bufor fosforanowy o pH 4,5), maksimum absorpcji przy ^max = 273 nm (E Y ]^m = = 412, woda).Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja postaci I tytulowej soli.Metoda 2. Powtarza sie postepowanie wedlug metody 1, z tym, ze wolny kwas cefalosporyny roz¬ puszcza siQ w mieszaninie N,N-dwumetyloforma- midu i technicznego metanclu zamiast mieszaniny 5 N,N-dwumetyloformamidu i acetonu.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy z 80% wydaj¬ noscia, o wlasciwosciach podobnych do produktu otrzymanego wedlug metody 1. Widmo w podczer¬ wieni odpowiada postaci I soli. 10 Metoda 3. 4,24 g (10 milimoli) kwasu (SR, 7R)- -7-[2-(furylo-2)-2-metoksyiminoacetamido] - cefemo- -3-karboksylowego-4 (izomer syn) rozpuszcza sie w 20 ml N,N-dwumetyloacetamidu, suszonego w cia¬ gu 24 godzin nad sitem molekularnym Linde 4A. 15 Do roztworu powyzszego dodaje sie roztwór 2,0 g (12 milimoli) 2-etylokapronianu sodowego, skrys¬ talizowanego z dioksanu i suszonego nad piecio¬ tlenkiem fosforu, w 80 ml octanu etylu, suszonego w ciagu 24 godzin nad sitem molekularnym » Linde 4A.Calosc miesza sie w zamknietym naczyniu w ciagu okolo 15 minut az do rozpoczecia krystali¬ zacji, po czym w ciagu 1 godziny ochladza do tem¬ peratury 4°C. Produkt saczy sie, przemywa okolo 23 100 ml bezwodnego octanu etylu i jeszcze wilgotny przenosi do suszarni i suszy w temperaturze 20°C, przez okres nocy, nad pieciotlenkiem fosforu, pod zmniejszonym cisnieniem.Otrzymuje sie 3,89 g (87%) zwiazku tytulowego 3t o widmach w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego zgodnych z widmami wzorcowej próbki.Przyklad III. Postac II soli sodowej kwasu (6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo - 7 - [2-(fluoro-2)-2- 33 -metoksyiminoacetamido] cefemo - 3 - karboksylowe- go-4 (izomer syn).Metoda 1. Do roztworu 4,00 g (9,42 milimoli) kwasu (6R, 7R)-3-karbamyloksymetylo-7-[2-(furylo- -2)-2-metoksyiminoacetamido]-cefemo-3-karboksylo- 40 wego-4 (izomer syn) w mieszaninie 132 ml acetonu i 1,33 ml wody, dodaje sie 0,2 g wegla aktywnego i otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu 30 minut a nastepnie saczy przez warstwe ziemi okrzemko¬ wej, która przemywa sie 10 ml acetonu. 45 Do przesaczu dodaje sie, podczas mieszania, saczo- czy roztwór 1,66 g (10 milimoli) 2-etylokapronianu sodowego w 20 ml acetonu w ciagu 1 godziny.Otrzymana zawiesine miesza sie w ciagu dalszych 10 minut a nastepnie odsacza bialy osad, przemywa 50 go dwukrotnie 25 ml acetonu i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem.Otrzymuje sie 4,06 g (93,0%) zwiazku tytulowego o skrecalnosci wlasciwej [a] ™ = +60° (c= 0,91, woda). W widmie w nadfiolecie wystepuje maksi- 55 mum absorpcji przy X = 274 nm (s = 17 400, woda).Analiza elementarna: dla wzoru Ci6Hi5N4Na08S. ,0,7H2O i ciezaru czasteczkowego 459,0: obliczono: C —41,8; H — 3,6; N —12,2; Na —5,0; S —7,0; H20 —2,7%; 60 znaleziono: C —41,0, 41,2; H —3,45, 3,6; N —12,3, 12,4; Na —5,2; S —6,6, 6,85; HzO — 2,7, 2,7%.Czystosc oznaczana za pomoca wysokocisnieniowej c5 chromatografii cieczowej wynosi 99,4%.13 115 805 14 Widmo magnetyciingo mMinsu jadrowego jest zgodne z widmem WMtvw%i próbki widmo w pod¬ czerwieni wskaaaje, ii }*st lo postac II tytulowej soli.Metoda 2. Do mieszaniny 933 ml acetonu i 8,5 ml wody dodaje sie, podczas mieszania, 16,98 g (40 mi- limoli) kwasu (6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7- -[2-(furlo-2)- 2-metoksyiminoacetamido]-cefemo - 3- -karboksylowego-4(izomer syn). Mieszanine od¬ barwia sie za pomoca wegla aktywnego i dodaje sie powoli w ciagu 1 godziny, 7,32 g (44 milimola) roztworu 2-etylokapronianu sodowego w 85 ml acetonu.Calosc miesza sie w ciagu 15 minut, saczy, prze¬ mywa dwukrotnie 65 ml acetonu i suszy w ciagu nocy pod zmniejszonym cisnieniem w temperatu¬ rze 20°C. Otrzymuje sie 17,95 g (98,5°/o) zwiazku tytulowego zawierajacego 0,5 moli wody.Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego jest zgodne z widmem wzorcowej próbki a widmo w podczerwieni wskazuje, iz jest to postac II tytu¬ lowej soli.Przyklad IV. Postac III soli sodowej kwasu (SR, 7R)- 3 - karbamyloksymetylo-7-[2-(furylo-2-)- 3- -metoksyiminoacetamido]- cefemo-3 - karboksylowe- go-4 (izomer syn). 4,0 g soli sodowej kwasu (6R, 7R)-3-karbamylo- cksmetylo-7-[2-(furylo-2)-2 - metoksyiminoacetarni- do]-cefemo-3-karboksylowego-4 (izomer syn) roz¬ puszcza sie w 20 ml wody a nastepnie dodaje sie 20 ml technicznego metanolu i 160 ml dioksanu.Roztwór saczy sie i pozostawia w temperaturze 4°C do krystalizacji. Bialy krystaliczny osad od¬ sacza sie, przemywa dioksanem i jeszcze wilgotny przenosi do suszarki i suszy w ciagu nocy, w tem¬ peraturze 20°C, pod zmniejszonym cisnieniem.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego sa zgodne z widmami wzorcowej próbki.Przyklad V. Postac IV soli sodowej kwasu (CR, 7R)-3-karbamylooksymetylo - 7-[2-(furylo-2-)-2- -metoksyiminoacetamido]- cefemo-3 - karboksylowe¬ go- (izomer syn).Próbki postaci I i III soli sodowej kwasu 3-kar- bamylooksymetylo-7-(2-furylo-2) - 2 - metoksyimino- acetamido)-cefemo-3-karboksylowego-4(izomer syn), otrzymane wedlug metody 3 z przykladu II oraz przykladu IV, wystawia sie na dzialanie wil¬ gotnego powietrza o wilgotnosci wzglednej wyno¬ szacej 75%, na okres 3 dni.Otrzymuje sie zwiazek tytulowy. Widma w pod¬ czerwieni i magnetycznego rezonansu jadrowego sa zgodne z widmami wzorcowymi próbek. Zawartosc wody oznacza metode K. Fischera wynosi odpo¬ wiednio 4,0 i 3,85% (równowaznik jednego mola wynosi 3,9%).Przyklad VI. a) Ester Ill-rz.-butylowy kwasu (6R, 7R)-3-kar- bamylooksymetylo-7-[2-(furylo-2)- 2 - metoksyimino- acetamido] -cefemo-3-karboksylowego-4(izomer syn).Do zawiesiny 4,4 g kwasu (6R, 7R)-3-karbamylo- oksymetylo-7-[2-(furylo-2)-2 - metoksyiminoacetami- do]-cefemo-3-karboksylowego-4 w 200 ml bezwod¬ nego chlorku metylenu dodaje sie 6,6 ml o-III-rz.- -butylo-N,N-dwucykloheksyloizomocznika. Po uply¬ wie 24 godzin w temperaturze 23°C dodaje sie reszte substancji wyjsciowej i 3,3 ml izomocznika.Po uplywie 48 godzin mieszanine saczy sie i prze- 9 sacz odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Osad zawiesza sie w mieszaninie eteru etylowego i octanu etylu w celu usuniecia resztek dwucyklo- heksylomocznika. Przesacz przemywa sie nasyco¬ nym roztworem wodnym kwasnego weglanu sodo¬ wego i woda a nastepnie suszy i odparowuje, otrzy¬ mujac 5,2 g surowego produktu. Po chromatografii na zelu krzemionkowym z zastosowaniem do elucji mieszaniny toluenu i octanu etylu (2 : 1) otrzymuje sie 3,9 g zwiazku tytulowego w postaci bladozól- tego piankowatego osadu. Widmo w nadfiolecie w etanolu: ^max = 275,5 nm, s = 18.400.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego odpowiadaja strukturze zwiazku tytulowego. b) 1-tlenek estru Ill-rz.-butylowego kwasu (IR, 6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7-[2-(furylo - 2) - 2- -metoksyiminoacetamido]-karboksylowego-4 (izomer syn).Do 0,98 g estru Ill-rz.-butylowego kwasu (6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7-[2-(furylo-2)-2 - meto- ksyiminoacetamido] -cefemo-3-karboksylowego-4 w 25 ml pirydyny i 1 ml wody, ochlodzonego do tem¬ peratury —45°C dodaje sie podczas energicznego mieszania, 0,3 ml podchlorynu Ill-rz.-butylu.Calosc miesza sie w ciagu 2 minut, dodaje 1 ml 2n kwasu siarkowego i mieszanine wlewa natych¬ miast do 100 ml 20% kwasu ortofosforowego.Roztwór ekstrahuje sie dwukrotnie 2X100 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne prze¬ mywa sie wodnym roztworem kwasnego weglanu sodowego (100 ml) i 100 ml wody, suszy nad siar¬ czanem magnezu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Surowy produkt poddaje sie chromatografii cien¬ kowarstwowej na preparatywnych plytkach pokry¬ tych zelem krzemionkowym, stosujac do rozwija¬ nia octan etylu. S-tlenek wedruje wyzej, natomiast R-tlenek, bedacy glównym skladnikiem, nizej.R-tlenek ekstrahuje sie z plytek octanem etylu.Otrzymuje sie 0,27 g (27%) zwiazku tytulowego.Widma w podczerwieni i magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego sa zgodne ze struktura zwiazku tytulowego. c) 1-tlenek kwasu (IR, 6R, 7R)-3-karbamyloksy- metylo-7-[2-(furylo-2) - 2 - metoksyiminoacetamido]- -cefemo-3-karboksylowego-4(izomer syn). 0,42 g 1-tlenku estru Ill-rz.-butylowego kwasu (IR, 6R, 7R)-3-karbamylooksymetylo-7-[2-(furylo-2)- -2-metoksyiminoacetamido]- cefemo - 3 - karboksylo- wego-4(izomer syn) rozpuszcza sie w 5 ml kwasu trójfluorooctowego i miesza w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 8 minut. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do konsystencji czerwonego oleju i rozpuszcza w 5 ml mieszaniny octanu etylu i acetonu (1:1) i wkrapla podczas mieszania, do 50 ml eteru naftowego (frakcja o temperaturze wrzenia 60—80°C).Wytracony osad odsacza sie i suszy w eksyka- torze. Surowy produkt zawiesza sie w octanie ety- 15 20 25 30 35 40 45 50 55 0015 115 805 13 lu, faze ciekla dekantuje i wkrapla do 50 rrl eteru naftowego. Otrzymuje sie; 1£0; mg (40%) zwiazku tytulowego w postaci bezbarwnego osadu.Widmo w nadfiolecie w 0,25 n roztworze kwas¬ nego weglanu sodowego: JtlpliX =263,5 nm(s=**150CQ) oraz 281 nm (e = 13700). Widmo w podczerwieni, w oleju parafinowym: 1799 (/Maktam), 1725 i 171'3 (COOH i OCONH2), 1684 i 15S8 (CONH) oraz 10C0 i 1050 cm-1 (S-0). Widmo magnetycznego rezo¬ nansu jadrowego w deuterowanym dwumetylosulfo- tlenku: 0,02 (d, J=8, CONH), 4,17 (podwójny dublet, J= 4 i 8,7-H), 4,99 (d, J= 4,6-H) oraz 6,09 (s, N, CCH3).Przyklad VII. 1-tlenek kwasu (1S, 6R, 7R)-3- -karbamylooksymetylo- 7-[2-(furylo-2) - 2 - metoksy- iminoacetamido] - cefemo-3 - karboksylowego - 4(izo- mer syn.Do roztworu 2,59 g soli sodowej kwasu (6R, 7R)-3- karbamylooksymetylo-7-[2-(furylo-2)-2-metoksyimi- noacetamido] -cefemo - 3 - karboksylowego - 4(izomer syn) w 25 ml wody dodaje sie 1,93 g metanadjo- danu sodowego. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej a nastepnie zakwasza wkraplajac 2 n kwas solny.Wytracony osad odsacza sie, przemywa woda, etanolem i eterem a nastepnie suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Otrzymuje sie 1,63 g zwiazku tytulowego w postaci bialego proszku o skrecal- nosci wlasciwej [a] ^ = +113° (c= 0,86, dwumety- losulfotlenek).Widmo o nadfiolecie w buforze o pH 6: ^mex = = 264,5 (s = 17 200) oraz 279 nm (e = 15 600). Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym: 1770 (/Mak¬ tam), 1740 i 1716 (COOH), 1688, 1654, 1589 i 1530 (CONH i OCONH2) oraz 1030 cm-i (S^0).Widmo magnetycznego rezonansu jadrowego w deuterowanym dwumetylosulfotlenku: 0,60 (d, J = = 8, NH), 2,11, 3,19, 3,31 (multiplety, protony z pier¬ scienia furylowego) 4,08 (q, J = 5 i 8, C-7H), 4,87 i 5,45 (ABq, J = 13, CH2 OCONH2), 4,96 (d, J = 5, c-Cfl), 6,08 (s, OCH3), 610 i 6,42 (ABq, J = 18, C-2 CH2).Przyklad VIII. 1-tlenki kwasu (IR, 6R, 7R)- i (1S, 6R,7R)-3-karbamyloksymetylo-7-[2-(furylo-2)- -2-metoksyiminoacetamido]- cefemo - 3 - karboksylo- wego-4 (Izomery syn).Do roztworu 2,59 # soli sodowej kwasu (6R, 7.1)- -3-karbarnylooksyr!ietj'l3^7-{2^(furylo-2). - 2-metoksy- iminoacetarnino] - cefamo)- fr - karboksylowego - 4 w 25 rr,l wody, dodaje sie, podczas mieszania, 1,93 g 5 metanadjodanu sodowego w 10 ml wody. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej a nastepnie zakwasza 2 ml kwasu silnego (2n). , Wytracony lS-tlenek odsacza sie, przemywa 5 ml etanolu i 20 ml eteru etylowego i suszy w e:sy- katorze. Otrzymuje sie 1,59 g bezbarwnego pro¬ duktu o skrecalnosci wla?ci,vej [. j = +1.L0° (c = 1, dwumetylosulfotlenek).Lugi macierzyste nasyca sie chlorkiem sodowym, saczy i ekstrahuje przesacz dwukrotnie 1C0 nil octanu etylu. Polaczone ekstrakty organiczne susz/ sie nad siarczanem magnezu i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Surowy zólty osad przemywa sie acetonem i odsacza substancje nierozpuszczone.Przesacz zateza sie do sucha i powtarza przemy¬ wanie acetonem. Otrzymuje sie 380 mg lR-tle:iku o skrecalnosci wlasciwej [a] D = —88° (c = 1, dwu¬ metylosulfotlenek).Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporyny oraz ich soli lub 1-tlenków o ogólnym wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe furylowa, tienylowa lub fenylowa, R2 oznacza grupe alkilo- lowa o 1—4 atomach wegla, cykloalkilowa o 3—7 atomach wegla lub fenylowa, przy czym zwia¬ zek powyzszy jest izomerem syn lub mieszanina izomerów syn i anti zawierajaca co najmniej 90% izomeru syn, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym Acyl oznacza grupe o wzo¬ rze 5, w którym R1 i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie a B oznacza grupe o wzorze S, R11 oznacza atom wodoru lub grupe blokujaca grupe karboksy¬ lowa, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzo¬ rze R18NCO, w którym R13 oznacza nietrwaly pod¬ stawnik, odszczepia sie grupe chroniaca grupe kar¬ boksylowa lub grupe N-ochronna, po czym wyod¬ rebnia sie uzyskany zwiazek i ewentualnie utlenia sie go do 1-tlenku. 15 20 25 30 35 40115 895 H H R .C.CONH- II N O \ 2 OR J N^-CH20. CO. NH2 COOH WZÓR 1 H H O-C.CONH u u r N\ Ó OCH ^ N^CH2O.CO.NH2 COOH Acyl.NH WZÓR 2 H H O S- I^-CH2OH COOR11 WZÓR 3R1.C.CONH- II OR4 WZÓR k R1.C. CO- ll WZÓR 5 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 416 (155+15) 1.83 Cena 100 zl PL