CH615931A5

CH615931A5 - Process for the preparation of the syn isomer or of a mixture of syn and anti isomers, the content of the syn isomer being at least 90%, of 7-acylaminoceph-3-em-4-carboxylic acids

Info

Publication number: CH615931A5
Application number: CH1013378A
Authority: CH
Inventors: Martin Christopher Cook; Gordon Ian Gregory; Janice Bradshaw
Original assignee: Glaxo Operations Ltd
Priority date: 1973-08-21
Filing date: 1978-09-28
Publication date: 1980-02-29
Also published as: YU41231B; IL45505A0; DE2439880B2; ES437269A1; BG25801A3; DD114417A5; HU170000B; AU7253174A; IE39764B1; LU70765A1; YU30781A; HK17378A; FI245674A; NO152751B; GB1453049A; IL45505A; NO152751C; NO742986L; PL115805B1; PL98962B1

Description

15 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomer, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von antibiotisch wirksamen 7-Acylaminoceph-3-em-4-carbon-säuren der Formel I

H

1

i i

»

R .C.CONH

\

OR

r J-

COOH

(I),

CH20.C0.NH2

worin

B >S oder >S->0; 3s

R1 Furyl, Thienyl oder Phenyl; und R2 Ci-C4-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren nicht-toxischen Salzen, einschliesslich ihrer Solvate, und Ester.

Die Cephalosporinverbindungen der eingangs erwähnten 40 Art werden unter Bezugnahme auf «Cepham» (J. Amer. Soc. 84 [1962] 3400) benannt, dabei bezieht sich der Ausdruck «Cephem» auf die Cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung.

Es sind zahlreiche Verbindungen der Cephalosporin-Reihe 4s bekannt, die eine gewisse antibakterielle Wirksamkeit aufweisen. Diese Verbindungen besitzen eine A3-Doppelbindung und sind für gewöhnlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe oder eine substituierte Methylgruppe und in 7 ß-Stellung durch eine Acylaminogruppe substituiert. so

Es wurde nun gefunden, dass die antibiotischen Eigenschaften einer spezifischen Ceph-3-em-4-carbonsäure vorwiegend durch die Natur der 7-Acylamidogruppe als auch des Substitu-enten in 3-Stellung beeinflusst' wird. Es wurden umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um Kombinationen solcher Gruppen (in 3- und 7-Stellung) zu finden, die zu speziellen Antibiotika führen.

Cephalosporin-Antibiotika finden weit verbreitete Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen, die durch pathogene 60 Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden. Sie werden beispielsweise zur Behandlung von Erkrankungen, die durch gegen andere Antibiotika, z. B. Penicilline, resistente Bakterien hervorgerufen werden, sowie bei der Behandlung von Patienten, die gegen Penicillin empfindlich sind, eingesetzt. In 65 vielen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporin-Antibiotikum zur Verfügung zu haben, welches sowohl gegen gram-positive als auch gegen gram-negative Mikroorganismen eine Aktivität

55

aufweist. Es wurde deshalb vielfach versucht, Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zu finden.

Der praktische Nutzen einer beträchtlichen Anzahl bekannter handelsüblicher oder zu experimentellen Zwecken hergestellter Cephalosporin-Antibiotika wird durch ihre verhältnismässig hohe Empfindlichkeit gegen ß-Lactamasen, welche von einer Vielzahl von Bakterien erzeugt werden, eingeschränkt. Es besteht daher der Wunsch Cephalosporin-Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum zu erhalten, die sich durch eine substantielle Widerstandsfähigkeit gegen ß-Lactamasen einschliesslich solcher, die durch gram-negative Mikroorganismen erzeugt werden, auszeichnen.

Eine weitere, bei vielen zur therapeutischen Anwendung vorgesehenen Cephalosporin-Antibiotika auftretende Schwierigkeit besteht darin, dass diese in vivo abgebaut werden. So wurde festgestellt, dass eine beträchtliche Anzahl bekannter Cephalosporin-Antibiotika den Nachteil aufweist, dass sie nach der Verabreichung häufig rasch durch im Körper vorhandene Enzyme, z. B. Esterasen, inaktiviert werden.

Es wurde nun eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika gefunden, die eine spezielle Kombination von 7ß-AcyIamido-gruppen und Substituenten in 3-Stellung aufweisen, wodurch den Verbindungen eine gute Breitbandwirkung in Verbindung mit der erwünschten guten ß-Lactamase-Stabilität und einer guten Stabilität in vivo verliehen wird. Diese Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass die 7ß-Acylamidogruppe eine 2-Aryl-2-(verätherte oximino)-acetamidogruppe ist, die im wesentlichen in der syn-Konfiguration, wie im Folgenden definiert, vorliegt, und dass der Substituent in 3-Stellung eine Carbamoyloxymethylgruppe ist.

Diese Verbindungen entsprechen der eingangs erwähnten Formel I und liegen als syn-Isomer oder als Gemisch von syn-und anti-Isomer, wobei der Anteil des syn-Isomers mindestens 90% beträgt, vor. Besonders bevorzugt sind dabei Produkte, die im wesentlichen frei von anti-Isomer sind.

615 931

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden im Hinblick auf die Konfiguration der OR2-Gruppe in bezug auf die Carboxamidogruppe als syn-(cis)-Isomere bezeichnet.

Diese Konfiguration wird gemäss dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 39 [1961] 1340) wie folgt dargestellt:

R.C.CO.NH—

II

N

Der Ausdruck «nicht-toxisch», wie er hier auf die Salze, die auch in Form ihrer Solvate vorliegen können, und Ester der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen angewandt wird, umfasst jene Derivate, die bei der verabreichten Dosierung physiologisch verträglich sind. Liegen die Salze in Form ihrer Solvate vor, so kommen hierfür insbesondere die Hydrate in Betracht.

Salze, die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellt werden können, schliessen ein:

Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Calci-umsalze und Salze mit organischen Basen, z. B. Procain, Phe-nyläthylbenzylamin- und Dibenzyläthylendiamin-, Äthanola-min-, Diäthanolamin-, Triäthanolamin- und N-Methylglucosa-minsalze.

Zu den Salzen zählen auch Resinate, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder einem vernetzten Polystyrol-Divi-nylbenzol-Copolymer, welches Aminogruppen oder quater-näre Aminogruppen aufweist, erhalten werden.

s Bedeutet R1 eine Furylgruppe, so kann diese eine Fur-2-yl-oder eine Fur-3-yl-gruppe sein. Bedeutet R1 eine Thienyl-gruppe, so kann diese eine Thien-2-yl- oder eine Thien-3-yl-gruppe sein. Von diesen Gruppen ist die Fur-2-yl-gruppe bevorzugt.

io Als Beispiele für R2 sind zu nennen: Methyl, Äthyl, t-Butyl, Cyclopentyl und Phenyl.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch eine besonders wertvolle Kombination von Eigenschaften aus und entwickeln eine hohe antibakterielle Wirksamkeit gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen. Die Breite des Wirkungsspektrums wird durch die besonders grosse Stabilität der Verbindungen gegenüber ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen erzeugt werden, erhöht. Die Verbindungen zeigen die vorteilhafte Eigenschaft einer guten Stabilität in vivo, insbesondere gegen Esterasen.

Die den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eigenen Eigenschaften bewirken ihre Nützlichkeit für die Behandlung einer Vielzahl von durch pathogenen Bakterien bei 25 Mensch und Tier hervorgerufene Erkrankungen.

Von den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-methoxyimi-noacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) als besonders wichtige Verbindung zu nennen; diese Verbindung 30 entspricht der Formel II

15

20

CH20.C0.NH2

(II),

COOH

die zweckmässig in Form eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes, vorliegt. Diese Verbindung ist wirksam gegen einen weiten Bereich von gram-positiven und gramnegativen Mikroorganismen, z. B. Staphylococci, einschliesslich Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Streptococcus vilidans, Diplococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria und Clostridia-Species, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus und Enterobacter-Species, was sich sowohl durch Tests in vitro als auch in vivo erweist. Die Verbindung weist eine gute Aktivität in vitro bei Inoculum-Niveaus so hoch wie 107 Organismen/ml auf und besitzt eine besonders hohe Aktivität in vitro gegen Stämme vom Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae und Neisseria meningitidis.

Die Verbindung besitzt eine sehr grosse Stabilität gegen ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Organismen erzeugt werden, was sich beispielsweise durch ihre in vitro-Aktivität gegen verschiedene ß-Lactamase erzeugende Stämme von Escherichia, Enterobacter und Klebsiella-Species erweist. Die Verbindung ist resistent gegen die Einwirkung von Säugetier-Esterasen und ist so stabil in den Körpern von Menschen und Tieren, was sich durch hohe Wiedergewinnungsspiegel der nicht veränderten Verbindung im Urin erweist. Darüberhinaus ergibt die Verbindung hohe Serumspiegel nach parenteraler Verabreichung sowohl am Menschen als auch an Tiere. Dabei ist bemerkenswert, dass sie eine geringe Serumbindung zeigt.

Für therapeutische Anwendungen ist es vorteilhaft, stark lösliche Basensalze, z. B. Alkalimetallsalze, wie das Natrium-45 salz, zu verwenden, da diese bei Verabreichung durch Injektion rascher im Körper verteilt werden.

Es hat sich gezeigt, dass das syn-Isomer von Natrium-(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyi-minoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in einer Anzahl von so verschiedenen kristallinen Formen, einschliesslich der Solvate, auftritt.

Die Herstellung des Natriumsalzes erfolgt zweckmässigerweise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel II in einem polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethyl-55 acetamid, in einem Gemisch derartiger Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch aus Dimethylacetamid und Aceton, oder aus Dimethylformamid und technischem bzw. vergälltem Alkohol, oder in einem wässrigen polaren organischen Lösungsmittelsystem, z. B. wässrigem Aceton, mit einem geringen Überschuss 60 an Natrium-2-äthylhexanoat, welches in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Alkanol, wie Äthanol, einem Keton, wie Äceton, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, einem Ester, wie Äthylacetat, oder einem Äther, wie Dioxan, gelöst ist, umsetzt und anschliessend 65 das ausgefällte Salz sammelt. Die Umsetzung erfolgt zweckmässigerweise bei Raumtemperatur. Die Ausfällung des Salzes kann durch Kühlen der Lösung, z. B. auf 4°C, beschleunigt werden.

5

615 931

Werden bei diesem Verfahren im wesentlichen wasserfreie Lösungsmittel verwendet, so wird die Form I des syn-Isomers vonNatrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat erhalten; dieses Material enthält etwa 1,5% Wasser. Enthält das Lösungsmittelsystem jedoch mehr als etwa 2% Wasser, so wird die Form II des Salzes erhalten, die normalerweise etwa 2% Wasser enthält. Enthält das Lösungsmittelsystem mehr als etwa 60% Dioxan, so wird die Form III des Salzes normalerweise erhalten; dieses Material umfasst ein Dioxansolvat, das etwa 1 Mol Dioxan enthält, obwohl das Form Ii-Salz erhalten werden kann, wenn ein wasserfeuchtes bzw. wassernasses Lösungsmittelsystem bei einer erhöhten Temperatur (z. B. 60-80°C) verwendet wird. Die Kristallisation von amorphem gefrier-getrockneten Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxyme-thyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer) aus entsprechend trockenen, Wasser enthaltenden oder dioxanreichen Lösungsmittelsystemen ergibt in gleicher Weise die Salze der Form I, Form II bzw. Form III.

Setzt man das Salz der Form I Wasserdampf aus (z. B. bei 75 % relativer Feuchtigkeit), so absorbiert das Salz weiteres Wasser und verändert seine kristalline Form, was gewöhnlich zum Salz der Form IV führt. Das resultierende Material enthält etwa 4% Wasser (d. h. etwa 1 Mol) und es wird angenommen, dass es ein Hydrat ist. Diese Änderung ist reversibel, so dass das Form IV-Salz in das Form I-Salz umgewandelt werden kann durch beispielsweise Trocknen im Vakuum über einem Trocknungsmittel wie Phosphorpentoxid. Das Form II-Salz absorbiert kein weiteres Wasser, wenn es Wasserdampf ausgesetzt wird, aber es kann in das Salz der Form I durch Erwärmen (z. B. während etwa 5 Minuten) einer Suspension des Materials der Form II in fast siedendem Methanol umgewandelt werden.

Das durch Umsetzung der Verbindung der Formel II und des Natrium-2-äthyl-hexanoats in dioxanreichen Lösungsmit-telsystemen, wie vorstehend beschrieben, erhaltene Salz der Form III wird normalerweise als Gel, welches im Vakuum unter Bildung eines Feststoffs getrocknet werden kann, ausgefällt. Der Feststoff weist eine geringe Schüttdichte auf und ist nur wenig oder gar nicht kristallin. Das kristalline Salz der Form II kann jedoch durch Behandlung einer wässrigen Lösung des Salzes mit einem wesentlichen Uberschuss (z. B. etwa 8 Volumen) Dioxan, falls gewünscht zusammen mit einem geringeren Anteil Äthanol, hergestellt werden, wobei die resultierenden weissen, nadeiförmigen Kristalle zweckmässig nach dem Kühlen auf verminderte Temperatur (z. B. 4°C) gesammelt werden und das Produkt mit Dioxan gewaschen wird, worauf die Kristalle getrocknet werden (z. B. im Vakuum bei 20°C).

Das Salz der Form III ist hygroskopisch und setzt man es Wasserdampf aus (z. B. bei 75% relativer Feuchtigkeit), so verliert es das gesamte vorhandene Dioxan und bildet das Material der Form IV, das anschliessend getrocknet werden kann (z. B. über Phosphorpentoxid), wobei man das Salz der Form I erhält. Wird das kristalline Material der Form III auf diese Weise behandelt, so scheint der Kristallhabitus des Produkts durch die Umwandlungsfolge beibehalten zu werden. Das Salz der Form III kann auch in das Salz der Form I durch Erwärmen einer Suspension des Materials der Form III in fast siedendem Methanol umgewandelt werden; diese Umwandlung führt zu einem Verlust an Kristallinität, wenn kristallines Material der Form in verwendet wird.

Die vier Formen von Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxyme-thyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres), die vorstehend beschrieben wurden, werden durch folgende Röntgenstrahlen-Pulvermuster (d-Abstände und Intensitäten) und IR-spektroskopischen

Daten charakterisiert:

Röntgenstrahlen-Pulverdiagramm

Kamera - Debye-Scherrer, Radius 114,6 mm

Bestrahlung - Kupfer Ka = 1,5418 Â

Intensitäten (I) durch visuellen Vergleich mit kalibriertem

Standard

Formi d

I

d

I

8.33

80

3.05

4

7.44

4

2.93

14 (breit)

6.85

45

2.72

8 \ kaum

6.38

5

2.69

10 J aufgelöst

5.86

4

2.57

9

5.36

4

2.47

6

4.82

100

2.40

10

4.56

35

2.35

10

4.36

6

2.26

4

4.19

40

2.20

3

3.95

26

2.11

8 (breit)

3.82

24

2.04

3

3.62

28

1.94

4

3.47

28

1.89

5

3.32

10

1.82

6 (breit)

3.19

10

1.77

2

Form II

d

I

d

I

8.78

60

3.49

14

7.81

9

3.07

6 (breit)

6.65

25

2.91

8

4.68

100 (breit)

2.77

6

4.45

10

2.32

3 (breit)

4.20

10

2.19

2

3.76

20 (breit)

2.08

2

Form III

d

I

d r

14.98

60

4.29

20

12.95

40

4.16

100

10.16

20

3.81

25 (breit)

8.23

45

3.60

20

7.52

5

3.47

5

6.61

65

3.32

10

6.08

3

3.26

30

5.57

20

3.13

17 (breit)

4.98

40

2.43

10

4.73

60

2.15

15

Form IV

d

I

d

I

8.85

70

3.75

35

7.80

6

3.10

1

7.15

25

2.93

4

6.01

20

2.76

12

5.06

18

2.62

1

4.65

100

2.41

2

4.30

25

2.30

3

4.01

25

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

615 931

6

IR-Spektren

Spektrometer - Perkin-Elmer 521, Bereich 4000 - 650 cm-1 Spektren aufgenommen in Nujol (die dem Nujol zugeordneten 3anden wurden ausgeschlossen).

Form!

3520 w

*1590 s

1262 m

1004 m

3460 m

1556 m

1248 m

978 m

3370 m

1534 s

1170 m

918 w

3265 s

1480 m

1152 m

882 s

1770 sh

1410 s

1134 w

878 sh

1752 s

1400 s

1112m

838 w

1706 s

1338 s

1076 m

814 w

1660 s

1328 s

1054 sh

790 w

1620 s

1284 m

*1042 s

778 w

754 m

Form II

3526 m

1544 s

1152 m

920 w

3492 w

1478 m

1142 m

882 m

*3364 m

1412 s

1112 m

878 w

3250 m

1398 s

1080 m

840 w

1758 s

1332 s

1058 m

818 w

1695 s

1284 m

*1045 m

792 w

1665 s

1268 m

1005 m

752 m

1642 sh

1240 m

980 m

1624 s

1172 m

954 w

Form III

3465 m

1532 s

1155 m

820 w

3415 m

1482 m

*1124 s

800 w

3345 m

1412 s

1078 m

790 w

3275 m

1395 s

*1058 s

768 m

3200 m

1326 s

1048 s

748 m

1780 s

1285 m

1014 m

1702 s

1260 m

985 m

1660 s

1230 m

938 w

1632 m

1225 m

888 m

1618 s

1196 w

878 s

1552 m

1180 m

836 w

Form IV

3585 w

1594 s

1264 m 1008 m

788 w

3520 w

1555 m

1240 m 980 m

752 m

3370 m

1540 m

1172w 956w

*3260 s

1478 m

1152 m 920 w

1758 s

1410 s

1114 w 882m

1712s

1400 s

1078 m 878 w

1664 s

1330 s

1058 m 838 w

1620 s

1285 m

1042 m 818 w

Schlüssel s = stark sh = Schulter m = mittel w = schwach

* bezeichnet Banden, die für jede kristalline Form charakteristisch sind.

Werden für bestimmte Anwendungen unlösliche Salze von Verbindungen der Formel I gewünscht, z. B. für Depot-Präparate, so können diese in üblicher Weise hergestellt werden, beispielsweise unter Verwendung eines organischen Amins.

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruches 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Die anschliessende Überführung der Verbindungen der Formel I in ihre nicht-toxischen Salze und Ester kann in üblicher Weise erfolgen. So können beispielsweise die Natrium- und Kaliumsalze durch Umsetzung der Cephalospo-rinsäure mit Natrium- bzw. Kalium-2-äthylhexanoat hergestellt werden. Biologisch annehmbare Ester können unter Verwendung üblicher Veresterungsmittel erhalten werden.

Ausserdem können gewünschtenfalls die 1-Oxyde durch Behandeln des entsprechenden 1-Sulfids mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. einer Persäure, wie Metaperjodsäure, Peressigsäure, Monoperphthalsäure oder m-Chlorperbenzoe-säure, oder tert.-Butylhypochlorit, zweckmässigerweise in Gegenwart einer schwachen Base, wie Pyridin, hergestellt werden.

Zu den für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens geeigneten Carbamoylierungsmitteln zählen Isocyanate der Formel VIII

R13-NCO (VIII),

worin R13 einen labilen, d. h. leicht abspaltbaren, Substituen-ten bedeutet.

Diese Isocyanate führen zur Bildung einer N-geschützten Carbamoyloxymethylgruppe der Formel

-CH2O-CO-NHR13

in 3-Stellung. Diese Gruppe kann dann durch nachfolgende Abspaltung des Substituenten R13 in die gewünschte unsubsti-tuierte Carbamoyloxymethylgruppe umgewandelt werden.

Zu den leicht abspaltbaren Gruppen R13 zählen: Chlorsulfo-nyl, Bromsulfonyl; Aralkyl, z. B. Benzyl, p-Methoxybenzyl und Diphenylmethyl; tert.-Butyl; halogeniertes Niederalka-noyl, z. B. Dichloracetyl und Trichloracetyl; und halogeniertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Mit Ausnahme von Aralkylgruppen, wie Diphenylmethyl, können Gruppen dieser Art durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse, z. B. durch basenkatalysierte Hydrolyse unter Verwendung von Natriumbicarbonat, abgespalten werden.

Halogenierte Gruppen, wie Chlorsulfonyl, Trichloracetyl und 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, können auch reduktiv und Gruppen, wie Chloracetyl, auch durch Umsetzung mit Thio-amiden, wie Thioharnstoff, abgespalten werden.

Aralkylgruppen, wie Diphenylmethyl, werden zweckmässi-gerweise durch Behandeln mit Säure, z. B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten.

Das Carbamoylierungsmittel der Formel VIII kann gewünschtenfalls im Überschuss, z. B. mindestens 1,1 Mol, bezogen auf die Verbindung der Formel V, eingesetzt werden. Die Carbamoylierung kann durch die Anwesenheit einer Base, z. B. einer tertiären organischen Base, wie einem Triniederal-kylamin, z. B. Triäthylamin, oder durch Verwendung der Säure der Formel V in Form eines Alkalimetallsalzes, z. B. des Natriumsalzes, unterstützt werden. Eine derartige Unterstützung der Carbamoylierungsreaktion ist jedoch nicht notwendig, wenn stärker aktive Isocyanate, d. h. Verbindungen der Formel VIII, worin R13 eine stark elektronenanziehende Gruppe, z. B. Chlorsulfonyl oder Trichloracetyl, bedeutet, eingesetzt werden.

Carbamoylierungsreaktionen, welche die Umsetzung einer freien Säure der Formel V mit einem Überschuss an einem Isocyanat der Formel VIII, worin R13 eine stark elektronenanziehende Gruppe, z. B. eine Chlorsulfonyl- oder Trichlorace-tylgruppe bedeutet, sind dank der Einfachheit der Reaktionsbedingungen von besonderem praktischem Vorteil, da bei s

10

15

2«

25

30

35

40

45

50

55

60

65

ihnen die Notwendigkeit, die 4-Carboxylgruppe intermediär zu schützen, entfällt und der Substituent R13 aus der zwischenzeitlich gebildeten N-geschützten 3-Carbamoyloxymethyl-Verbindung leicht, z. B. durch Hydrolyse mit wässrigem Natriumbi-carbonat, entfernt werden kann.

Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen kann es auch zweckmässig sein, die N-substituierende Gruppe R13 während der Umwandlung von zwischenzeitlich gebildeten 3-Carbamoyloxymethyl-Verbindungen beizubehalten oder sogar einzuführen.

Ein anderes geeignetes Carbamoylierungsmittel ist Cyansäure, welche zweckmässigerweise in situ hergestellt wird, z. B. aus einem Alkalimetallcyanat, wie Natriumcyanat. Die Umsetzung wird durch die Anwesenheit einer Säure, z. B. einer starken organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, erleichtert. Cyansäure entspricht in ihrer Wirkung einer Verbindung der Formel VIII, worin R13 Wasserstoff bedeutet und bewirkt dementsprechend die direkte Umwandlung einer Verbindung der Formel V in ihr 3-Carbamoyloxymethyl-Analogon.

Das zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zu verwendende 3-Hydroxymethyl-Ausgangsmaterial kann beispielsweise nach den in der GB-PS 1 121 308 und der BE-PS 783 449 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Als Schutzgruppen für die 4-Carboxylgruppe der Verbindung der Formel V sind solche Gruppen bevorzugt, die sich in einem späteren Stadium des Reaktionsablaufs leicht abspalten lassen; sie weisen vorteilhafterweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome auf. Geeignete Carboxylschutzgruppen sind bekannt, so ist beispielsweise eine Aufstellung repräsentativer Schutzgruppen in der erwähnten BE-PS 783 449 enthalten. Zu den geeigneten Schutzgruppen zählen beispielsweise die Reste esterbildender aliphatischer und araliphatischer Alkohole, ferner die Reste esterbildender Phenole, Silanole oder Stannole sowie von geeigneten Säuren abgeleitete symmetrische oder gemischte Anhydridgruppen.

Bevorzugte geschützte Carboxylgruppen sind beispielsweise Arylniederalkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxy-carbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycar-bonyl; Niederalkoxycarbonylgruppen, wie tert.-Butoxycarbo-nyl; und Halogenniederalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxylschutzgruppen können anschliessend nach beliebigen geeigneten literaturbekannten Methoden entfernt werden. So kann die Entfernung der Schutzgruppe z. B. in vielen Fällen durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymkatalysierte Hydrolyse erfolgen.

Wird am Ende einer gegebenen präparativen Reaktionsfolge ein Sulfoxyd-Analogon einer Verbindung der Formel I erhalten, so kann dieses in das entsprechende Sulfid übergeführt werden. Die Überführung kann beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden in situ gebildeten Acyloxysul-fonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes erfolgen. Die Bildung dieser Salze kann z. B. durch Umsetzung mit Acetylchlorid im Falle des Acetoxysulfoniumsalzes erfolgen. Die Reduktion kann beispielsweise mit Hilfe von Natriumdithionit oder Jodionen, z. B. einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, vorgenommen werden. Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von -20 bis +50°C durchgeführt werden.

Wird als Reaktionsprodukt eine Ceph-2-em-Verbindung erhalten, so kann diese durch Behandeln mit einer Base in die gewünschte Ceph-3-em-Verbindung übergeführt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotisch wirksamen Verbindungen können in üblicher Weise in Analogie zu anderen Antibiotika zu pharmazeutischen Zubereitungen für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin konfektioniert werden. Die Konfektionierung erfolgt üblicherweise

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unter Verwendung pharmazeutisch annehmbarer Trägerstoffe oder Excipientien.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können z. B. zu Zubereitungen für die Injektion formuliert und in Form von Einzeldosen in Ampullen oder in Mehrfachdosenbe-hältern unter Verwendung eines Konservierungsmittels bereitgestellt werden.

Die Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Vehikeln vorliegen und Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisierungsmittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Der Wirkstoff kann auch in Form eines Pulvers, welches vor der Verabreichung mit einem geeigneten Vehikel, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, rekonstituiert werden kann, vorliegen.

Für die Verwendung in der Veterinärmedizin vorgesehene Zubereitungen können beispielsweise als intramammare Präparate formuliert werden, wobei Grundlagen mit rascher oder langsamer Wirkstoffabgabe verwendet werden können.

Im allgemeinen können die Zubereitungen einen Wirkstoffgehalt von 0,1% aufwärts, z. B. 0,1 bis 99%, vorzugsweise von 10 bis 60%, enthalten. Werden die Zubereitungen in Form von Einzeldosen angeboten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg Wirkstoff. In der Humanmedizin beträgt die Dosierung bei Erwachsenen vorzugsweise 500 bis 4000 mg pro Tag, in Abhängigkeit von der Art und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen verträglichen therapeutischen Mitteln, z. B. Antibiotika, wie Penicillinen, anderen Cephalosporinen oder Tetracyclinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die Schmelzpunkte wurden auf einer Kofler-Bank bestimmt.

Beispiel 1

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(f ur-2-yl) -2-methoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer)

Methode (i)

750 ml Aceton wurden auf 0°C gekühlt und mit 28,8 ml (240 mMol) Trichloracetylisocyanat behandelt und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. 45,6 g (120 mMol) (6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) wurden zu der gerührten Isocya-natlösung in Anteilen während 5 Minuten gefügt, so dass die Reaktionstemperatur 6°C nicht überschritt. Die gelbe Lösung wurde weitere 15 Minuten gerührt und 4,5 ml Methanol wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf 60 ml konzentriert und das Konzentrat in 750 ml Methanol gelöst. 45,3 g (540 mMol) Natriumbicarbonat in 600 ml Wasser wurden zugesetzt gefolgt von 4,5 g Aktivkohle und die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Die Aktivkohle wurde durch Filtrieren durch Kieselgur entfernt und das hellgelbe Filtrat wurde durch Zusatz von verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 4,5 eingestellt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck auf das halbe Volumen konzentriert und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH-Wert wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 eingestellt und das Produkt wurde durch Filtration isoliert, mit 3 X150 ml Wasser gewaschen und 16 Stunden im Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei man 37,46 g (73,5%) der Titelverbindung erhielt; [ajg1 +63,7°C (c 1,0; 0,2 m pH 7 Phosphatpuffer), A.max (pH 6 Phosphatpuffer) 274 nm (e 17 600).

Die IR-, NMR- und mikroanalytischen Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

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Methode (ii)

Eine Aufschlämmung von 3,81 g (9,55 mMol) (6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 70 ml Dichlorme-than/25 ml Tetrahydrofuran bei 5°C wurde mit 2,6 ml (25 mMol) Dichloracetylisocyanat behandelt. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend in gleicher Weise wie in Methode (i) behandelt, wobei man 3,36 g (83,0%) der Titelverbindung erhielt; [ct]g> +63°C; Xmax 273,5 nm (e 17800); mit gleichen IR- und NMR-Spektren wie das Produkt von Methode (i).

Methode (iii)

Eine Aufschlämmung von 19,05 g (50 mMol) (6R,7R)-7-[2-(Fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 250 ml trockenem Acetonitril wurde zwischen 5 und 10°C mit 6,33 ml (75 mMol) Chlorsulfonylisocyanat in 80 ml Acetonitril behandelt.

Die Reaktion wurde bei 0 bis 5°C während 10 Minuten gerührt und es wurden 50 ml Wasser zugesetzt. Die Mischung wurde bei etwa 20°C gerührt und nach 20 Minuten schied sich ein weisser kristalliner Feststoff ab. Durch Verdampfen und Filtrieren erhielt man 18,17 g (85,7%) der Titelverbindung; [a]g> + 62,5 C; Xmax 273,5 nm (s 17820); mit gleichen IR- und NMR-Spektren wie das Produkt von Methode (i). Ein zweiter Anschuss von 1,88 g (8,6%) des Produkts mit gleichen Konstanten wurde bei Verdampfen der Mutterlaugen erhalten.

Methode (ii)

Das Verfahren von Methode (i) wurde wiederholt, wobei jedoch die Cephalosporinsäure ursprünglich in N,N-Dimethyl-formamid/industriellen methylierten Alkoholen (bzw. vergäll-5 ten Alkoholen) anstelle von N,N-Dimethylacetamid/Aceton gelöst wurde, wobei man 80% der Titelverbindung erhielt, die gleiche Eigenschaften wie das Produkt der Methode (i) hatte. Das IR-Spektrum zeigte an, dass die Verbindung das Salz der Form I war.

io Methode (iii)

4,24 g (10 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure (syn-Isomer) wurden in 20 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst, das über einem Molekularsieb (Linde 4A) 24 Stunden ls getrocknet worden war. Hierzu wurde eine Lösung von 2,0 g (12 mMol, umkristallisiert aus Dioxan und getrocknet über Phosphorpentoxid) Natrium-2-äthylhexanoat in 80 ml Äthyl-acetat gefügt, das über einem Molekularsieb (Linde 4A) 24 Stunden getrocknet worden war. Die Lösung wurde in einem 20 geschlossenen Gefäss etwa 15 Minuten gerührt, bis die Kristallisation einsetzte und wurde anschliessend 1 Stunde auf 4°C gekühlt. Das Produkt wurde filtriert, mit ~ 100 ml trockenem Äthylacetat gewaschen und noch im mit diesem Lösungsmittel feuchten Zustand in einen Ofen überführt und bei 20°C im 25 Vakuum über Phosphorpentoxid über Nacht getrocknet, wobei man 3,89 g (87 %) der Titelverbindung erhielt.

Die IR- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.

Beispiel 2

Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-

[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer) Form I 100 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomer) in 400 ml N,N-Dimethylacetamid/11 Aceton wurden mit 40 g Natrium-2-äthylhexanoat in 200 ml Aceton behandelt. Die Mischung wurde angeimpft und bei Raumtemperatur 1,25 Stunden gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 500 ml Aceton gewaschen und anschliessend mit 3 X 300 ml Aceton aufgeschlämmt und schliesslich mit Äther aufgeschlämmt, wobei man 101,4 g (92,5%) der Titelverbindung erhielt, die (nach Gleichgewichtseinstellung in der Atmosphäre) 0,65 Moläquivalente Wasser enthielt; [oi]d +61°C (c 0,5, pH 4,5 Phosphatpuffer) und Xmax 273 nm E£ 412 (H2O).

Die IR- und NMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung; das IR-Spektrum zeigte an, dass die Verbindung das Salz der Form I war.

Beispiel 3

Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-cpeh-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer) Form II Methode (i)

0,2 g Kohle bzw. Tierkohle wurden zu einer Lösung von 4,00 g (9,42 mMol) (6R, 7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure (syn-Isomer) in einer Mischung von 132 ml Aceton und 1,33 ml Wasser gefügt. Die Suspension wurde 30 Minuten gerührt und durch ein Kieselgurbett filtriert, wobei das Filterbett mit 10 ml Aceton gewaschen wurde. Eine filtrierte Lösung von 1,66 g (10 mMol) Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Aceton wurde während einer Stunde zu dem gerührten Filtrat gefügt. Die resultierende Suspension wurde weitere 10 Minuten gerührt und der weisse Feststoff wurde abfiltriert, mit 2X25 ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 4,06 g (93,0%) der Titelverbindung erhielt; [a]ö° +60°C (c 0,91, H2O); Xmax (H2O) 274 nm (e 17400);

35

40

Analyse für Ci6Hi5N4NaOsS. 0.7 H2O (459,0):

C H N Na S H2O

Berechnet: 41,8% 3,6 % 12,2% 5,0% 7,0 % 2,7% Gefunden: 41,0% 3,45% 12,3% 5,2% 6,6 % 2,7% 41,2% 3,6 % 12,4% 6,85% 2,7%

Reinheit durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie 99,4%. Das NMR-Spektrum des Produkts glich dem einer authentischen Probe und das IR-Spektrum zeigte an, dass das Produkt das Salz der Form II war.

Methode (ü)

16,98 g (40 mMol) (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbon-säure (syn-Isomer) wurden zu einer gerührten Mischung von 333 ml Aceton und 8,5 ml Wasser gefügt. Nach Behandeln mit

Aktivkohle und Filtrieren dieser Lösung wurden 7,32 g (44 60 mMol) Natrium-2-äthylhexenoat in 85 ml Aceton langsam während 1 Stunde zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, filtriert und das Produkt wurde mit 2 X 65 ml Aceton gewaschen und im Vakuum über Nacht bei 20°C getrocknet, wobei man 17,95 g (98,5 %) der Titelverbindung 65 erhielt, die 0,5 Mol H2O enthielt. Das NMR-Spektrum des Produkts stimmte mit dem einer authentischen Probe überein und das IR-Spektrum zeigte an, dass das Produkt das Salz der Form II war.

Beispiel 4

Natrium-(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer) Form III 4,0 g Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer) wurden in 20 ml Wasser gelöst. 20 ml industrielle methylierte Alkohole (vergällter Alkohol) und 160 ml Dioxan wurden zugefügt und die Lösung wurde filtriert und anschliessend bei 4°C zur Kristallisation beiseite gestellt. Die sehr weissen, nadeiförmigen Kristalle wurden abfiltriert, mit 100 ml Dioxan gewaschen und noch im mit Dioxan feuchten Zustand in einen Ofen überführt, und bei 20°C im Vakuum über Nacht getrocknet, wobei man 3,96 g (78,5 %) der Titelverbindung erhielt. Die IR- und NMR-Spektren des Produkts stimmten mit denen einer authentischen Probe überein.

Beispiel 5

Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer) Form IV Proben der Form I und Form III von Natrium-3-carbamoyl-oxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres), hergestellt gemäss Methode (iii) von Beispiel 7 bzw. Beispiel 9, wurden 3 Tage einer Feuchtigkeit (75% relative Feuchtigkeit) ausgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhielt. Die IR- und NMR-Spektren der Produkte stimmten mit denen einer authentischen Probe überein. Die Wasseranalyse nach Karl-Fischer ergab 4,0 bzw. 3,85% (1 Mol H2O ist äquivalent zu 3,9%).

Beispiel 6

a) t-Butyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomer)

Eine Suspension von 4,4 g (6R,7R)-3-Carbamoyloxyme-thyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) in 200 ml trockenem Methylenchlorid wurde mit 6,6 ml 0-t-Butyl-N,N'-dicyclohexylisoharn-stoff behandelt, wobei eine blassgelbe Lösung gebildet wurde. Nach 24 Stunden bei 23°C war noch Ausgangsmaterial vorhanden, und es wurden weitere 3,3 ml Isoharnstoff zugesetzt. Nach 48 Stunden wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das Resultierende Material wurde mit Äther/Äthylacetat aufgeschlämmt, um restlichen Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen und anschliessend unter Bildung von 5,2 g eines Schaumes verdampft. Durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel mit Toluol: Äthylacetat = 2:1 als Lösungsmittel erhielt man 3,9 g der Titelverbindung als blassgelben Schaum, Xmax (Äthanol) 275,5 nm (e 18400).

Die IR- und NMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

b) t-Butyl-( lR,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-

7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat-l-oxid (syn-Isomer) 0,3 ml t-Butylhypochlorit wurden zu einer heftig gerührten Lösung von 0,98 g t-Butyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carb-oxylat in 25 ml Pyridin und 1 ml Wasser bei -45°C gefügt. Nach 2-minütigem Rühren wurde 1 ml 2n-Schwefligesäure zu der Lösung zugesetzt und die Mischung wurde sofort in 100 ml 20%ige (Gew./Vol.) wässrige Orthophosphorsäure gegossen. Die Lösung wurde mit 2 X100 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte wurden mit 100 ml wässri-

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gern NaHC03 und 100 ml Wasser gewaschen, anschliessend getrocknet (MgSO-t) und im Vakuum konzentriert.

Das Rohprodukt wurde an präparativen Siliciumdioxidgel-Platten chromatographiert, wobei als Eluiermittel Äthylacetat verwendet wurde und die geringere Komponente des S-Oxids vor dem R-Oxid lief. Durch Extraktion der langsameren Komponente mit Äthylacetat erhielt man 0,27 g (27 %) der Titelverbindung.

Die IR- und NMR-Daten bestätigten die Struktur als die der Titelverbindung.

c) (lR,6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3 -em-4-carbonsäure-1 -oxid (syn-Isomer) 0,42 g t-Butyl-(lR,6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxy-lat-l-oxid (syn-Isomeres) wurden in 5 ml Trifluoressigsäure gelöst und 8 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zu einem roten Öl verdampft und in Äthylacetat:Aceton (1:1, 5 ml) gelöst und tropfenweise unter Rühren zu 50 ml Petroläther (60-80°C) gefügt. Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt und in einem Exsic-cator getrocknet. Das Rohprodukt wurde mit Äthylacetat aufgeschlämmt und die flüssige Phase wurde abdekantiert und tropfenweise zu 50 ml Petroläther (60-80°C) gefügt, wobei man 150 mg (40%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt; Xmax (0,25 n NaHCOs) 263,5 (e 15000) und 281 nm (e 13700); Vmax (Nujol) 1799 (ß-Lactam), 1725 und 1716 (COOH und OCONH2), 1684 und 1538 (CONH) und 1060 und 1050 cm-1 (S-»0); x (Me2SO-dö) Werte umfassen 0,02 (d, J8Hz, CONH), 4,17 (dd, J4 und 8Hz, 7-H), 4,99 (d, J4Hz, 6-H) und 6,09 (s, N-OCHs).

Beispiel 7

(lS,6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-1 -oxid (syn-Isomer)

Zu einer gerührten Lösung von 2,59 g Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-ceph-3-em-4-carboxylat (syn-Isomeres) (2,59 g) in 25 ml Wasser wurden 1,93 g Natriummetaperjodat gefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend durch tropfenweise Zugabe von 2n-wässriger Chlorwasserstoffsäure gefügt. Der resultierende Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,63 g der Titelverbindung als weisses Pulver erhielt; [aß0 + 113°C (c 0,86, Me2SO); W (pH 6 Puffer) 264,5 (s 17200) und 279 nm (e 15600); Vmax (Nujol) 1770 (ß-Lactam), 1740 und 1716 (CO2H), 1688,1654,1589 und 1530 (CONH und OCONH2) und 1030 cm-1 (S->0), t (Me2SO-de) 0,60 (d, J 8 Hz, NH), 2,11, 3,19, 3,31 (Multipletts, Furylprotonen), 4,08 (q, J5 und 8Hz, C-7H). 4,87 und 5,45 (ABq, J13Hz, CH2OCONH2), 4,96 (d, J 5Hz, C-6H), 6,08 (s, OCHs), 6,10 und 6,42 (ABq, J 18 Hz, C-2 CHz).

Beispiel 8

(1R,6R,7R)- und (lS,6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-l-oxid (syn-Isomer)

Eine Lösung von 1,93 g Natriumperjodat in 10 ml Wasser wurde zu einer gerührten Lösung von 2,59 g Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxyi-minoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 25 ml Wasser gefügt. Es wurde weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und die Lösung wurde mit 2 ml 2n-HCl angesäuert. Das abgeschiedene IS-Oxid wurde abfiltriert, mit 5 ml Äthanol und 20 ml Äther gewaschen und in einem Exsiccator getrocknet, wobei man 1,59 g eines farblosen Feststoffs erhielt,

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s

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[<x]d +110oC (c 1, Me2SO), der dem in Beispiel 7 beschriebenen Produkt glich.

Die Mutterlaugen wurden mit Natriumchlorid gesättigt und filtriert und das Filtrat wurde mit 2 X100 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, getrocknet (MgS04) und im Vakuum konzentriert, wobei man einen gelben Feststoff erhielt. Das Rohprodukt wurde mit Aceton gewaschen und das unlösliche Material wurde durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wurde zur Trockene verdampft und die Acetonwaschlösung ergab erneut 380 mg des lR-Oxids, s [oi]d-88 C (c 1, Me2SO), die x-Werte (Me2SO-d6) waren ähnlich den in Beispiel 6 angegebenen.

B

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung des syn-Isomers oder eines syn-Isomers mindestens 90% beträgt, von antibiotisch wirksa-

Gemisches von syn- und anti-Isomer, wobei der Anteil des men 7-Acylaminoceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel I

R.C.CONH

\ ,°

OR

CD,

CH2O.CO.NH2

COOH

wonn

B >S oder >S-»0;

R1 Furyl, Thienyl oder Phenyl; und

R2 Ci-Q-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder Phenyl bedeuten, sowie von deren nicht-toxischen Salzen, einschliesslich ihrer Solvate, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

20

R .C.CONH

\

OR

COOH

(V),

CH20H

wobei die gestrichelte Linie zwischen der 2-, 3- und 4-Stellung angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder eine Ceph-3-em-Verbindung sein kann, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4-Carboxylgruppe mit einem Carbamoylierungsmittel zur Einführung einer Carbamoyloxymethylgruppe in 3-StelIung umsetzt und, falls man von einer Ceph-2-em-Verbindung ausgegangen ist, eine erhaltene Ceph-2-em-Ver-bindung zur Ceph-3-em-Verbindung isomerisiert.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel I in Form des syn-Isomers, welches im wesentlichen frei vom anti-Isomer ist, gewinnt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3

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Phenyl und R2 Äthyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-äthoxyimino-2-phenyl-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das syn-Isomer gewinnt.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbamoylierungsmittel ein Isocyanat der Formel VIII

R13—NCO (VIII),

worin R13 einen leicht abspaltbaren Substituenten bedeutet, verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VIII, worin R13 eine stark elektronenanziehende Gruppe bedeutet, verwendet und diese im Überschuss, bezogen auf die Verbindung der Formel V, einsetzt.

5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbamoylierungsmittel Cyansäure, wie man sie aus einem Alkalimetallcyanat erhält, verwendet.

6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein nicht-toxisches Salz, gegebenenfalls in Form eines Solvates, überführt.

7. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der

Formel I durch Umsetzung mit Natrium-2-äthylhexenoat in ihr 35 Natriumsalz überführt.

8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1 Fur-2-yl bedeutet, ausgeht.

9. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-40 net, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R2

Methyl, Äthyl, tert.-Butyl, Cyclopentyl oder Phenyl bedeutet, ausgeht.

10. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1

4s Fur-2-yl und R2 Methyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-carbonsäure als das syn—Isomer gewinnt.

11. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-50 net, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1

Fur-2-yl und R2 Phenyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-(fur-2-yl)-2-phenoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das syn-Isomer gewinnt.

55

12. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1 Fur-2-yl und R2 Cyclopentyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-cyclopentyloxi-mino-2-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als so das syn-Isomer gewinnt.

13. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1 Phenyl und R2 Methyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-methoxyimino-2-phe-

65 nylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das syn-Isomer gewinnt.

14. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennezich-net, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1

15. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1 und R2 beide Phenyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-phenoxyimino-2-phe-nylacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das syn-Isomer gewinnt.

16. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1 Thien-2-yl und R2 tert.-Butyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-tert.-butoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das syn-Isomer gewinnt.

17. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel V, worin R1 Thien-2-yl und R2 Methyl bedeuten, ausgeht und die erhaltene

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[2-methoxyimino-2-(thien-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure als das syn-Isomer gewinnt.

18. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-s net, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin

B >S-»0 bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung,

worin B >S bedeutet, reduziert.

19. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 hergestellten 7-Acylaminoceph-3-em-4-carbonsäuren l» der Formel I zur Herstellung ihrer nicht-toxischen Ester, dadurch gekennzeichnet, dass man erstere mit einem Veresterungsmittel umsetzt.