DK148261B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-chlormethyl-3-cephem-forbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-chlormethyl-3-cephem-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK148261B DK148261B DK123177AA DK123177A DK148261B DK 148261 B DK148261 B DK 148261B DK 123177A A DK123177A A DK 123177AA DK 123177 A DK123177 A DK 123177A DK 148261 B DK148261 B DK 148261B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- cephem
- acid
- preparation
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-(chloromethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(CCl)=CN2C(=O)C[C@H]21 REJZMNMWWGNGIJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 title description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 7
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PZHCIOIEYLIJHX-QXPUDEPPSA-N benzhydryl (6r)-3-(chloromethyl)-7-methoxy-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]12)CC(CCl)=C(C(=O)OC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)N1C(=O)C2(OC)NC(=O)CC1=CC=CS1 PZHCIOIEYLIJHX-QXPUDEPPSA-N 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-methylidene-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octan-8-one Chemical class C1C(=C)CS[C@@H]2CC(=O)N21 HTFTURZHXAWZPC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N (6r)-4-methyl-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class C1=CC(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 CWWPRUSTCGPZGJ-NQPNHJOESA-N 0.000 description 1
- WEBVTPPSMMFBQU-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2-chloroethane Chemical compound ClCC(Br)Br WEBVTPPSMMFBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl acetate Chemical group S1CC(COC(=O)C)=CN2C(=O)C[C@H]21 UEVPKMPAHXHIEF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- FAGLETQHUJYDMO-SSDOTTSWSA-N [(6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl carbamate Chemical class S1CC(COC(=O)N)=CN2C(=O)C[C@H]21 FAGLETQHUJYDMO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXNLKNCFTNRXKD-QGPIEZSZSA-N benzhydryl (6r)-3-methylidene-8-oxo-7-[(2-thiophen-2-ylacetyl)amino]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2SCC(C(N2C1=O)C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=C)NC(=O)CC1=CC=CS1 SXNLKNCFTNRXKD-QGPIEZSZSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- QCVZVMTWFMXZEU-UHFFFAOYSA-L calcium;dicarbamate Chemical compound [Ca+2].NC([O-])=O.NC([O-])=O QCVZVMTWFMXZEU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical class [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L dithionite(2-) Chemical class [O-]S(=O)S([O-])=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006198 methoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M potassium ethyl xanthate Chemical compound [K+].CCOC([S-])=S JCBJVAJGLKENNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
148261
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-chlormethyl-3-cephem-forbindelser med den i kravets indledning anførte almene formel I, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i 5 kravets kendetegnende del anførte. De omhandlede 3-chlor- methyl-3-cephem-forbindelser er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af kendte cephalosporinantibiotika.
3-Halogenmethylcephem-forbindelser er kendte forbindelser inden for cephalosporin-videnskaben, hvor de har vist sig .
10 at være nyttige mellemprodukter ved fremstilling af mange beslægtede cephalosporin-antibiotika via nucleophil substitution af halogenatomet.
Hidtil har man fremstillet 3-halogenmethylcephem-for-bindelser ved allylisk halogenering af tilsvarende desacetoxy-cephalosporinforbindelser (se USA patentskrift nr. 3 637 678 15 og nr. 3 705 897) og ved halogenering af tilsvarende desacetyl-cephalosporiner (se USA patentskrift nr. 3 658 799). For nylig er 3-halogenmethylcephem-forbindelser blevet fremstillet ved spaltning af 3-acetoxymethyl- og 3-carbamoyloxymethyl-cephem-forbindelser med hydrohalogenidsyrer.
20 I britisk patentskrift nr. 1 407 348 beskrives en fremgangsmåde til fremstilling af 3-halogenmethylcephem-forbindelser, hvorved man først omsætter en 3-methylencephem-forbindelse med et frit halogen og herefter omsætter mellemproduktet, som er en 3-halogen-3-halogenmethylcephem-forbindelse, med en base. Koppen og Koehler, J. Am.Chem.Soc. 95, 2403-04 25 (1973)» beskriver 7-methoxyleringen af 3-acetoxymethylcephem- forbindelse med lithiummethoxid og tert-butylhypochlorit.
Ved fremgangsmåden ifølge det ovennævnte britiske patentskrift nr. 1 407 348 og ved fremgangsmåderne beskrevet i dansk fremlæggelsesskrift nr. 145 059 og de svenske fremlæggelses-30 skrifter nr. 418 184 og nr. 413 316 opnås forbindelser, der er nært beslægtede med de ved fremgangsmåden ifølge op- 2 148261 findelsen fremstillede forbindelser. Imidlertid er der ingen af de således kendte fremgangsmåder, der muliggør en samtidig indføring af en 7-alkoxygruppe i cephalosporin-kemen og omdannelse af den exocycliske methylengruppe til en chlormethyl-gruppe.
5 I forbindelsen med formel I og udgangsmaterialet med den i kravet viste formel II er R en carboxylsyrebeskyttende gruppe,
2 1 og R betegner phenoxyacetamido eller 2-thienylacetamido. R
betegner benzyl eller primær alkyl med 1-6 C-atomer, som kan være methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl eller n-hexyl.
10 Arten af 7-alkoxy-substituenten på cephem-produktet bestemmes af den ved fremgangsmåden anvendte base. Når der Således anvendes lithiumethoxid, fremstilles en 7-ethoxy-3-chlormethyl-cephem-forbindelse.
Udgangsmaterialerne, der benyttes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, nemlig 3-exomethyleneepham-forbindelserne med 15 formel II, blev først beskrevet som generisk klasse i USA patentskrift nr. 3 275 626. 7-amino- og 7-acylamino-3-exo-methylencepham-forbindelser kan fremstilles ved elektro-reduktion (pH 2-7) af de tilsvarende cephalosporin-for-bindelser, der indeholder en 3-substitueret methylgruppe 20 såsom acyloxymethyl, acylthiomethyl eller kvaternær ammo niummethyl (se USA patentskrift nr. 3 792 995). Alternativt kan exomethylencepham-udgangsmaterialerne fremstilles ved metoden beskrevet af R.R. Chauvette 'og PeA. Pennington i
Journal of Organic Chemistry 38, 2994 (1973), hvori man 25 fremstiller 3-methylencepham-forbindelserne ud fra cephalo-sporansyrer ved først at behandle disse med udvalgte nucleophile svovlforbindelser såsom thiourinstof, thiobenzosyre, kaliumethylxanthat eller natriumthiosulfat og herefter at reducere det fremkomne produkt, nemlig et C^-(substitueret) 30 thiomethylcephem-derivat, med enten Raney nikkel i vandig ethanol eller zink i myresyre og dimethylformamid. Cephalo-sporansyre-derivater er også blevet omdannet til 3-exomethylen-cepham-forbindelser ved behandling med chrom(II)-salte i 3 148261 vandige medier.
Selv om den måde, hvorpå reaktanterne kombineres, ikke er kritisk, er det mest hensigtsmæssigt, at basen ikke bringes i kontakt med exomethylencepham-forbindelsen, uden at chloreringsmidlet er til stede. Det skal imidlertid 5 bemærkes, at baserne, der anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, reagerer med exomethylencepham-forbindelsen i fravær af chloreringsmidlet med forskellige hastigheder i afhængighed af reaktionstemperaturen,, Sådanne omdannelser er rapporteret i den kemiske litteratur; se f.eks. R.R.
10 Chauvette og P.A. Pennington, Journal of Organic Chemistry 58, 2994 (1973). Hvis basen og exomethylencepham-forbindelsen kombineres, foretrækkes det derfor, at chloreringsmidlet er tilstede i blandingen, eller at det tilsættes umiddelbart derefter. Omdannelsen af 3-exomethylencepham-forbindelsen 15 til 3-chlormethylcephem-forbindelsen udføres ved at sætte en opløsning af substratet, nemlig 3-exomethylencepham-forbindelsen til en omrørt opløsning af et lithiumsalt af en primær alkohol med 1-7 carbonatomer og tert-butylhypochlorit i et inert organisk opløsningsmiddel.
20 Her kan en lang række inerte organiske opløsningsmidler anvendes. Ved "inert organisk opløsningsmiddel" menes et organisk opløsningsmiddel, der under procesbetingelserne ikke medvirker i nogen nævneværdige reaktioner, hverken med reaktanter eller med produkter. Et tørt aprotisk orga-25 nisk opløsningsmiddel foretrækkes. Spormængder af vand, som forefindes i kommercielle tørrede opløsningsmidler, kan tolereres. Imidlertid foretrækkes det, at fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres under vandfrie betingelser.
Egnede opløsningsmidler omfatter f.eks. aromatiske carbon-30 hydrider, såsom benzen, chlorbenzen, toluen, ethylbenzen og xylen; halogenerede, alifatiske carbonhydrider såsom chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid, 1,2-dichlorethan (ethylenchlorid), 1,1,2-trichlorethan og 1,l-dibrom-2-chlorethan; alifatiske nitriler såsom acetonitril eller 4 148261 propionitril; estere såsom ethylacetat og butylacetat; ethere såsom 1,4-dioxan, tetrahydrofuran, diethylether og dimethoxyethan; amider såsom Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid eller hexamethylphosphortriamid 5 ;(HMPA) og alle andre egnede aprotiske opløsningsmidler.
Foretrukne opløsningsmidler eller opløsningsmiddelblandinger er de, der har frysepunkter under -10°C. Særligt foretrukne opløsningsmidler til brug ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er methylenchlorid, chloroform, 10 1,2-dichlorethan og tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran er det mest foretrukne af disse opløsningsmidler.
Som baser anvendes lithiumsalte af primære alkoholer med 1-7 carbonatomer. Blandt sådanne salte er lithiummetoxid det mest foretrukne.
. I den omhandlede fremgangsmåde sker både 3'-chlorering og 15 "Cj -alkoxylering samtidig. Omdannelsen udføres ved at om sætte exomethylencepham-udgangsmaterialet med formel II med 1-5 ækvivalenter af et· lithiumsalt af en primær alkohol med 1-7 carbonatomer i nærværelse af 1-5 ækvivalenter tert-butylhypochlorit. Fortrinsvis udføres reaktionen under an-20 vendelse af 3 ækvivalenter både af base og tert-butylhypo-chlorit per ækvivalent af exomethylencepham-forbindelsen.
Den omhandlede fremgangsmåde udføres ved en temperatur på mellem -80°C og 0°C. Fortrinsvis udføres processen mellem -80°C og -20°C, men hvor sidekædedelen i cepham-forbindelsen 25 også kan chloreres, udføres fremgangsmåden fortrinsvis ved en temperatur på under -40°C». Foruden at udføre fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved lavere temperaturer når udgangsmaterialet indeholder sådanne halogen-reaktive substi-tuenter, foretrækkes det, at der også sættes et halogen-30 bindende middel til reaktionsblandingen, før den får lov at varme op til ca. 0°C. Det halogen-bindende middel tilsættes for at destruere et eventuelt overskud af chloreringsmiddel ved den lavere reaktionstemperatur, hvorved man eliminerer 5 148261 eller i det væsentlige nedsætter sandsynligheden for uønskede sidereaktioner mellem overskud af chlorerings-middel og halogen-reaktive sidekæder, der findes i udgangsmaterialet og i de fremstillede 7-alkoxy-3-chlor-5 methylcephem-forbindelser.
Halogen-hindende midler er reagenser, der ikke reagerer med cepham-udgangsmaterialeme eller med cephemprodukteme, men som kan reagere med chloreringsmidlet, hvorved chlore-ringsmidlet eller nærmere bestemt et overskud deraf for-10 bliver inaktivt over for 3-halogenmethylcephem-produkterne.
Typiske halogen-bindende midler, der kan anvendes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er halogen-reducerende midler. Imidlertid er også andre midler, der kan reagere med overskud af halogeneringsmiddel, egnede. Halogen-bindende midler om-15 fatter di(C-^-Cg-alkyl) sulfider, tri(C^-Cg-alkyl)phosphiter, olefiner og acetylener. På lignende måde kan vandige opløsninger af kendte reduktionsmidler såsom bisulfit, metabisulfit, thiosulfat og dithionitsalte med held anvendes.
Det halogen-bindende middel sættes typisk til reaktions-20 blandingen, efter at chloreringsreaktionen er tilendebragt, hvilket f.eks. måles ved sammenlignende tyndtlagschromatografi, og det tilsættes fortrinsvis før blandingen får lov at varme op til 0°C. Når vandige opløsninger af ovennævnte reduktions- ’ midler anvendes som halogen-bindende midler, er tilsætningen 25 af disse som regel det første trin ved oparbejdningen af reaktionsblandingen. Når imidlertid reaktionstemperaturen er mindre end -20°C, kan de nævnte organiske halogenbindende midler sættes til reaktionsblandingen, før chloreringsreaktionen påbegyndes.
30 Der opnås generelt et højere udbytte af 3-chlormethylcephem-forbindelserne, når sådanne halogen-bindende midler anvendes.
6 148261
Det foretrækkes også ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen at sætte et overskud af en protisk syre til reaktionsblandingen, før denne får lov at varme op til 0°C, Denne eventuelle men foretrukne fremgangsmåde tjener til at udelukke uønskede 5 sidereaktioner mellem 7-alkoxy-3-chlormethylcephem-produktet og overskydende base i reaktionsblandingen. Både organiske og uorganiske protiske syrer er egnede. Repræsentative eksempler på sådanne syrer er myresyre, eddikesyre, propionsyre, tri-fluoreddikesyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, salt-10 syre og lignende organiske og uorganiske protiske syrer.
Reaktionstiden vil ligge på mellem 5 min. og 1 time, idet reaktionstiden afhænger af de bestemte reaktanter, opløsningsmidler og den temperatur, hvorved reaktionen udføres. Sædvanligvis vil reaktionen være tilendebragt efter 5-15 min.
15 Reaktionen kan let følges, f.eks. ved sammenlignende tynd-lagschromatografi, til bestemmelse af, hvornår reaktionen er tilendebragt.
De omhandlede produkter kan isoleres og renses ved anvendelse af kendt teknik. Denne omfatter chromatografisk adskillelse, 20 filtrering, krystallisation og omkrystallisation.
De omhandlede 3-chlormethylcephem-produkter med formel I er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af antibiotika.
3-Chlormethylcephem-estere kan således omdannes til aktive antibiotika ved spaltning af esterfunktionen, se USA patent-25 skrift nr. 3 658 799. Deesterificering kan opnås, afhængigt af estergruppens art, ved en af de kendte metoder, f.eks.
(1) behandling med en syre såsom trifluoreddikesyre, myresyre eller saltsyre; (2) behandling med zink og syre såsom myresyre, eddikesyre eller saltsyre; eller (3) hydrogenering 30 i nærværelse af palladium, platin, rhodium eller en forbindelse heraf i suspension eller på en bærer såsom bariumsulfat, carbon eller aluminiumoxid.
Alternativt kan 7-alkoxy-3-chlormethylcephem-forbindelseme omdannes til andre 3-(substitueret)methylcephem-forbindelser 14826 1 7 ved nucleophil substitution af chlor-delen. Dette er en for fagmanden kendt fremgangsmåde.
De omhandlede 7-alkoxy-3-chlormethylcephem-forbindelser med formel I er også nøglemellemprodukter til fremstilling 5 af kendte klinisk betydningsfulde cephem-antibiotika. Således kan f.eks. benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy- 3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat omsættes med calcium-carbamat og estergruppen kan fjernes til opnåelse af det kendte antibiotikum cefoxitin.
10 Følgende eksempler illustrerer nærmere fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I eksemplerne er NMR-spektrene opnået på et Varian Associates T-60 spektrometer, idet der anvendes tetramethylsilan som referencestandard. Den kemiske forskydning er udtrykt som -værdier i ppm, hvor koblingskonstan-15 terne (J) er udtrykt i Hz.
EKSEMPEL 1
Benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-7-methoxy-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat_- _
Til en opløsning af 2 ml 1,85 M methyllithium i 25 ml'tetra-20 hydrofuran sattes 2 ml methanol. Blandingen afkøledes til -80°C i et tøris/acetonebad, og der tilsattes 0,15-ml tert-butylhypochlorit. Derefter tilsattes en opløsning af 0,504 g benzhydryl-7-(2-thienylacetamido)-3-methylencepham-4-carboxylat i 4 ml tetrahydrofuran. Efter 20 minutter ved -80°C til-25 sattes 3 ml eddikesyre, hvorefter blandingen opvarmedes til 0°C. Reaktionsblandingen inddampedes i vakuum til tørhed, og remanensen opløstes i methylenchlorid. Methylenchlorid-opløsningen vaskedes successivt med 5% saltsyre, vand og en mættet natriumchloridopløsning, tørredes over vandfrit 30 natriumsulfat og inddampedes i vakuum til tørhed til opnåelse af det ovennævnte produkt.
NMR (CDC13): 3,38 (bs, 2, C2-H); 3,46 (s, 3, C?-0CH3); 3,82 (s, 2, sidekæde CH2); 4,34 (s, 2, C^-CHgCl); 5,04 (s, 1, C6-H) og 6,8-7,6 (ArH).
148261 8 EKSEMPEL 2 4’-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-7-methoxy-3-chlormethyl- 3-ceph.em-4-carboxylat_ Nævnte produkt fremstilledes ud fra 4’-nitrobenzyl 7-phenoxy-5 acetamido-3-methylencepham-4-carboxylat ifølge fremgangsmåden beskrevet i eksempel 1.
NMR (CDC13): 3,52 (s, 5, C7-0CH3 plus C2-H); 4,52 (m, 2, C3-CH2C1); 4,61 (s, 2, sidekæde CH2); 5,10 (s, CyE); 5,37 (s, 2, ester CH2); og 6,9-8,2 (ArH).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66936876 | 1976-03-22 | ||
| US05/669,368 US4048163A (en) | 1976-03-22 | 1976-03-22 | Process for preparation of 7-alkoxy-3-chloromethylcephems |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK123177A DK123177A (da) | 1977-09-23 |
| DK148261B true DK148261B (da) | 1985-05-20 |
Family
ID=24686091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK123177AA DK148261B (da) | 1976-03-22 | 1977-03-21 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-chlormethyl-3-cephem-forbindelser |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4048163A (da) |
| JP (1) | JPS52113996A (da) |
| AR (1) | AR228336A1 (da) |
| AT (1) | AT351676B (da) |
| AU (1) | AU505101B2 (da) |
| BE (1) | BE852670A (da) |
| BG (1) | BG27755A3 (da) |
| CA (1) | CA1109459A (da) |
| CH (1) | CH632515A5 (da) |
| CS (1) | CS194795B2 (da) |
| DD (1) | DD129915A5 (da) |
| DE (1) | DE2712047C2 (da) |
| DK (1) | DK148261B (da) |
| ES (1) | ES457059A1 (da) |
| GB (1) | GB1573026A (da) |
| GR (1) | GR66423B (da) |
| HU (1) | HU176659B (da) |
| IE (1) | IE44600B1 (da) |
| IL (1) | IL51433A (da) |
| MX (1) | MX4449E (da) |
| NL (1) | NL7703061A (da) |
| NZ (1) | NZ183309A (da) |
| PH (1) | PH12938A (da) |
| PL (1) | PL108101B1 (da) |
| PT (1) | PT66318B (da) |
| RO (1) | RO70052A (da) |
| SE (1) | SE428801B (da) |
| SU (1) | SU845790A3 (da) |
| YU (1) | YU68477A (da) |
| ZA (1) | ZA77714B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62242730A (ja) * | 1986-04-14 | 1987-10-23 | Mitsubishi Electric Corp | 温水加熱装置 |
| JPS62252848A (ja) * | 1986-04-24 | 1987-11-04 | Rinnai Corp | 給湯器 |
| KR20020017380A (ko) * | 2000-08-30 | 2002-03-07 | 구자홍 | 티브이씨알의 캡스턴모터 고속 제어장치 |
| CN107118224B (zh) * | 2017-06-15 | 2019-09-17 | 浙江新和成股份有限公司 | 一种氧头孢母核中间体的制备方法、其溶剂化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1241657A (en) * | 1967-08-21 | 1971-08-04 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to cephalosporin compounds |
| US3637678A (en) * | 1969-01-13 | 1972-01-25 | Lilly Co Eli | Delta-2 cephalosporin compounds |
| US3705897A (en) * | 1970-07-07 | 1972-12-12 | Lilly Co Eli | Method for converting delta**2 cephalosporin to delta**3 cephalosporin |
| BE794554A (fr) * | 1972-01-31 | 1973-07-26 | Lilly Co Eli | Nouveaux derives de penicilline et de cephalusporine |
| US3883518A (en) * | 1972-05-15 | 1975-05-13 | Merck & Co Inc | 3-Methylene cephalosporins |
-
1976
- 1976-03-22 US US05/669,368 patent/US4048163A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-08 ZA ZA00770714A patent/ZA77714B/xx unknown
- 1977-02-08 IE IE264/77A patent/IE44600B1/en unknown
- 1977-02-09 GR GR52756A patent/GR66423B/el unknown
- 1977-02-09 CA CA271,405A patent/CA1109459A/en not_active Expired
- 1977-02-10 NZ NZ183309A patent/NZ183309A/xx unknown
- 1977-02-11 IL IL51433A patent/IL51433A/xx unknown
- 1977-02-11 AU AU22199/77A patent/AU505101B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 SE SE7702736A patent/SE428801B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-16 YU YU00684/77A patent/YU68477A/xx unknown
- 1977-03-16 GB GB11150/77A patent/GB1573026A/en not_active Expired
- 1977-03-17 AR AR266895A patent/AR228336A1/es active
- 1977-03-17 PT PT66318A patent/PT66318B/pt unknown
- 1977-03-18 BE BE1008028A patent/BE852670A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-18 PH PH19572A patent/PH12938A/en unknown
- 1977-03-18 JP JP3098677A patent/JPS52113996A/ja active Granted
- 1977-03-18 MX MX775557U patent/MX4449E/es unknown
- 1977-03-18 DE DE2712047A patent/DE2712047C2/de not_active Expired
- 1977-03-21 NL NL7703061A patent/NL7703061A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-21 HU HU77EI734A patent/HU176659B/hu unknown
- 1977-03-21 ES ES457059A patent/ES457059A1/es not_active Expired
- 1977-03-21 RO RO7789740A patent/RO70052A/ro unknown
- 1977-03-21 AT AT194677A patent/AT351676B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-21 SU SU772462783A patent/SU845790A3/ru active
- 1977-03-21 DK DK123177AA patent/DK148261B/da not_active Application Discontinuation
- 1977-03-22 BG BG035757A patent/BG27755A3/xx unknown
- 1977-03-22 PL PL1977196822A patent/PL108101B1/pl unknown
- 1977-03-22 DD DD7700197991A patent/DD129915A5/xx unknown
- 1977-03-22 CH CH359577A patent/CH632515A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-22 CS CS771900A patent/CS194795B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| DK148261B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-chlormethyl-3-cephem-forbindelser | |
| US4042585A (en) | Process for preparation of 3-halomethylcephems | |
| JP2973143B2 (ja) | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 | |
| WO1998032747A1 (en) | Process for the preparation of thiazole derivatives | |
| US4008229A (en) | Halo substituted β-lactam antibiotics | |
| CA2174797C (en) | Cyanobenzenesulfenyl halide and process for preparation of 3-substituted benzisothiazole using the same | |
| HU192469B (en) | Process for production of derivatives of cefem-carbonic acid and their intermediers | |
| DK148097B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-brommethyl-3-cephem-forbindelser | |
| EP0034394B1 (en) | Process for the preparation of 3'-bromosubstituted deacetoxycephalosporanic acid sulphoxide derivatives | |
| CZ20023843A3 (cs) | Způsob přípravy 2-chlor-5-chlormethyl-1,3-thiazolu | |
| KR890002107B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| NO159658B (no) | Mellomprodukt for fremstilling av 1,1-diokso-penicillanoyloksymetyl-6-(2-amino-2-fenyl-acetamido)penicillanat-antibiotika. | |
| KR840002142B1 (ko) | 7α-메톡시세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| CA2564300C (en) | Process for preparation of 3-substituted benzisothiazole | |
| PL126906B1 (en) | Method of obtaining /2-aminothiazole-4-ilo/-acetic acid hydrochloride | |
| CZ2016611A3 (cs) | Způsob výroby 2-(5-brom-4-(1-cyklopropylnaftalen-4-yl)-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)octové kyseliny - lesinuradu | |
| EP0120094B1 (en) | Azetidinone compounds | |
| CA1201433A (en) | Penicillin derivatives and process for preparation of the same | |
| DK159157B (da) | Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater | |
| US3956291A (en) | 7-Thioacetamido cephalosporanic acid derivatives | |
| CA1133470A (en) | Cephapirine esters, salts thereof and processes for producing the same | |
| KR950008321B1 (ko) | 세펨 유도체 | |
| JP2020138915A (ja) | アミド誘導体、及び該アミド誘導体の製造方法 | |
| JPH0247474B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PHB | Application deemed withdrawn due to non-payment or other reasons |