DK159157B - Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater - Google Patents
Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159157B DK159157B DK041180A DK41180A DK159157B DK 159157 B DK159157 B DK 159157B DK 041180 A DK041180 A DK 041180A DK 41180 A DK41180 A DK 41180A DK 159157 B DK159157 B DK 159157B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- acetic acid
- solvate
- cephem
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title claims description 58
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 15
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 3-hydroxycephem sulfoxides Chemical class 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N (6r)-3-hydroxy-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical class S1CC(O)=CN2C(=O)C[C@H]21 ZUBXPSDFPQTKQN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 2-methylbut-2-ene Chemical group CC=C(C)C BKOOMYPCSUNDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005949 ozonolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N (2s,5r,6r)-3,3-dimethyl-4,7-dioxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4$l^{4}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)[C@H](C(S2=O)(C)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCZNNHHXCFARDY-WQRUCBPWSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARXCQCNOQIGXDG-CBQMELLWSA-N (6R)-3-hydroxy-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-5,8-dioxo-7-[(2-phenoxyacetyl)amino]-5lambda4-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)NC2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(C(S3=O)CC4=CC=C(C=C4)[N+](=O)[O-])O)C(=O)O ARXCQCNOQIGXDG-CBQMELLWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000001781 cephams Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/32—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an araliphatic carboxylic acid, which is substituted on the aliphatic radical by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/30—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino-radical acylated by an araliphatic carboxylic acid
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 159157 B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte krystallinske 3-hydroxycephalosporin-solvater.
3-hydroxy-3-cephemforbindelser og de tilsvarende sulfo-5 xider er beskrevet som mellemprodukter ved den kemiske ofiidannelse af penicilliner til cephalosporiner, som er substitueret direkte på C-3 med halogen, alkoxy eller funktionelle grupper. I USA patentskrift nr. 4 079 181 er beskrevet fremstillingen af 3-hydroxy-3-cephemforbin-10 delser ud fra de penicillinsulfoxid-afledte bicycliske thiazolinazetidinoner (USA patentskrift nr. 3 705 892).
Man har også fremstillet 3-hydroxy-3-cephemforbindelser ved ozonolyse af de tilsvarende 3-exomethylencephamforbin-delser og penicillinsulfoxid-afledte 3-exomethylencepham-15 sulf oxider (USA patentskrift nr. 4 052 387), og denne frem gangsmåde er beskrevet i USA patentskrifterne nr. 3 917 587 og 4 060 688. Endvidere har man for nylig beskrevet reduktionen af 3-exomethylencepham- og 3-hydroxycephem-sulfoxider til de tilsvarende sulfider ved anvendelse af 20 acetylbromid som reduktionsmiddel. Fremstillingen af 3- halogencephemforbindelser og 3-hydroxycephemethere ud fra 3- hydroxycephemforbindelser er beskrevet i henholdsvis USA patentskrift nr. 3 925 372 og nr. 3 917 587. Et klinisk signifikant cephalosporin-antibiotikum, som kan fremstil-25 les ud fra 3-hydroxycephem-mellemprodukter, er 7-[D-(2- amino-2-phenylacetamido) ] -3-chlor-3-cephem-4-carboxyl-syre.
Den foreliggende opfindelse angår krystallinske eddikesyre-, propionsyre-, methylenchlorid- og methanolsolvater af 30 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4- carboxylat og det tilsvarende sulfoxid. Opdagelsen af disse solvater muliggør en let isolation og rensning af 41 -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4- carboxylat og 1-oxidet heraf.
2
DK 159157 B
Opfindelsen angår således 4'-nitrobenzyl-7-phenoxy- acetamido-3-hydroxy-3’-cephem-4-carboxylat-solvater med formlen /~\ f" ')*-0CH2C0NHv ·=· Γ"I T ·χ t / OQOCHs-«' '«-NOa \=·' hvori n er 1 eller 0, X er CH^COOH, CH^Cf^COOH eller 5 CH-^OH, når n er 1, og X er CH^COOH, CH^CI^COOH eller 1/2 CH2C12, når n er 0.
Eddikesyresolvaterne, som opnås ved en foretrukken udførelsesform for den foreliggende opfindelse, indeholder en molærækvivalent eddikesyr-e for hvert mol 3-hydroxyce-10 phem-forbindelse. De fremstilles på simpel måde ved at sætte eddikesyre til opløsninger indeholdende 4*-nitro-benzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat eller 1-oxidet heraf. I afhængighed af koncentrationen af 3-hydroxycephem-forbindelsen i opløsning og det anvendte 15 opløsningsmiddel vil eddikesyresolvatet enten udkrystallisere spontant, eller det kan bringes til at udkrystallisere ved brug af konventionelle krystallisationsteknikker såsom sænkning af opløsningens temperatur, tilsætning af et anti-opløsningsmiddel eller podning med krystaller af 20 det ønskede solvat. Der kan også anvendes en hvilken som helst- kombination a-f disse krystallisationsteknikker.
De krystallinske eddikesyresolvater isoleres ved filtrering.
25 Opløsningsmidler, hvorfra eddikesyresolvaterne ifølge opfindelsen kan udkrystalliseres, omfatter generelt organi- 3
DK 159157 B
ske opløsningsmidler, hvori 3-hydroxycephem-forbindelsen eller sulfoxidet heraf kan opløses. Egnede opløsningsmidler omfatter halogenerede carbonhvdrider såsom methylen-chlorid, chloroform, ethylenchlorid og 1,1,2-trichlor-5 ethan, cycliske ethere såsom tetrahydrofuran og dioxan samt amider såsom dimethylformamid og dimethylacetamid.
Alternativt kan eddikesyresolvateme isoleres fra selve eddiksesyren. Anti-opløsningsmidler til udkrystallisation af eddike syre solvat erne fra opløsninger, som ikke er bland-10 bare med vand, omfatter lavere alifatiske carbonhydrider såsom pentan,hexan, cyclohexan eller petroleumethere.
Man kan med fordel anvende vand til udkrystallisation af eddikesyresolvaterne fra opløsningsmidler, som er blandbare med vand, såsom dimethylformamid eller eddikesyre.
15 Opløsningerne, hvorfra eddikesyresolvateme isoleres, kan være de reaktionsblandinger, hvori 3-hydroxycephem-forbindelsen (sulfoxidet) er fremstillet, eller man kan fremstille sådanne opløsninger ved at opløse 3-hydroxy- 3-cephemforbindelsen (sulfoxidet), almindeligvis i uren 20 form, i det ønskede opløsningsmiddel med henblik på rensning ved udkrystallisation af eddikesyresolvatet. Eddike-syresolvatet af 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hy-droxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid udkrystalliseret fra eddikesyre og vand har et smeltepunkt på 138 - 140° C.
25 Propionsyresolvaterne ifølge opfindelsen fremstilles, ud krystalliseres og isoleres ved metoder, som er analoge med de ovenfor beskrevne metoder til fremstilling af eddike syre solvat er med den undtagelse, at man naturligvis benytter propionsyre i stedet for eddikesyre. Propion-30 syresolvatet af 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hy- droxy-3-cephem-4-carboxylat udkrystalliseret fra en blanding af methylenchlorid og propionsyre har et smeltepunkt på 89 - 91° C, mens det tilsvarende 3-hydroxycephemsul-foxid-propionsyresolvat (udkrystalliseret fra methylform-35 amid, vand og propionsyre) smelter ved 149 - 150° C.
4
DK 159157 B
Methylenchloridsolvaterne ifølge opfindelsen indeholder 0,5 molærækvivalenter methylenchlorid for hvert mol 3-hydroxy-3-cephemester. Dette solvat fremstilles typisk ved, at man sætter et anti-opløsningsmiddel, f. eks. hexan, 5 til en methylenchlorid-opløsning af 4 ’ -nitrobenzyl-7- phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat indtil det punkt, hvor opløsningen bliver uklar, hvorefter man afkøler opløsningen og om nødvendigt poder den.
Et karakteristisk træk ved hvert af de i det foregående 10 beskrevne solvater er, at en vakuumtørring, selv ved forhøjede temperaturer (30 - 50° C) ikke ødelægger solvatet.
Ved at opvarme solvatet til smeltepunktat. frigør man imidlertid det bundne opløsningsmiddel.
Methanolsolvatet af 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-15 3-hydroxy-3-eephem-4-ca-rboxylat-l-oxid· indeholder 1 mo*- lærækvivalent methanol for hvert mol 3-hydroxycephem-sulfoxid. Dette solvat fremstilles på simpel måde ved at udrøre det i det foregående beskrevne eddikesyresolvat eller propionsyresolvat af 4r-nitrobénzyr-7-phenoxyacef-20 amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid i methanol i omkring 2 til 3 timer ved stuetemperatur. Dette me-thanolsolvat er et "svagere” solvat end det tilsvarende eddikesyresolvat eller propionsyresolvat. Det betyder, at en vakuumtørring af methanolsolvatet ved 30 - 50° C 25 i omkring 12 til 24 timer giver det vandfri, usolvatisere-de 3-hydroxycephemsulfoxid. Man kan således rense en uren prøve af 4.’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3- cephem-4-carboxylat-l-oxid ved først at udkrystallisere prøven i form af dennes eddikesyre- eller propionsyre-30 solvat- og derefter fremstille methanolsolvatet ved at udrøre syresolvatet med methanol. Derefter vakuumtørrer man methanolsolvatet til opnåelse af det vandfri, usolva-tiserede '3-hydroxycephemsulfoxid.
5
DK 159157 B
Fremstillingen af 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat og 1-oxidet heraf er beskrevet i henholdsvis USA patentskrift nr. 4 044 002 og nr.
4 060 688. USA patentskrifterne nr. 4 079 181, 3 917 587, 5 3 925 372 og 3 917 588 beskriver yderligere fremstillin gen af disse forbindelser og deres omdannelse til antibiotiske forbindelser.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksemp ler.
10 EKSEMPEL 1 4' -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat-methvlenchloridsolvat_
Til en opløsning af 150 g (298,7 mmol) 4f-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid 15 i 1500 ml methylenchlorid sattes 75 ml (705 mmol) amy- len, og derefter tilsattes dråbevis i løbet af 10 minutter 54 ml (729 mmol) acetylbromid, mens temperaturen holdtes på 20 - 25° C. Efter 35 minutters forløb ved stuetemperatur blev reaktionsblandingen vasket med vand ( 2 x 20 1250 ml) og med 1250 ml mættet NaCLopløsning, hvorefter den blev tørret over Na2S0^ og inddampet i vakuum til et volumen på 400 ml. Der tilsattes dråbevis 800 ml hexan. Blandingen blev podet, da den blev uklar under tilsætningen af hexan. Herved udkrystalliserede produktet. Efter 25 30 minutters forløb blev blandingen filtreret, og det kry stallinske faste stof blev vasket med 500 ml hexan/methy-lenchlorid (2:1) og tørret ved 40° C under reduceret tryk natten over. Herved opnåedes 135»1 g af titelforbindelsen med smeltepunkt 95° C (dekomponering) <, 30 NMR (DMSO d-6) 3,56 (ABq, 2), 4,66 (s,2), 5,24 (d, 1, J=4 Hz), 5,43 (s,2), 5,45 (q, 1, J=4 og 8 Hz), 5,77 (s, 1, 1/2 CH2C12), 7,0-8,4 (ArH) og 9,07 (d, 1, 6-
DK 159157 B
J=8 Hz).
Analyse beregnef for C22 ^H^qN^OqSCI: C 51,19; H 3,82; Cl 6,72; N 7,96; 0 24,24; S 6,07.
Fundet; 5 C 51,15; H 3,88; Cl 6,46; N 8,15; 0 24,20; S 6,04.
EKSEMPEL 2 4 ’ -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hy;droxy-3-cephem- 4-carboxylat-eddikesyresolvat_ (A) Til en opløsning af 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetami-do-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat—l-ø-xid, opnået ved 10 ozonolyse af 15 g 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methylencepham-4-carboxylat-sulfoxid, i 135 nil methy-lenchlorid blev ved 15° C sat 8,8 ml amylen og 6,1 ml acetylbromid. Efter 2 timers forløb tilsatfes yderligere 1,86 ml amylen og 1,3 ml acetylbromid. Efter 1 times for-15 løb og på ny efter 2 timers forløb sattes 25 ml propylen-carbonat til reaktionsblandingen med henblik på at forøge opløseligheden af 3-hydroxysulfoxidet. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 30 - 35° C, hvorefter varmekilden blev fjernet. Efter 6 timers henstand ved stuetempe-20 ratur blev reaktionsblandingen vasket med vand (4 x 500 ml) og inddampet i vakuum til en vægt på 55 g. Titelforbindelsen udkrystalliserede efter tilsætning af 75 ml eddikesyre til reaktionsblandingen. Det krystallinske produkt filtreredes, fra, vaskedes. og tørredes. Der opnåedes 25 6,93 g produkt med smeltepunkt 116 - 118° C.
Et MR-spektrum af det tørrede produkt var identisk med den kendte solvatiserede- forbindelse-med den undtagelse, at der var en ækvivalent eddikesyre til stede (vist ved MR-integrering).
DK 159157 B
7 (B) I et andet forsøg opnåedes det usolvatiserede 4'-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephein-4-carboxylat i form af et skum ved reduktion af 4,0 g af det tilsvarende sulfoxid med PCl^. Produktet blev op- 5 løst i 25 ml eddikesyre. Eddikesyresolvatet (1,44 g) udkrystalliserede fra eddikesyreopløsningen.
(C) Til en opløsning af 7,52 g (5 mmol) af 3-hydroxy-cephemsulfoxidet i 75 nil methylenchlorid sattes 4,33 g (16,5 mmol) triphenylphosphin og 2,34 ml (33 mmol) ace- 10 tylchlorid. Blandingen varmedes til tilbagesvaling (41° C) i omkring 4 timer. Derefter blev den vasket med vand (5 X 50 ml) Og en mættet NaCl-opløsning (25 ml), tørret over Na2S0^ og inddampet i vakuum til opnåelse af 22 g af en sirup. Forsøg på at udkrystallisere produktet mis-15 lykkedes, indtil opløsningen blev behandlet med 2 ml ed dikesyre. Blandingen blev fortyndet med 30 ml hexan/me-thylenchlorid (3:1) og filtreret, hvorved der efter tørring blev opnået 6,30 g eddikesyresolvat med smeltepunkt 111 - 115° C.
20 EKSEMPEL 3 4 * -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydr oxy-3-cephem- 4-carboxylat-l-oxid-eddikesyresolvat__ 400 g urent 41-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydro-xy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev opløst i 1000 ml 25 methylformamid. Efter 30 minutters forløb blev den mør ke opløsning behandlet med 4 g Darco og derefter filtreret igennem Hyflo til fjernelse af uopløseligt materiale. Filtratet blev fortyndet med 1200 ml eddikesyre og derefter podet. Efter omkring 15 minutters forløb begyndte 30 produktet at udkrystallisere. Der blev dråbevis tilsat 1200 ml vand, og 20 minutter efter, at denne tilsætning var fuldstændig, blev titelforbindelsen filtreret fra og vasket med 500 ml af en blanding af vand og eddikesyre (1:1) og
DK 159157 B
8 derefter med 500 ml vand. Produktet "blev lufttørret natten over ved 40° C. Udbytte: 373,6 g.
MR (DMSO d-6)$l,97 (s, 3, CH^COOH), 4,09 (bs, 2), 4,78 (bs, 2), 5,12 (d, 1, J=5Hz), 5,53 (bs, 2), 6,0 5 (q, 1, J=5 og 10Hz) og 6,9-8,4 (ArH).
Analyse beregnet for C« - Hp^N^O-,S: C 51,34; H 4,13; N 7,48; 0 5,71 Fundet; C 50,83; H 4,12; N 7,17; 0 5,23 10 EKSEMPEL 4 4* -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat-l-oxid-methanolsolvat_ (A) Til 100 ml methanol sattes 10 g af eddikesyresolva-tet af 4’-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-15 cephem-4-carboxylat-l-oxid. Efter 3 timers henstand ved stuetemperatur blev opløsningen afkølet i is i 30 minutter og derefter filtreret. Det krystallinske produkt blev vasket med kold methanol og tørret til en vægt på 7,85 g. Produktet blev blødt ved 87 - 88° C, hvorefter 20 det påny størknede, inden det smeltede ved 118 - 120° C.
Et NMR-spektrum af produktet viste, at dette indeholdt en ækvivalent methanol.
(E) Eddikesyresolvatet af 4*-nitrobenzyl-7-phenoxyacet-amido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat-l-oxid (opnået ved 25 ozonolyse af det tilsvarende 3-methylencephamsulfoxid i methylenchlorid ved brug af eddikesyre og vand til fremkaldelse af krystallisation) blev suspenderet i 150 ml methanol under podning og omrøring ved stuetemperatur i 1 time. Det således udkrystalliserede faste stof syntes 30 finere end krystallerne af eddikesyresolvatet. Opslæmningen blev afkølet i is i 30 minutter og derefter filtreret. Methanolsolvatet blev vasket med kold methanol og tørret natten over ved 40 - 45° C i vakuum og derefter 9
DK 159167 B
i 4 timer ved 50 - 55° C. Herved opnåedes 13,77 g af et hvidt pulver med smeltepunkt 105 - 110° C (klar væske ved 120° C). Et NMR-spektrum viste, at produktet hverken indeholdt eddikesyre- eller methanolsolvat.
5 EKSEMPEL 5 41-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxvlat-propionsvresolvat_ 5,28 g af methylenchloridsolvatet fra eksempel 1 blev opløst i 25 ml methylenchlorid ved stuetemperatur. Den 10 resulterende opløsning blev fortyndet med 25 ml propion- syre. Derefter blev blandingens volumen reduceret ved inddampning i vakuum. Under inddampningen dannedes krystaller af titelforbindelsen. Efter 20 minutters forløb blev produktet isoleret ved filtrering, vasket med 15 ml 15 propionsyre og tørret i vakuum ved 35υ C. Der isoleredes ialt 5,09 g af titelforbindelsen.
NMR (GDC13) cf 1,16 (t, 3, CH3CH2C00H), 2,4 (q, 2, CH3CH2C00H), 3,45 (bs, 2, C2-H), 296 (s, 2, CgH^OCHg), 5,13 (d, 1, J=4 Hz, C6-H), 5,45 (ABq, 2, ester-CH2), 20 5,75 (q, 1, J=4 Hz og 8 Hz, Cy-H) og 6,9-8,4 (m, 10, NH+ArH).
Analyse beregnet for ^25^25^3^10^: C 53,66; H 4,50; N 7,51; S 5,73.
Fundet: 25 c 53,37,· H 4,41; N 7,27; S 5,65.
EKSEMPEL 6 41 -nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem- 4-carboxylat-l-oxid-propionsyresolvat_ 20 g urent 4,-nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-30 3-cephem-4-carboxylat-l-oxid blev opløst i 50 ml dime-thylformamid under opvarmning. Den resulterende opløs-
DK 159157 B
10 ning blev filtreret igennem et glasfilter ved anvendelse af 10 ml dimethylformamid. Til filtratet sattes 120 ml propionsyre. Krystallisationen blev udløst ved at skrabe indersiden af reaktionskolben, som indeholdt blan-5 dingen. Efterhånden som krystallisationen skred frem tilsattes dråbevis 60 ml vand. Efter omrøring af reaktionsblandingen i 60 minutter ved stuetemperatur blev det krystallinske produkt filtreret fra og vasket med en blanding af propionsyre og vand (2:1). Ved vakuumtørring 10 ved 45 - 50° C natten over opnåedes 14,76 g beigefarvede krystaller med smeltepunkt 149 - 150° C.
MR (DMS0d-6) cfO,96 (t, 3, CH^CHgCOOH), 2,2 (q, 2, CH3CH2C00H), 4,0 (bs, 2, C2-H), 4,65 (bs, 2, CgH^OCH^), 5,0 (d, 1, J=4 Hz, C6-H), 5,45 (bs, 2, ester-CH2), 15 5,86 (q, 1, J=4 og 10 Hz, C?-H) og 6,7-8,2 (ArH).
Analyse beregnet for C25H25N3°11S: C 52,17; H 4,38; N 7,30; 0 30,58; S 5,57.
Fundet: C 52,26; H 4,26; N 7,18; 0 30,72; S 5,55.
Claims (6)
- 2. Cephalosporineddikesyresolvat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen / \ s S ^-OCHsCONl·^ / \ \e_/ I-1 t -CHsCOOH _ (id LoCHs-·^ y,_N°2
- 3. Cephalosporinsulfoxid-eddikesyresolvat ifølge krav 1, 10 kendetegnet ved, at det har formlen DK 159157 B / . \-OCHsCONH^ »=· I I J «CHsCOOH (III) Λ~\/\η __ æOCHs-·^ ^\-NOa -v
- 4. Cephalosporin-methylenchloridsolvat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen / \i-OCHzCONH. y/\ \_/ t-T T »ι/a CH2CI2 1 il Λ (IV) (/. \/^H . COOCHs-·^ \-N0b ·=·
- 5. Cephalosporin-methanolsolvat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen s*—·ν n / \ i ·' N-OCHaCONH^ s\ ·=· I I I ‘CHsOH </ /\h (V) I /,==\ COOCHa-·» .«-N02 DK 159157 B
- 6. Cephalosporin-propionsyresolvat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen / ^·—OCHsCONH^ /1\ ·=· il i .CH3CH2COOH (/ "V/ X0H ^Η2~/"”β>-Ν02 ^VI) ·=·
- 7. Cephalosporinsulfoxid-propionsyresolvat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen 0 /*—*\ 11 p.·—OCHsCONH^ //1\ *“· II I «CHsCHsCOOH / \/ (TO) ' / \ COOCHs—·' V-NOs ·=·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US846879A | 1979-02-01 | 1979-02-01 | |
| US846879 | 1979-02-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK41180A DK41180A (da) | 1980-08-02 |
| DK159157B true DK159157B (da) | 1990-09-10 |
| DK159157C DK159157C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=21731772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK041180A DK159157C (da) | 1979-02-01 | 1980-01-31 | Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0014565B1 (da) |
| JP (1) | JPS55104288A (da) |
| KR (1) | KR830001890B1 (da) |
| AR (1) | AR228342A1 (da) |
| AT (1) | AT366052B (da) |
| AU (1) | AU532573B2 (da) |
| BE (1) | BE881423A (da) |
| BG (1) | BG32857A3 (da) |
| CA (1) | CA1142173A (da) |
| CH (1) | CH647525A5 (da) |
| CS (1) | CS214694B2 (da) |
| DD (1) | DD148953A5 (da) |
| DE (1) | DE3062095D1 (da) |
| DK (1) | DK159157C (da) |
| ES (1) | ES488229A0 (da) |
| FI (1) | FI68239C (da) |
| FR (1) | FR2447925A1 (da) |
| GB (1) | GB2041934B (da) |
| GR (1) | GR72785B (da) |
| HU (2) | HU181761B (da) |
| IE (1) | IE49374B1 (da) |
| IL (1) | IL59265A (da) |
| IT (1) | IT1130239B (da) |
| LU (1) | LU82118A1 (da) |
| NZ (1) | NZ192750A (da) |
| PH (1) | PH15152A (da) |
| PL (1) | PL122609B1 (da) |
| PT (1) | PT70742A (da) |
| RO (2) | RO79181A (da) |
| SU (2) | SU897109A3 (da) |
| YU (1) | YU22480A (da) |
| ZA (1) | ZA80523B (da) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3128949A1 (de) * | 1981-07-22 | 1983-02-10 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Lichtempfindliche aufzeichnungsmaterialien zur herstellung von abriebs- und kratzfesten tiefdruckformen sowie verfahren zur herstellung von tiefdruckformen mittels dieser aufzeichnungsmaterialien |
| JPS6011491A (ja) * | 1983-03-04 | 1985-01-21 | Shionogi & Co Ltd | セフアロチンナトリウムの結晶性凍結乾燥粉末の製造法 |
| US4782144A (en) * | 1987-09-14 | 1988-11-01 | Eli Lilly And Company | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985747A (en) * | 1974-05-24 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Crystalline sesquihydrate of 7-[D-α-amino-α-(p-hydroxyphenyl)acetamido]-3-(1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid |
| US4044002A (en) * | 1976-06-09 | 1977-08-23 | Eli Lilly And Company | Reduction process for cephalosporin sulfoxides |
-
1980
- 1980-01-03 IE IE191/80A patent/IE49374B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-29 GR GR61064A patent/GR72785B/el unknown
- 1980-01-29 IL IL59265A patent/IL59265A/xx unknown
- 1980-01-29 NZ NZ192750A patent/NZ192750A/xx unknown
- 1980-01-29 PT PT70742A patent/PT70742A/pt active IP Right Revival
- 1980-01-29 HU HU80189A patent/HU181761B/hu unknown
- 1980-01-29 AU AU55026/80A patent/AU532573B2/en not_active Expired
- 1980-01-29 YU YU00224/80A patent/YU22480A/xx unknown
- 1980-01-29 ZA ZA00800523A patent/ZA80523B/xx unknown
- 1980-01-29 HU HU80192A patent/HU182095B/hu unknown
- 1980-01-30 FR FR8001966A patent/FR2447925A1/fr active Granted
- 1980-01-30 BE BE1/9699A patent/BE881423A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-30 BG BG046408A patent/BG32857A3/xx unknown
- 1980-01-30 CA CA000344677A patent/CA1142173A/en not_active Expired
- 1980-01-31 CH CH795/80A patent/CH647525A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 LU LU82118A patent/LU82118A1/fr unknown
- 1980-01-31 AT AT0049980A patent/AT366052B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 EP EP80300281A patent/EP0014565B1/en not_active Expired
- 1980-01-31 DE DE8080300281T patent/DE3062095D1/de not_active Expired
- 1980-01-31 DK DK041180A patent/DK159157C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-01-31 JP JP1196280A patent/JPS55104288A/ja active Granted
- 1980-01-31 CS CS80658A patent/CS214694B2/cs unknown
- 1980-01-31 IT IT19607/80A patent/IT1130239B/it active
- 1980-01-31 GB GB8003294A patent/GB2041934B/en not_active Expired
- 1980-02-01 PH PH23579A patent/PH15152A/en unknown
- 1980-02-01 RO RO80100063A patent/RO79181A/ro unknown
- 1980-02-01 PL PL1980221748A patent/PL122609B1/pl unknown
- 1980-02-01 AR AR279834A patent/AR228342A1/es active
- 1980-02-01 DD DD80218815A patent/DD148953A5/de unknown
- 1980-02-01 FI FI800300A patent/FI68239C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-02-01 RO RO107056A patent/RO83702B/ro unknown
- 1980-02-01 ES ES488229A patent/ES488229A0/es active Granted
- 1980-02-01 SU SU802877808A patent/SU897109A3/ru active
- 1980-02-01 KR KR1019800000402A patent/KR830001890B1/ko not_active Expired
-
1981
- 1981-01-26 SU SU813233006A patent/SU938740A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO881531L (no) | Acylderivater. | |
| DK160502B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 7beta-malonamido-7alfa-methoxy-3-tetrazolylthiomethyl-1-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carboxylsyreester | |
| DK156575B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-hydroxy-3-cephem- eller 3-oxo-cepham-carboxylsyrederivater | |
| NO883590L (no) | Acylderivater. | |
| US4237279A (en) | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates | |
| DK159157B (da) | Krystallinske 3-hydroxy-cephalosporin-solvater | |
| US3502665A (en) | Preparation of 7-acylamido derivatives of 7-aminocephalosporanic acid and related compounds | |
| FI73968C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenylglycylkloridhydroklorider. | |
| US3959266A (en) | Process for the conversion of penicillin S-oxide into a corresponding desatoxycephalosporin | |
| US4158004A (en) | Process for antibiotic FR 1923 and related compounds | |
| SU799667A3 (ru) | Способ получени 3-метиленце-фАМСульфОКСидОВ | |
| US4079179A (en) | 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| NO891044L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3-exometylencefamderivater. | |
| US4237280A (en) | Intermediate for cephalosporin type compound | |
| US3994888A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins | |
| JPS6123198B2 (da) | ||
| PL117502B1 (en) | Process for preparing 1-dethia-1-oxacephame derivatives | |
| KR900006810B1 (ko) | 세푸록심 및 그 중간체의 제조 방법 | |
| CS203983B2 (en) | Method of preparing ester of 7-acylamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| Biggadike et al. | Synthesis of functionalised cephalosporins: Diphenylmethyl (1S, 6R, 7S)-3-bromomethyl-7-formamido-7-methoxyceph-3-em-4-carboxylate-1-oxide: a useful intermediate in the preparation of 7α-methoxycephalosporins | |
| US4001239A (en) | Cephalosporin cleavage process | |
| KR790001503B1 (ko) | △3-세팔로스포린 에스테르의 제조방법 | |
| NO873126L (no) | Cefalosporiner og derivater derav og fremgangsmaater for deres fremstilling. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |