LU82118A1 - Solvats cristallins du 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son sulfoxyde,et leur preparation - Google Patents
Solvats cristallins du 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son sulfoxyde,et leur preparation Download PDFInfo
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Description
D. 5o.97o ^ ___, ________ γ_κι r.c; a
_ - GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
— »±-jiui**e*-wuw Monsieur le Ministre
Titre délivré · RQjsög de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes __Service de la Propriété Industrielle
~ "" LUXEMBOURG
N
Demande de Brevet d’invention I. Requête
......La..sociâtê....di.te.i.....ELI....LILLY...ÄND.....CQMPANY.,.....3o7......Eas.t....McC.ar.ty.....................(D
.......Street.,......à... INDIANAPOLIS.,.....Etat de.....Indiana,.....Etats-ünia...d..*Mérigue., .......représentée par Monsieur Jacques de Muyser,.....agissant...en........................(2) .......qualité.....de ...mandataire......................................................................................................................................................................................
dépose ce tr.ente-.et-.un janvier.. ..19.qo.quatre-vingt..............................(¾ , à..........15.......... ... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant : ........V.Solvats.....cris.tallins......du.....7rphénoxyacétamidQ.-3.-hYdro.xy-3r.c#p-.......«i ...........heia-.4-.carboxyl.a.te...de.....4..!..=nitr.Qb.enzy.le...et....â.e...sQn... suif oxyde..,.....................
...........etleur..•préparation”..........................................................................................................................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .......Jack.....Wayne....EXSHER,......2o.l.4.....KQO.dcres.t_Ro.ad,.....Ä....INDIMÄEQL.I&.,..........................(5) .......Indiana.,.....Etats-Unis.....ditoéxiaue..................................................................................................................................................
2. la délégation de pouvoir, datée de ......INDIANAPOLIS............. le ...15......janvier.....I.9.8.Q..
3. la description en langue...... ..française............................... de l’invention en deux exemplaires ; 4..........//............ .. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ........3.1.....[janvier.....19.8a.........................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)..............................brevet.......................................déposée®# (7) ....aux.....Etats.-ünis.....d.'Ämir.i.q.!a.e....................
le.........1er.....février.....19.7.9...........(Να........8.,.4.6.8.)......................................................................................................................................(8> au nom de inventeur...................................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ......................................
........35.,......bld*.....Royal..........................................................................................................................................................................................................(io) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes 4 susmentionnée^, — ayec ajournement de cette délivrance à .................././......................mois.
Le .jjiand^talrjp..........| ...\l ...............,'^πτγΤ.^......_> II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 31 janvier 198o 7''Nv Pr· le Ministre à 15 heures / / -.-‘«ί ds^ l'Économie Nationale --et des'Ïlasses Moyennes, (// &
Cofj) (i m V
11 -\—: ^9 -f~.—J- /1\ VTnwt «iwaviimw /ns w* V Ιίη« ..oonvét’cnia avs /·**τ«7τ + β rî r A+AÎwr. .. /Ü. «S·«
D. 5θ.97ο X-51o5A
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet //W/dVtfiféV Aux ETATS-UNIS D'AMERIQUE Du 1er FEVRIER 1979 Mémoire Descriptif déposé à l'appui d’une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de : ELI LILLY AND COMPANY
pour· "Solvats cristallins du 7-phénoxyacëtamido-3-hydroxy-3- p ’ céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son sulfo xyde, et leur préparation".
*- ».
Les 3-hydroxy-3-céphems et les sulfoxydes correspondants ont été décrits comme intermédiaires pour la . transformation chimique des pénicillines en céphalosporines substituées directement en position C-3 par des radicaux 5 halo, alcoxy ou d'autres groupements fonctionnels. Tsuji décrit, dans le brevet des E.U.A. N° 4.079.181, la préparation de 3-hydroxy-3-cêphems à partir des thiazoline-azétidinones bicycliques dérivées des sulfoxydes de pénicilline [brevet des E.U.A. N° 3.705.892]. Les 3-hydroxy-3-cëphems ont également été 10 préparées par ozonolyse des 3-exométhylènecéphams et des 3-hexométhylènecëpham-sulfoxydes dérivés des sulfoxydes de pénicilline correspondants [brevet des E.U.A. N° 4.052.387] comme décrit par Chauvette dans les brevets des E.U.A. Nos 3.917.587 et 4.060.688. Hatfield a également récemment décrit 15 la réduction des sulfoxydes de 3-exométhylènecëpham et de 3-hydroxycêphem en sulfures correspondants en utilisant le bromure d'acétyle comme agent réducteur. La préparation des 3-halocéphems et des éthers de 3-hydroxycéphem à partir des 3-hydroxycéphems a été également décrite dans les brevets des 20 E.U.A. Nos 3.925.372 et 3.917.587 respectivement. Un antibiotique de type céphalosporine important sur le plan clinique, qui a été préparé à partir des 3-hydroxycéphems intermédiaires, est l'acide 7-[D-(2-amino-2-phénylacëtamido)]- 3-chloro-3-céphem-4-carboxylique.
25 Cette invention concerne les solvats avec l'acide acétique, l'acide propionique, le chlorure de méthylène et le méthanol du 7-phénoxyacétamido-3-hyd'roxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et du sulfoxyde correspondant.
La découverte des solvats de la présente invention permet v 30 l'isolement et la purification faciles du 7-phénoxyacétamido- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle et de son 1-oxyde.
La présente invention concerne les solvats du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'- ' 35 nitrobenzyle de formule : ί 2 \ |η ·' /»-OCHaCONK / \ . s χ·=·7 ΓΊ Î ·* ^ /---χ
I / X
COOCH2-*(^ y-WOz ·==· 10 dans laquelle η vaut 1 ou 0 ; et X est CH3COOH, CH3CH2COOH ou CH3OH quand n est 1, et X est CH^COOH, CH3CH2COOH ou 1/2 CH2Cl2 quand n vaut 0.
Les solvats formés avec l'acide acétique/ qui constituent un mode de réalisation préféré de la présente 15 invention, contiennent un équivalent molaire d'acide acétique par mole de composé 3-hydroxycêphem. On les prépare simplement en ajoutant de l'acide acétique à des solutions contenant le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ou son 1-oxyde. Selon 20 évidemment la concentration du 3-hydroxycêphem en solution et le solvant particulier utilisé, le solvat formé avec l’acide acétique cristallisera spontanément ou bien on peut provoquer sa cristallisation en utilisant des techniques de cristallisation classiques, comme l'abaissement de la 25 température de la solution, l'addition d'un antisolvant ou l'ensemencement avec des cristaux du solvat désiré, ou en utilisant une quelconque combinaison de ces techniques de cristallisation. Les solvats acide acétique cristallins sont isolés par filtration.
30 Les. solvants dans lesquels on peut cristalliser les solvats d'acide acétique de la présente invention sont en général les solvants organiques dans lesquels le 3-hydroxÿ-céphem (ou son sulfoxyde) est soluble. Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de 35 méthylène, le chloroforme, le dichlorure d’éthylène et le 1,1,2-trichloroéthane ; les éthers cycliques comme le tët'ra-hydrofuranne et le dioxanne ; et les aroides comme le dimé'thyl-formamide ou le diméthylacétamide. On peut également isoler 3 ï ’ s les solvats acide acétique à partir de l'acide acétique lui-même. Les antisolvants permettant de faire cristalliser les ♦ solvats d'acide acétique de la présente invention dans des solutions non miscibles à l'eau sont les hydrocarbures ? 5 aliphatiques inférieurs comme le pentane, l'hexane, le cyclo- hexane ou les éthers de pétrole. L'eau peut être utilisée avantageusement pour la cristallisation des présents solvats d'acide acétique à partir de solvants miscibles à l'eau comme le diméthylformamide ou l'acide acétique.
10 Les solutions à partir desquelles on isole les présents solvats d'acide acétique peuvent être des mélanges réactionnels dans lesquels on a préparé le 3-hydroxycéphem (ou son sulfoxyde) ou bien on peut préparer de telles solutions simplement en dissolvant le 3-hydroxy-3-cëphem ou son 15 sulfoxyde, généralement à l'état impur, dans le solvant désiré pour purification par cristallisation sous forme du solvat d'acide acétique. Le solvat acide acétique du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hvdroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle qui cristallise dans le mélange acide acétique/eau a 20 un point de fusion de 138-140°C.
On prépare les solvats d'acide propionique de la présente invention, on les cristallise et on les isole selon des modes opératoires similaires à ceux décrits précédemment pour les solvats d'acide acétique en substituant évidemment 25 l'acide propionique ä l'acide acétique. Le solvat d'acide propionique du 7-phénoxyacëtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qui cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acide propionique a un point de fusion de 89-91°C tandis que le solvat d'acide propionique du 30 sulfoxyde de 3-hydroxycêphem correspondant (cristallisé dans un mélange diméthylformamide/eau/acide propionique) fond à 149-150°C.
* Le solvat de chlorure de méthylène selon la présente invention contient 0,5 équivalent molaire de chlorure de .
35 méthylène par mole d'ester de 3-hydroxy-3-céphem. On le prépare typiquement en ajoutant un antisolvant, comme l'hexane, à des solutions dans le chlorure de méthylène de 7-phénoxy-acétamido-3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle i 4 jusqu'au point de trouble, avec refroidissement ultérieur et ensemencement éventuel de la solution.
• La caractéristique de chacun des solvats décrits précédemment est le fait que le séchage sous vide, même à : 5 températures élevées (30-50°C), ne détruit pas le solvat. Le chauffage des solvats à leur point de fusion libérera cependant le solvant lié.
Le solvat méthanolique du 1-oxyde de 7-phénoxy-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 10 contient un équivalent molaire de méthanol pour chaque mole de sulfoxyde de 3-hydroxycéphem. On le prépare simplement en délayant un échantillon du solvat acide acétique ou du solvat acide propionique décrit précédemment du 1-oxyde de 7-phénoxy-acëtamido-3-hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle, 15 dans le méthanol pendant environ 2-3 heures ä la température ambiante. Ce solvat méthanolique est un solvat "plus faible" que les solvats d'acide acétique ou d'acide propionique correspondants. C'est-à-dire que le séchage sous vide du solvat méthanolique à 30-50°C pendant environ 12 à 24 heures 20 donne un échantillon anhydre non solvaté du sulfoxyde de 3-hydroxycêphem. Ainsi, on peut purifier un échantillon impur de 7-phénoxyacëtamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, en le cristallisant d'abord sous forme de son solvat d'acide acétique ou d’acide propionique, en préparant 25 le solvat méthanolique en délayant le solvat d'acide avec le méthanol et en séchant sous vide le solvat méthanolique pour obtenir le sulfoxyde de 3-hydroxycéphem non solvaté anhydre.
La préparation du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son 1-oxyde est 30 décrite dans les brevets des E.ü.A. NOS 4.044.002 et 4.060.688 respectivement. Les brevets des E.U.A. N°s 4.079.181, 3.917.587, 3.925.372 et 3.917.588 décrivent en outre la préparation de ces composés et leur transformation en composés antibiotiques.
35 Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la présente invention. ! EXEMPLE 1 :
Solvat de chlorure de méthylène du 7-phénoxyacétaroido-3- t 5 hydroxy-3-cëphem-4-carboxylate de 4 1 -nitrobenzyle A une solution de 150 g (298,7 mmoles) de 1-oxyde de ' 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'- nitrobenzyle dans 1500 ml de chlorure de méthylène, on ajoute : 5 75 ml (705 mmoles) d'amylène puis 54 ml (729 mmoles) de bromure d'acétyle goutte à goutte en 10 minutes, en maintenant la température à 20-25°C. Après 35 minutes à la température ambiante, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau (deux fois 1250 ml) et une saumure (1250 ml), on le sèche sur 10 sulfate de sodium et on l'évapore sous vide jusqu'à un volume de 400 ml. On ajoute goutte à goutte 800 ml d'hexane. On ensemence le mélange quand il devient trouble pendant l'addition de l'hexane. Le produit cristallise et au bout de 30 minutes, on filtre le mélange. On lave le solide cristallin 15 avec 500 ml d'un mélange 2:1 d'hexane et de chlorure de méthylène et on le sèche à 40° sous pression réduite pendant une nuit, et l'on obtient 135,1 g du produit cité en titre ; p.f. 75°C avec décomposition.
RMN (DMSO d-6) δ 3,56 (ABq, 2), 4,66 (s, 2), 5,24 (d, 1, 20 J = 4 Hz), 5,43 (s, 2), 5,45 (q, 1, J = 4 et 8 Hz), 5,77 (s, 1, 1/2 CH2CI2), 7,0-8,4 (H aromatiques) et 9,07 (d, 1, J = 8 Hz) .
Analyse calculée pour C22 5H20N3°8SC1 : C, 51,19 ; H, 3^82 ; Cl, 6,72 ; N, 7,96 ; 25 O, 24,24 ; S, 6,07
Trouvée : C, 51,15 ; H, 3,88 ; Cl, 6,46 ; N, 8,15 ; O, 24,20 ; S, 6,04.
EXEMPLE 2
Solvat d'acide acétique du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-30 cëphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle (A) A une solution de 1-oxyde de 7-phénoxy-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, obtenue par ozonolyse de 15 g de sulfoxyde de 7-phénoxy- : acétamido-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, 35 dans 135 ml de chlorure de méthylène ä 15°C, on ajoute 8,8 ml d'amylène et 6,1 ml de bromure d'acétyle. Après 2 heures,' on ajoute 1,86 ml d'amylène et 1,3 ml de bromure d'acétyle.
Après une heure et après de nouveau deux heures, on ajoute 6 25 ml de carbonate de propylène au mélange réactionnel pour augmenter la solubilité du 3-hydroxy-sulfoxyde. On chauffe le mélange réactionnel à 30-35°C avant d'enlever la source de chaleur. Après 6 heures à la température ambiante, on lave le 5 mélange réactionnel avec de l'eau (quatre fois 500 ml) puis on l'évapore sous vide jusqu'à un poids de 55 g. Le produit cité en titre cristallise après addition de 75 ml d'acide acétique au mélange réactionnel. On filtre le produit cristallin, on le lave et on le sèche, 6,93 g, p.f. 116-118°C.
10 Le spectre de résonance magnétique nucléaire du „ produit séché est identique à celui du produit connu non solvaté, à l'exception de la présence d'un équivalent d'acide acétique (valeur calculée par intégration de la RMN).
(B) Dans une autre expérience, on obtient le 7- 15 phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'- nitrobenzyle non solvaté sous forme d’une mousse par réduction de 4,0 g du sulfoxyde correspondant par PCl^. On dissout le produit dans 25 ml d'acide acétique. Le solvat d'acide acétique (1,44 g) cristallise dans la solution d'acide 20 acétique.
(C) A une solution de 7,52 g (5 mmoles) du sulfoxyde de 3-hydroxycéphem dans 75 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 4,33 g (16,5 mmoles) de triphényl-phosphine et 2,34 ml (33 mmoles) de chlorure d'acétyle. On 25 chauffe le mélange à reflux (4l°C) pendant environ 4 heures.
On lave le mélange avec de l'eau (cinq fois 50 ml) et de la saumure (25 ml), on le sèche sur Na2S0^ puis on l’évapore sous vide jusqu'à 22 g de sirop. Les essais de cristallisation du produit ne réussissent pas jusqu'à ce qu'on traite la solution \ 30 par 2 ml d'acide acétique. On dilue le mélange avec 30 ml d'un mélange 3:1 d'hexane et de chlorure de méthylène et on le filtre pour obtenir, après séchage, 6,30 g du solvat d'acide acétique cité en titre ; p.f. 111-115°C.
EXEMPLE 3 35 Solvat d'acide acétique du 1-oxyde de 7-phënoxyacétamido~3-hydroxy-3-céphero-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle
On dissout 400 g de 1-oxyde de 7-phënoxyacétamido- 3-hydroxy-3-cëphem— 4-carboxylate de 4’-nitrobenzyle impur w 7 dans 1000 ml de diméthylformamide. Après 30 minutes, on traite la solution foncée par 4 g de charbon Darco puis on la ‘ filtre sur Hyflo pour enlever les matières insolubles. On dilue le filtrat avec 1200 ml d'acide acétique et on 5 l'ensemence. Après environ 15 minutes, le produit commence à cristalliser. On ajoute goutte à' goutte 1200 ml d'eau. 30 minutes après l'addition d'eau terminée, on filtre le produit cite en titre et on le lave avec 500 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acide acétique et avec 500 ml d’eau. On sèche le 10 produit à l'air pendant une nuit à 40°C. On en obtient 373,6 g.
RMN (DMSO d-6) δ 1,97 (s, 3, CH3COOH), 4,09 (s large, 2), 4,78 (s large, 2), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz), 5,53 (s large, 2), 6,0 (q, 1, J = 5 et 10 Hz), et 6,9-8,4 (H aromatiques).
15 Analyse calculée pour C24H23N3°11S : C, 51,34 ; H, 4,13 ; N, 7,48 ; O, 5,71
Trouvée : C, 50,83 ; H, 4,12 ; N, 7,17 ; O, 5,23.
EXEMPLE 4
Solvat méthanolique du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-20 hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (A) A 100 ml de méthanol, on ajoute 10 g du solvat d'acide acétique du 1-oxyde 7-phënoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 3 heures à la température ambiante, on refroidit la solution dans de la 25 glace pendant 30 minutes et on la filtre. On lave le produit cristallin avec du méthanol sec et on le sèche, on obtient 7,85 g. Le produit se ramollit à 87-88°C puis se solidifie avant de fondre à nouveau à 118-120°C. Un spectre RMN montre que le produit contient un équivalent de méthanol.
30 (B) On met le solvat d'acide acétique du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (obtenu par ozonolyse du sulfoxyde de 3-méthylène-* cépham correspondant dans le chlorure de méthylène en utilisant un mélange d'acide acétique et d'eau pour effectuer 35 la cristallisation) en suspension dans 150 ml de méthanol, en ensemençant et en agitant ä la température ambiante pendant une heure. Le solide recristallisé apparaît plus fin que 'les cristaux de solvat d'acide acétique. On refroidit la suspension 8 « dans l'eau pendant 30 minutes et on la filtre. Après lavage du solvat méthanolique avec du méthanol froid, on sèche le solvat pendant une nuit à 40-45° sous vide puis à 50-55°C pendant 4 heures, ce qui donne 13,77 g d'une poudre blanche, 5 p.f. 105-110°C (net à 120°C). Un spectre RMN montre que le produit est absent de solvat (acide acétique ou méthanol).
EXEMPLE 5
Solvat d'acide propionique du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy- 3-céphem-4-carboxylate de 41-nitrobenzyle 10 On dissout 5,28 g du solvat de chlorure de méthylène de l'Exemple 1 dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On dilue la solution résultante avec 25 ml d'acide propionique. Puis on réduit le volume du mélange par évaporation sous vide. Il se forme pendant 15 l'évaporation des cristaux du produit cité en titre. Après 20 minutes, on isole le produit par filtration, on le lave avec 15 ml d'acide propionique et on le sèche sous vide à 35°C. On isole un total de 5,09 g du produit cité en titre.
RMN (CDC13) δ 1,16 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,4 (q, 2, CH3CH2COOH), 20 3,45 (s large, 2, C2~H), 2,96 (s, 2, CgH3OCH2), 5,13 (d, 1, J = 4 Hz, H en C-6), 5,45 (ABq, 2, CH2 de l'ester), 5,75 (q,
1, J = 4 Hz et 8 Hz, H en 07), et 6,9-8,4 (m, 10, NH + H
aromatiques).
Analyse calculée pour C25H25N3°ioS : 25 C, 53,66 ; H, 4,50 ; N, 7,51 ; S, 5,73
Trouvée : C, 53,37 ; H, 4,41 ; N, 7,27 ; S, 5,65 EXEMPLE 6
Solvat d'acide propionique du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido- 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 30 On dissout 20 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido- 3-hydroxy-3-cêphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle impur dans 50 ml de diméthylformamide (DMF) en chauffant. On filtre la solution résultante sur un verre fritté en utilisant 10 ml de DMF. On ajoute au filtrat 120 ml d'acide propionique. On 35 amorce la cristallisation en grattant les parois du flacon contenant le mélange. Puis on ajoute goutte à goutte 60 ml d'eau au fur et à mesure que la cristallisation se fait.
Après 60 minutes d'agitation du mélange à la température ; » 9 ambiante, on filtre le produit cristallin et on le lave avec un mélange 2:1 d'acide propionique et d'eau. Le séchage sous vide à 45-50°C pendant une nuit donne 14,76 g de cristaux beige ; p.f. 149-150°C.
5 RMN (DMSO d-6) δ 0,96 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,2 (q, 2, CH^H^ COOH), 4,0 (s large, 2, H en C-2), 4,65 (s large, 2, C6H5OCH2-), 5,0 (d, 1, J = 4 Hz, H en C-6), 5,45 (s large, 2, CH2 de l'ester), 5,86 (q, 1, J = 4 et 10 Hz, H en C-7) et 6,7-8,2 (H aromatiques).
10 Analyse calculée pour ^25^25^3^11^ : C, 52,17 ; H, 4,38 ; N, 7,30 ; O, 30,58 ; S, 5,57
Trouvée : C, 52,26 ; H, 4,26 ; N, 7,18 ; O, 30,72 ; S, 5,55.
Claims (11)
1. Solvat de céphalosporine de formule : /—\ (jf" 5 %-OCH2CONHn \=/ T—T ' T ·χ 1 /-Λ /^H I / \ COOCHs-·^ NO 2 dans laquelle n vaut 1 ou 0 ; et X est CHjCOOH, CH3CH2COOH ou CH3OH quand n vaut 1, et X est CH^COOH, CH^CHjCOOH ou 1/2 de CH2C12 quand n vaut 0.
2. Solvat d'acide acétique de céphalosporine selon la revendication 1, de formule y ^e-OCHaCONH^ /S\
20 X_/ J | | «CHsCOOH IX </ ^ / XOH Loch 2-·^ \-N0a ·=·
3. Solvat d'acide acétique du sulfoxyde de céphalosporine selon la revendication 1, de formule : ^ \i-OCHaCONH^ /\
30 X-S T T T ‘CHaCOOH III /ΛΛ ·=· COOCHa-«^ ,·-Ν02 -ν 35
4. Solvat de chlorure de méthylène de , céphalosporine selon la revendication 1 de formule 11 Λ- « /“Λ β '«-OCHzCONl·^ ·==· I I Τ m/z CHzCIz IV 5 · / \>Η COOCHe-/ \-UOe ·=:·
5. Solvat mëthanolique de céphalosporine selon la 10 revendication 1, de formule : « / ^»-OCHzCONI^ *=· T T T -CHaOH V 15 /“\/\h _ COOCHz-*^ 'N-NOz \ / ·-v 20
6. Solvat d'acide propionique de céphalosporine suivant la revendication 1, de formule : •-· 25 —OCHzCONH^ /S\ β=“ Π I ’CHaCHzCOOH VI Λ\Λη ' / \ COOCHz—\ >-N0a * 30 \ / •-1—»
7. Solvat d'acide propionique de sulfoxyde de céphalosporine selon la revendication 1, de formule : 35 * * /~\ 1 12 Ο * * ' l I [ *CHaCHzCOOH 5 </ ~~\Λ/ Χ0Η 1 /““\ COOCHz——Ν02
8. Procédé de préparation d'un composé selon la 10 revendication 1, caractérisé en ce que a) quand n vaut 1 ou 0, < on met en contact le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem--4- carboxylate de 4'-nitrobenzyle/ sous forme sulfure ou sulfoxyde, avec de l'acide acétique ou propionique, 15 éventuellement en présence d'un solvant miscible à l'eau ou non miscible à l'eau et on en cristallise le solvat acétique ou propionique ; b) quand n vaut 0, on dissout le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-20 carboxylate de 4'-nitrobenzyle sous forme sulfure, dans le chlorure de méthylène, et on en cristallise un solvat de chlorure de méthylène.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on dissout la forme sulfure ou sulfoxyde du dérivé 25 céphem dans un solvant miscible à l'eau ou non miscible à l'eau puis on mélange avec cette solution de l'acide acétique ou propionique.
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on dissout la forme sulfure ou sulfoxyde du dérivé 30 céphem dans de l'acide acétique et on effectue la » cristallisation en ajoutant de l'eau à la solution.
11. Procédé selon la revendication 8 pour préparer le solvat de formule I clans laquelle X est le méthanol, caractérisé en ce qu'il consiste ä délayer dans le méthanol 35 un solvat d'acide acétique ou d'acide propionique préparé par le procédé selon l'une quelconque des revendications 8, 9 et 10, et à éliminer le mélange acide acétique/méthanol résultant.
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