CH647525A5 - Solvats cristallins du 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son sulfoxyde, et leur preparation. - Google Patents
Solvats cristallins du 7-phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son sulfoxyde, et leur preparation. Download PDFInfo
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Description
Cette invention concerne les solvats avec l'acide acétique, l'acide propionique, le chlorure de méthylène et le méthanol du7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et du sulfoxyde correspondant, s La découverte des solvats de la présente invention permet l'isolement et la purification faciles du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son 1-oxyde.
io La présente invention concerne les solvats du 7-phénoxy-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-benzyle de formule:
NO 2
dans laquelle n vaut 1 ou 0; et X est CH3COOH, CH3CH2COOH ou CH3OH quand n est 1, et X est CH3COOH, CH3CH2COOH ou 1/2 CH2C12 quand n vaut 0.
Les solvats formés avec l'acide acétique, qui constituent un mode de réalisation préféré de la présente invention, contiennent un équivalent molaire d'acide acétique par mole de composé 3-hydroxycéphem. On les prépare simplement en ajoutant de l'acide acétique à des solutions contenant le 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle ou son 1-oxyde. Selon évidemment la concentration du 3-hydroxycéphem en solution et le solvant particulier utilisé, le solvat formé avec l'acide acétique cristallisera spontanément ou bien on peut provoquer sa cristallisation en utilisant des techniques de cristallisation classiques, comme l'abaissement de la température de la solution, l'addition d'un antisolvant ou l'ensemencement avec des cristaux du solvat désiré, ou en utilisant une quelconque combinaison de ces techniques de cristallisation. Les solvats acide acétique cristallins sont isolés par filtration.
Les solvants dans lesquels on peut cristalliser les solvats d'acide acétique de la présente invention sont en général les solvants organiques dans lesquels le 3-hydroxycéphem (ou son sulfoxyde) est soluble. Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlorure d'éthylène et le 1,1,2-trichloroéthane; les éthers cycliques comme le tétrahydrofu-ranne et le dioxanne; et les amides comme le diméthylforma-mide ou le diméthylacétamide. On peut également isoler les solvats acide acétique à partir de l'acide acétique lui-même. Les antisolvants permettant de faire cristalliser les solvats d'acide acétique de la présente invention dans des solutions non miscibles à l'eau sont les hydrocarbures aliphatiques inférieurs comme le pentane, l'hexane, le cyclohexane ou les éthers de pétrole. L'eau peut être utilisée avantageusement pour la cristallisation des présents solvats d'acide acétique à partir de solvants miscibles à l'eau comme le diméthylform-amide ou l'acide acétique.
Les solutions à partir desquelles on isole les présents solvats d'acide acétique peuvent être des mélanges réactionnels dans lesquels on a préparé le 3-hydroxycéphem (ou son sulfoxyde) ou bien on peut préparer de telles solutions simple-30 ment en dissolvant le 3-hydroxy-3-céphem ou son sulfoxyde, généralement à l'état impur, dans le solvant désiré pour purification par cristallisation sous forme du solvat d'acide acétique. Le solvat acide acétique du 1-oxyde de 7-phénoxyacét-amido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 35 qui cristallise dans le mélange acide acétique/eau a un point de fusion de 138-140 °C.
On prépare les solvats d'acide propionique de la présente invention, on les cristallise et on les isole selon des modes opératoires similaires à ceux décrits précédemment pour les sol-40 vats d'acide acétique en substituant évidemment l'acide propionique à l'acide acétique. Le solvat d'acide propionique du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle qui cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acide propionique a un point de fusion de 89-45 91 °C tandis que le solvat d'acide propionique du sulfoxyde de 3-hydroxycéphem correspondant (cristallisé dans un mélange diméthylformamide/eau/acide propionique) fond à 149-150 °C.
Le solvat de chlorure de méthylène selon la présente in-50 vention contient 0,5 équivalent molaire de chlorure de méthylène par mole d'ester de 3-hydroxy-3-céphem. On le prépare typiquement en ajoutant un antisolvant, comme l'hexane, à des solutions dans le chlorure de méthylène de 7-phénoxyacét-amido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle 55 jusqu'au point de trouble, avec refroidissement ultérieur et ensemencement éventuel de la solution.
La caractéristique de chacun des solvats décrits précédemment est le fait que le séchage sous vide, même à températures élevées (30-50 °C), ne détruit pas le solvat. Le chauffage des 60 solvats à leur point de fusion libérera cependant le solvant lié.
Le solvat méthanolique du 1-oxyde de 7-phénoxy-acét-amido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle contient un équivalent molaire de méthanol pour chaque mole de sulfoxyde de 3-hydroxycéphem. On le prépare simple-«5 ment en délayant un échantillon du solvat acide acétique ou du solvat acide propionique décrit précédemment du 1-oxyde de7-phénoxy-acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4-nitrobenzyle, dans le méthanol pendant environ 2-3 heu-
5 647 525
res à la température ambiante. Ce solvat méthanolique est un Le produit cité en titre cristallise après addition de 75 ml d'a-
solvat «plus faible» que les solvats d'acide acétique ou d'acide cide acétique au mélange réactionnel. On filtre le produit cris-
propionique correspondants. C'est-à-dire que le séchage sous tallin, on le lave et on le sèche, 6,93 g, p.f. 116-118 °C.
vide du solvat méthanolique à 30-50 °C pendant environ 12 à Le spectre de résonance magnétique nucléaire du produit
24 heures donne un échantillon anhydre non solvaté du sul- 5 séché est identique à celui du produit connu non solvaté, à
foxyde de 3-hydroxycéphem. Ainsi, on peut purifier un l'exception de la présence d'un équivalent d'acide acétique
échantillon impur de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cé- (valeur calculée par intégration de la RMN).
phem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, en le cristallisant d'à- (B) Dans une autre expérience, on obtient le 7-phénoxy-
bord sous forme de son solvat d'acide acétique ou d'acide acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro-propionique, en préparant le solvat méthanolique en délayant io benzyle non solvaté sous forme d'une mousse par réduction le solvat d'acide avec le méthanol et en séchant sous vide le de 4,0 g du sulfoxyde correspondant par PC13. On dissout le solvat méthanolique pour obtenir le sulfoxyde de 3-hydroxy- produit dans 25 ml d'acide acétique. Le solvat d'acide acéti-
cëphem non solvaté anhydre. que (1,44 g) cristallise da dans la solution d'acide acétique.
La préparation du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cé- (C) A une solution de 7,52 g (5 mmoles) du sulfoxyde de phem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle et de son 1-oxyde est is 3-hydroxycéphem dans 75 ml de chlorure de méthylène, on décrite dans les brevets des E.U.A. Nos 4 044 002 et 4 060 688 ajoute 4,33 g (16,5 mmoles) de triphénylphosphine et 2,34 ml respectivement. Les brevets des E.U.A. Nos 4 079 181, (33 mmoles) de chlorure d'acétyle. On chauffe le mélange à re-
3 917 587,3 925 372 et 3 917 588 décrivent en outre la prépa- flux (41 °C) pendant environ 4 heures. On lave le mélange ration de ces composés et leur transformation en composés avec de l'eau (cinq fois 50 ml) et de la saumure (25 ml), on le antibiotiques. 20 sèche sur Na2SO+puis on l'évaporé sous vide jusqu'à 22 g de
Les exemples suivants sont donnés pour mieux illustrer la sirop. Les essais de cristallisation du produit ne réussissent présente invention. pas jusqu'à ce qu'on traite la solution par 2 ml d'acide acétique. On dilue le mélange avec 30 ml d'un mélange 3:1 d'hexa-
Exemple 1 ne et de chlorure de méthylène et on le filtre pour obtenir,
Solvat de chlorure de méthylène du 7-phénoxyacétamido-3- 25 après séchage, 6,30 g du solvat d'acide acétique cité en titre;
hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle p.f. 111-115 °C.
A une solution de 150 g (298,7 mmoles) de 1-oxyde de 7-
phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'- Exemple 3
nitrobenzyle dans 1500 ml de chlorure de méthylène, on ajou- Solvat d'acide acétique du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-
te 75 ml (705 mmoles) d'amylène puis 54 ml (729 mmoles) de so 3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle bromure d'acétyle goutte à goutte en 10 minutes, en mainte- On dissout 400 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-
nant la température à 20-25 °C. Après 35 minutes à la tempé- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle impur rature ambiante, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau dans 1000 ml de diméthylformamide. Après 30 minutes, on
(deux fois 1250 ml) et une saumure (1250 ml), on le sèche sur traite la solution foncée par 4 g de charbon Darco puis on la sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide jusqu'à un volume 35 filtre sur Hyflo pour enlever les matières insolubles. On dilue de 400 ml. On ajoute goutte à goutte 800 ml d'hexane. On en- le filtrat avec 1200 ml d'acide acétique et on l'ensemence,
semence le mélange quand il devient trouble pendant l'addi- Après environ 15 minutes, le produit commence à cristalliser,
tion de l'hexane. Le produit cristallise et au bout de 30 minu- On ajoute goutte à goutte 1200 ml d'eau. 30 minutes après tes, on filtre le mélange. On lave le solide cristallin avec l'addition d'eau terminée, on filtre le produit cité en titre et on 500 ml d'un mélange 2:1 d'hexane et de chlorure de méthylène 40 le lave avec 500 ml d'un mélange 1:1 d'eau et d'acide acétique et on le sèche à 40° sous pression réduite pendant une nuit, et et avec 500 ml d'eau. On sèche le produit à l'air pendant une l'on obtient 135,1 g du produit cité en titre; p.f. 75 °C avec dé- nuit à 40 °C. On en obtient 373,6 g.
composition. RMN (DMSO d-6) 8 1,97 (s, 3, CH3COOH), 4,09 (s large,
RMN (DMSO d-6) 8 3,56 (ABq, 2), 4,66 (s, 2), 5,24 (d, 1, 2), 4,78 (s large, 2), 5,12 (d, 1, J = 5 Hz), 5,53 (s large, 2), 6,0
J=4 Hz), 5,43 (s, 2), 5,45 (q, 1, J=4 et 8 Hz), 5,77 (s, 1,1 ß « (q, 1, J=5 et 10 Hz), et 6,9-8,4 (H aromatiques).
CH2C12), 7,0-8,4 (H aromatiques) et 9,07 (d, 1, J=8 Hz). Analyse calculée pour C24H23N30nS:
Analyse calculée pour C22 5H20N3O8SCl: C, 51,34; H, 4,13; N, 7,48; O, 5,71
C, 51,19; H, 3,82; Cl, 6,72^ N, 7,96; 0,24,24; S, 6,07 Trouvée: C, 50,83; H, 4,12; N, 7,17; 0,5,23.
Trouvée: C, 51,15; H, 3,88; Cl, 6,46; N, 8,15; 0,24,20; S,
6,04. 50
Exemple 4
Exemple 2 Solvat méthanolique du 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido- 3-
Solvat d'acide acétique du 7-phénoxyacétamido-3-hydr- hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle oxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle (A) A100 ml de métahnol, on ajoute 10 g du solvat d'aci-
(A) A une solution de 1-oxyde de 7-phénoxy-acétamido- 55 de acétique du 1-oxyde 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-cé-
3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, obte- phem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle. Après 3 heures à la nue par ozonolyse de 15 g de sulfoxyde de 7-phénoxyacétami- température ambiante, on refroidit la solution dans de la gla-
do-3-méthylènecépham-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle, ce pendant 30 minutes et on la filtre. On lave le produit cris-
dans 135 ml de chlorure de méthylène à 15 °C, on ajoute tallin avec du méthanol sec et on le sèche, on obtient 7,85 g.
8,8 ml d'amylène et 6,1 ml de bromure d'acétyle. Après 2 heu- 60 Le produit se ramollit à 87-88 °C puis se solidifie avant de res, on ajoute 1,86 ml d'amylène et 1,3 ml de bromure d'à- fondre à nouveau à 118-120 °C. Un spectre RMN montre cétyle. Après une heure et après de nouveau deux heures, on que le produit contient un équivalent de méthanol.
ajoute 25 ml de carbonate de propylène au mélange réaction- (B) On met le solvat d'acide acétique du 1-oxyde de 7-
nel pour augmenter la solubilité du 3-hydroxy-sulfoxyde. On phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-
chauffe le mélange réactionnel à 30-35 °C avant d'enlever la 65 nitrobenzyle (obtenu par ozonolyse du sulfoxyde de 3-méthyl-
source de chaleur. Après 6 heures à la température ambiante, ène-cépham correspondant dans le chlorure de méthylène en on lave le mélange réactionnel avec de l'eau (quatre fois utilisant un mélange d'acide acétique et d'eau pour effectuer
500 ml) puis on l'évaporé sous vide jusqu'à un poids de 55 g. la cristallisation) en suspension dans 150 ml de méthanol, en
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ensemençant et en agitant à la température ambiante pendant une heure. Le solide recristallisé apparaît plus fin que les cristaux de solvat d'acide acétique. On refroidit la suspension dans l'eau pendant 30 minutes et on la filtre. Après lavage du solvat méthanolique avec du méthanol froid, on sèche le solvat pendant une nuit à 40-45° sous vide puis à 50-55 °C pendant 4 heures, ce qui donne 13,77 g d'une poudre blanche, p.f. 105-110 °C (net à 120 °C). Un spectre RMN montre que le produit est absent de solvat (acide acétique ou méthanol).
Exemple 5
Solvat d'acide propionique du 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On dissout 5,28 g du solvat de chlorure de méthylène de l'Exemple 1 dans 25 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On dilue la solution résultante avec 25 ml d'acide propionique. Puis on réduit le volume du mélange par évaporation sous vide. Il se forme pendant l'évaporation des cristaux du produit cité en titre. Après 20 minutes, on isole le produit par filtration, on le lave avec 15 ml d'acide propionique et on le sèche sous vide à 35 °C. On isole un total de 5,09 g du produit cité en titre. RMN (CDC13) S 1,16 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,4 (q, 2, CH3CH2COOH), 3,45 (s large, 2, C2-H), 2,96 (s, 2, C6H3OCH2), 5,13 (d, 1, J=4 Hz, H en C-6), 5,45 (ABq, 2, CH2 de l'ester), 5,75 (q, 1, J = 4 Hz et 8 Hz, H en C-7), et 6,9-8,4 (m, 10, NH + H aromatiques).
6
Analyse calculée pour C25H25N3Oi0S:
C, 53,66; H, 4,50; N, 7,51; S, 5,73 Trouvée: C, 53,37; H, 4,41; N, 7,27; S, 5,65
s Exemple 6
Solvat d'acide propionique du l-oxyde de 7-phénoxyacét-amido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle
On dissout 20 g de 1-oxyde de 7-phénoxyacétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle impur io dans 50 ml de diméthylformamide (DMF) en chauffant. On filtre la solution résultante sur un verre fritté en utilisant 10 ml de DMF. On ajoute au filtrat 120 ml d'acide propionique. On amorce la cristallisation en grattant les parois du flacon contenant le mélange. Puis on ajoute goutte à goutte 15 60 ml d'eau au fur et à mesure que la cristallisation se fait. Après 60 minutes d'agitation du mélange à la température ambiante, on filtre le produit cristallin et on le lave avec un mélange 2:1 d'acide propionique et d'eau. Le séchage sous vide à 45-50 °C pendant une nuit donne 14,76 g de cristaux bei-2oge;p.f. 149-150 °C.
RMN (DMSO d-6) 5 0,96 (t, 3, CH3CH2COOH), 2,2 (q, 2, CH3CH2COOH), 4,0 (s large, 2, H en C-2), 4,65 (s large, 2, C6H5OCH2-), 5,0 (d, 1, J=4 Hz, H en C-6), 5,45 (s large, 2, CH2 de l'ester), 5,86 (q, 1, J=4 et 10 Hz, H en C-7) et 6,7-8,2 25 (H aromatiques).
Analyse calculée pour C25H25N30i1S:
C, 52,17; H, 4,38; N, 7,30; 0,30,58; S, 5,57 Trouvée: C, 52,26; H, 4,26; N, 7,18; 0,30,72; S, 5 55.
C
Claims (11)
1 / S
C00CH2—y—noz
VII
1 I
V / \)H COi
•CHsCOOH
• - »
OCHz-*^ ^)*-NOz •
III
1
! / \ ÒOOCHz-«C •—I
NO 2
dans laquelle n vaut 1 ou 0; et X est CH3COOH,
CH3CH2COOH ou CH3OH quand n vaut 1, et X est
CH3COOH, CH3CH2COOH ou 1 /2 de CH2C12 quand n vaut
2. Solvat d'acide acétique de céphalosporine selon la re-
0.
20
vendication 1. de formule
. m •
V ./
»-OCHzCONH^
n 1
•CHsCOOH
V
OH
/ ' \ )OCHz-< >-N0a
• •
3
647 525
/' \ ï
^-OCHaCONH^ '=• | ~T T -CHsOH
A "
<f \ / \h
)OCH2-«^ ^,9-UOz
• •'
3. Solvat d'acide acétique du sulfoxyde de céphalosporine selon la revendication 1, de formule:
II
O
» rr»
—OCH:
CONH^
4. Solvat de chlorure de méthylène de céphalosporine selon la revendication 1 de formule
/ \
-OCH zCON
• • I I ^ *1/2 CH2CI2
0^ \ / \>H
I / \
coochz-«: ;
^«-NOz m. _>
/ \ 5
^)*-^)CH2C0NHx i_i I -CHaCHzCOOH
</" \/S
'OH VI
' / \
C00CH2—^;«-NO2 •—•
5. Solvat méthanolique de céphalosporine selon la revendication 1, de formule:
6. Solvat d'acide propionique de céphalosporine suivant la revendication 1, de formule:
,• ».
7. Solvat d'acide propionique de sulfoxyde de céphalosporine selon la revendication 1, de formule:
0
/•—V 11
/ \
\ /
< >—OCHzCONH^
* " ' Î I I -CHaCHzCOOH
</ \/\h
8. Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- dans de l'acide acétique et on effectue la cristallisation en cation 1, caractérisé en ce que ajoutant de l'eau à la solution.
a) quand n vaut 1 ou 0, on met en contact le 7-phénoxy- 50 12. Procédé pour préparer le solvat de formule I donnée acétamido-3-hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitro- dans la revendication 1, formule dans laquelle X est le métha-benzyle, sous forme sulfure ou sulfoxyde, avec de l'acide acé- noi, caractérisé en ce qu'il consiste à délayer dans le méthanol tique ou propionique, et on en cristallise le solvat acétique ou un solvat d'acide acétique ou d'acide propionique préparé par propionique; le procédé selon l'une des revendications 8,9 et 10, et à élimi-
b) quand n vaut 0, on dissout le 7-phénoxyacétamido-3- -55 ner le mélange acide acétique/méthanol résultant. hydroxy-3-céphem-4-carboxylate de 4'-nitrobenzyle sous forme sulfure, dans le chlorure de méthylène, et on en cristallise
un solvat de chlorure de méthylène.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on Les 3-hydroxy-3-céphems et les sulfoxydes correspondant effectue la réaction (a) en présence d'un solvant miscible à 60 sont été décrits comme intermédiaires pour la transformation l'eau ou non miscible à l'eau. chimique des pénicillines en céphalosporines substituées di-
10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce rectement en position C-3 par des radicaux halo, alcoxy ou qu'on dissout la forme sulfure ou sulfoxyde du dérivé céphem d'autres groupements fonctionnels. Tsuji décrit, dans le bre-dans un solvant miscible à l'eau ou non miscible à l'eau puis vet des E.U. A. N° 4 079 181, la préparation de 3-hydroxy-3-on mélange avec cette solution de l'acide acétique ou pro- 65 céphems à partir des thiazoline-azétidinones bicycliques déri-pionique. vées des sulfoxydes de pénicilline [brevet des E.U.A. N°
11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce 3 705 892]. Les 3-hydroxy-3-céphems ont également été pré-qu'on dissout la forme sulfure ou sulfoxyde du dérivé céphem parées par ozonolyse des 3-exométhylènecéphams et des 3-he-
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xométhylènecépham-sulfoxydes dérivés des sulfoxydes de pénicilline correspondants [brevet des E.U.A. N° 4 052 387] comme décrit par Chauvette dans les brevets des E.U.A. Nos 3 917 587 et 4 060 688. Hatfïeld a également récemment décrit la réduction des sulfoxydes de 3-exométhylènecépham et de 3-hydroxycéphem en sulfures correspondants en utilisant le bromure d'acétyle comme agent réducteur. La préparation des 3-halocéphems et des éthers de 3-hydroxycéphem à partir des 3-hydroxycéphems a été également décrite dans les brevets des E.U.A. Nos 3 925 372 et 3 917 587 respectivement. Un antibiotique de type céphalosporine important sur le plan clinique, qui a été préparé à partir des 3-hydroxycéphems intermédiaires, est l'acide 7-[D-(2-amino-2-phénylacétamido)]-3-chloro-3-céphem-4-carboxylique.
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