KR960015966B1 - 결정상 항생제 중간물질 - Google Patents

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Abstract

내용없음.

Description

결정상 항생제 중간물질
제1도는 3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨 에스테르의 모노-아세트산 용매화물의 X-선 분말회절 양상을 컴퓨터-재생 플롯으로 도시한 것이다.
제2도는 결정상 p-니트로벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실레이트의 X-선 분말 회절 양상을 컴퓨터-재생 플롯으로 도시한 것이다.
본 발명은 항생제 화합물의 제조에 유용한 결정상 중간 물질, 및 결정상 중간 물질을 수득하기 위한 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 결정상의 4-니트로벤질 7β-펜옥시 아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)세프-3-엠-4-카복실레이트 및 이의 결정상 아세트산 용매화물에 관한 것이다.
일반적으로 1-카바세팔로스포린 항생제의 제조과정은 특히 이 합성과정이 비대칭적일 경우, 다수의 단계들을 포함한다. 이러한 다수-단계 제조 방법의 예로는 에반스(Evans)등에 의해 기술된 비대칭 방법[참조 :
Figure kpo00001
Vol. 26, pp. 3787-3790, 1985]및 하따나까(Hatanaka)등에 의해 기술된 방법[참조 :
Figure kpo00002
. Vol. 24, pp. 4837-4839, 1983]을 들 수 있다. 이러한 합성과정에 있어서, 각 단계의 중간물질은 후속 단계에 사용하기 위해 고도로 정제된 형태로 수득되어야 한다. 중간체의 결정도는 이들의 순도를 반영하며, 불순물을 수반하는 목적하지 않는 부반응을 전체 공정중의 연속 단계에서 피할 수 있으므로 매우 바람직하다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ)의 결정상 중간물질로서 p-니트로벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실레이트를 제공한다.
Figure kpo00003
구조식(1)의 결정상은 특징적인 X-선 회절 양상을 갖는다. 제2도는 λ1.54056ÅKα의 니켈-여과된 구리방사로 수득된 회절 양상의 컴퓨터-재생 플롯을 나타낸 것으로서, 여기에는, 회절각(2θ) 및 강도가 플롯되어 있다. 하기에 평면간 거리(dA) 및 2θ의 값으로 계산된 상대적 강도(I/Io)가 기술되어 있다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
14.66 .04
11.15 .82
9.73 .02
8.94 .42
6.96 .03
6.25 .27
5.92 .04
5.62 .24
5.37 .61
4.88 .95
4.47 .12
4.36 .14
4.24 .41
4.07 1.00
3.90 .25
3.73 .48
3.49 .17
3.33 .16
3.23 .13
3.12 .22
2.96 .11
2.76 .10
2.69 .09
Figure kpo00006
또한 본 발명은 구조식(2)로 나타내는 구조식(1)의 결정상 아세트산 용매화물을 제공한다.
Figure kpo00007
결정상 아세트산 용매화물은 백색 침상물질로서 수득되며, 제1도의 컴퓨터-재생 플롯으로 나타낸 특징적인 X-선 회절 양상을 나타낸다. 구조식(1)의 결정상 비-용매화된 3-하이드록시 에스테르와 같이, λ1.54056ÅKα1의 니켈-여과된 구리 X-방사를 사용하여 회절 양상을 관측한다. 제1도에 대해서 계산된 평면간 거리 및 상대적 강도를 하기에 나타내었다.
Figure kpo00008
Figure kpo00009
11.37 .26
9.79 .36
9.01 .05
6.03 .16
5.74 1.00
5.51 .40
5.31 .14
4.96 .13
4.79 .10
4.47 .30
4.31 .29
4.15 .19
4.05 .09
3.94 .08
3.84 .24
3.76 .17
3.65 .36
3.58 .23
3.47 .42
3.39 .08
3.30 .14
3.24 .06
3.15 .04
3.08 .07
2.86 .04
2.72 .04
Figure kpo00010
구조식(2)의 결정상 아세트산 용매화물은 통상의 온도 및 습도 조건하에서 안정하다. 예를 들어, 이것은 45℃에서 결정도를 손실함이 없이 건조된다. 아세트산 용매화물은, 예를 들어 본 명세서의 실시예 2에 기술된 바와 같이, 3-하이드록시-1-카바-3-세펨 에스테르가 생성된 반응 혼합물로부터, 또는 3-하이드록시-1-카바-3-세펨이 중간물질로 사용되고 이들의 전부가 전환되지 않는 반응 혼합물로부터 이를 회수한는데 유용하다. 이와는 다르게, 용매화물은 분리된 조에스테르를 결정 형태로 정제하는데 사용할 수 있다.
구조식(2)의 결정상 아세트산 용매화물은 먼저 메탄올 및 아세토니트릴의 용매 혼합물중에 용매화물을 슬러리화하고, 결정상 물질을 분리한 후 회수된 결정을 메탄올중에서만 슬러리화하여 구조식(1)의 배-용매화된 결정상 에스테르로 전환시킬 수 있다.
구조식(1)의 3-하이드록시 에스테르 결정 형태 및 구조식(2)의 결정상 아세트산 용매화물은 모두 본 발명에 의한 방법으로 수득된다. 본 방법에 따라서, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드중의 구조식(Ⅰ)의 비-결정상 또는 불순한 에스테르 용액을 일반식 RCOOH(여기에서, R은 수소 ; C1-C8알킬 ; C2-C8알케닐 ; 할로겐, 카복시, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C8알킬 및 치환된 C2-C8알케닐이다)의 카복실산 및 일반식 R1SO3H(여기에서, R1은 C1-C4알킬; 페닐; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹 하나 또는 두개로 치환된 페닐이다)의 설폰산중에서 선택된 산과 혼합하며, 카복실산 RCOOH의 R이 메틸인 경우, 모노-아세트산 용매화물의 결정상 침전물을 분리하고, 카복실산의 R이 메틸이 아니거나 산이 설폰산인 경우, 구조식(1)의 비-용매화된 결정상 침전물을 분리한다.
바림직하게는, 결정화 공정은 DMF중에서 약 50㎎/㎖ 내지 약 300㎎/㎖ 농도의 구조식(Ⅰ)의 화합물을 사용하여 수행한다. 이 농도에서는 고농도가 바람직하다.
용액과 혼합되는 산의 양은 다양할 수 있으나 과량으로 사용함이 바림직하다. 바람직하게는, 에놀 용액의 용적에 상응하는 산 용적의 액체 산을 혼합한다. 고체 산은 그 자체 그대로 또는 DMF 또는 DMAC중의 용액 상태로 혼합될 수 있다. 일반적으로, 약 3내지 10몰 과량의 고체산을 사용한다.
결정화 공정은 실온에서 또는 약간 차가운 온도(예 : 약 15℃ 내지 30℃)에서 수행할 수 있다. DMF 또는 DMAC는 공정에 사용하기 전에 분자체 상에서 건조시킨다.
사용될 수 있는 카복실산 RCOOH의 예로는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 에틸헥사노산, 글루타르산, 말톤산, 숙신산, 아디프산, 하이드록시아세트산, 락트산, β-브로모프로피온산, 4-메톡시부티르산, 말레산, 아크릴산, 크로톤산 및 푸마르산을 들 수 있다.
설폰산 R1SO3H의 예로는 메탄설폰산, 에탄설폰산, n-부탄설폰산, 페닐설폰산, p-톨루엔설폰산, p-클로로벤젠 설폰산, 3, 4-디클로로페닐설폰산, 4-하이드록시페닐설폰산 및 기타 설폰산을 들 수 있다
결정화가 완결된 후, 결정상 물질은 산의 용액으로부터 통상의 방법(예 : 여과, 경사분리 또는 원심분리)으로 분리할 수 있다.
구조식(1)의 결정상 3-하이드록시 에스테르는 바람직하게는 용매로서 DMF 및 농축된 포름산(98％)과 함께 공정중에서 수득된다. 구조식(2)의 결정상 물질을 수득하기 위해 공정중에 용매로서 DMF와 함께 빙초산을 사용하는 것이 바람직하다.
3-하이드록시 에스테르의 결정 형태는 다수-단계 제조에 따라 순수한 형태의 에스테르를 제공한다. 이러한 결정 형태의 에스테르는 항생제 화합물을 생성하는 후속 반응에 유용하다. 예를 들어, 결정상 에스테르는 상응하는 3-메톡시 에스테르를 형성하기 위해 적합한 용매중에서 디아조메탄과 반응시킬 수 있다. 3-메톡시 에스테르는 예를 들어, 아연 및 산으로 탈에스테르화 하여 항균 활성을 갖는 7β-펜옥시아세틸아미노-3-메톡시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실산을 형성할 수 있다. 또한 3-하이드록시 에스테르는 3-클로로 에스테르로 전환시킬 수 있으며 3-클로로 에스테르를 탈에스테르화시켜 상응하는 3-클로로-4 카복실산 항생제를 수득할 수 있다. 3-하이드록시 에스테르의 염소화는 에반스등(Evans et al.)에 의한 미합중국 특허 제 4,673,737호에 기술된 바와 같이 수행할 수 있다.
비-결정상 비-용매화된 형태의 3-하이드록시-1-카바-3-세펨 에스테르는 하기의 비대칭 전체 합성에 의해 수득된다.
구조식(A)의 키랄 아제티디온 -2는 하기와 같이 암모니아 및 테트라하이드로푸란중에서 리튬을 사용하여 -78℃에서 키랄 아제티디논 -2를 환원시킴으로써 에반스득에 의해 기술된 방법[참조 :
Figure kpo00011
. Vol. 26, No. 32, pp. 3783-3786, 1985] 및 에반스등의 미합중국 특허 제4,665,171호에 기술된 바와 같이 수득한다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
리튬-암모니아 환원과정에서는 3-위치에 있는 N-벤질 그룹 및 4-페닐옥사졸리논 그룹 모두를 제거한다. 이어서 생성된 3β-아미노아제티딘-2-온을 펜옥시아세틸 쿨로라이드 또는 펜옥시아세트산 무수물로 아실화시켜 구조식(A)를 수득한다.
아제티디논 A를 오존분해시켜 구조식(B)의 4-(2-카복시에틸)아제티디논을 수득한다.
Figure kpo00014
구조식(B)의 4-(2-카복시에틸) 그룹을 말론산의 모노-(4-니트로벤질)에스테르의 마그네슘 염으로 동족체화시켜 구조식(C)의 β-케토 에스테르 치환된 아제티디논을 형성시킨다.
Figure kpo00015
구조식(C)의 β-케토 에스테르를 토실 아지드로써 디아조 전이시켜 디아조 케토 에스테르로 전환시키고, 디아조 에스테르를 에반스등[참조 :
Figure kpo00016
Vol. 26, No. 32 pp. 3787-3790, 1985]에 의해 기술된 바와 같이 로듐 테트라아세테이트와 반응시켜, 구조식(1)의 1-카바-3-하이드록시 에스테르를 수득한다.
Figure kpo00017
또 다른 방법으로, 1-카바-3-하이드록시 에스테르를 에반스등에 의한 미합중국 특허 제4,665,171호에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있으며 여기에서, 3β-보호된 아미노-4-[2-(5-메톡시-1,4-사이클로헥사디엔-1-일)에틸]-아제티딘-2-온을 오존분해시켜 β-케토 에스테르, 메틸 5-[3β-(아미노-보호된)아제티딘-2-온-4-일]-3-옥사펜타노에이트를 생성시킨다. β-케토 메틸 에스테르를 티타늄 테트라벤질 옥사이-로써 에스테르 전이화를 통해 벤질 에스테르로 전환시키고, 벤질 에스테르를 디아조 전이를 통해 디아조 케토 에스테르로 전환시킨다. 디아조 케토 에스테르의 로듐 촉매된 폐환 반응으로 벤질 3β-(아미노-보호된)-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실레이트가 제공된다. 아미노-보호그룹(예 : t-BOC그룹)을 제거하여 3β-아미노 에스테르를 제공하고, 이를 펜옥시아세틸 클로라이드 또는 펜옥시아세트산 무수물로 아실화시켜 구조식(1)의 비-결정상인 3-하이드록시 에스테르를 수득한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하지 않는다.
[실시예 1]
4-니트로벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바-(1-데티아)-3-세펨-4-카복실레이트 아세트산 용매화물
4-니트로벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(1-데티아)-3-세펨-4-카복실산 1g을 DMF 2.4㎎중에 용해시킨 후, 용액을 여과시키고 여과 패드(pad)를 DMF 0.9㎖로 세척한다. 빙초산 3.3㎖를 여액에 가하고, 용액을 실온에서 7.5시간 동안 교반시킨다. 결정상 침전물을 여과시키고, 아세트산 2㎖로 2회 세척한 후 진공 오븐내에 45℃에서 2일간 건조시킨다. 아세트산 용매화물 0.8g(70.8% 수율)을 백색침상물질로서 수득한다.
C25H25N3O10에 대해 계산된 원소 조성 % :
이론치 : C ; 56.93, H ; 4.78, N ; 7.97
실측치 : C ; 56.83, H ; 4.55, N ; 8.07
필드 탈착(field desorption)질량 스펙트럼 : 467
IR스펙트럼(클로로포름) : 1763, 1713, 1690, l674, 1525, l385, 1350cm-1
UV스펙트럼(C2H5OH) : 275nm(12.363), 269nm(12.414)
제1도는 상기 명명된 3-하이드록시-1-카바-(데티아)-3-세펨 에스테르의 모노-아세트산 용매화물의 X-선 분말 회절양상을 컴퓨터-재생 플롯으로 나타낸 것이다.
[실시예 2]
반응 혼합물로부터 아세트산 용매화물의 제조
질소하에 보존된 메틸렌 클로라이드 1700㎖중의 4-니트로벤질 5-[3β-(펜옥시아세틸아미노)아제티딘-2-온-4-일]-2-디아조-3-옥사펜타노에이트 136.5g 및 로듐 테트라아세테이트 1.09g의 용액을 환류 온도에서 4.25시간 동안 가열시킨다. 녹색 혼합물을 1.25시간 동안 교반하면서 냉각시킨 후 증발시켜 갈색 용액의 중량이 601.7g이 되도록 농축시킨다. 용액을 DMF 300㎖로 처리한 후 재농축시켜 갈색 용액의 중량이 482.1g이 되도록 한다. 빙초산 300㎖를 농축물에 가하고 혼합물을 사전에 준비된 3-하이드록시 용매화물의 결정으로 증화(seeding)시킨다. 혼합물을 약 3분 동안 교반시키고, 무거운 침전물이 형성되도록 한다. 혼합물에 물 300㎖에 10분 동안 교반하면서 적가한다. 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시키고, 침전물을 아세트산 : 물(1 : 1의 용적비)로 세척한 후, 2일간 진공오븐내에 40℃에서 건조시킨다. 94.6g의 4-니트로벤질 3β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(l-데티아)-3-세펨-4-카복실레이트 아세트산 용매화물을 회백색 결정상 물질로서 수득한다.
C25H25N3O10,의 계산된 원소 조성% :
이론치 : C ; 56.93, H ; 4.78, N ; 7.97
실측치 : C ; 57.15, H ; 4.88, N ; 7.84
UV스펙트럼(C2H5OH) ; λmax 275nm(14.788)
λmax 269nm(14.878)
필드 탈착 질량 스펙트럼 : 467
[실시예 3]
결정상 p-니트로벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실레이트
비결정상 p-니트로벤질 7β-펜옥시 아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실레이트 2.34g을 DMF(분자체상에서 건조) 7.95㎖중에 용해시켜 황색 용액을 수득한다. 포름산 7.94㎖(98％)을 교반하며서 가하고 용액을 여과시킨 후, 실온에서 방치시킨다. 결정상 에놀 에스테르를 여과하여 수집한 후, DMF : 포름산(1 : 1) 5㎖로 세척하고 진공 오븐내 40℃에서 건조시킨다. 표제 화합물 0.47g을 백색 침상 물질로서 수득한다.
제2도는 결정상 p-니트로벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실레이트의 X-선 분말 회절 양상을 컴퓨터-재생 플롯으로 나타낸 것이다.

Claims (7)

  1. 결정상의 구조식(1)의 화합물.
    Figure kpo00018
  2. 결정상의 구조식(2)의 아세트산 용매화물.
    Figure kpo00019
  3. 약 15℃ 내지 약 30℃의 온도에서 디메틸 포름아미드 또는 디메틸아세트아미드중의 3-하이드록시 p-니트로벤질 에스테르의 용액을 카복실산 RCOOH(여기서, R은 수소 ; C1-C8알킬 ; 할로겐, 카복시, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C8알킬 ; C2-C8알케닐 ; 또는 할로겐, 카복시, 하이드록시 또는 C1-C|4알콕시로 치환된 C2-C8알케닐이다) 또는 설폰산 R1SO3H(여기서, R은 C1-C4알킬 ; 페닐 ; 또는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로부터 선택된 동일하거나 상이한 그룹 1 또는 2개에 의해 치환된 페닐이다)와 혼합하고, R이 메틸인 경우 결정상 아세트산 용매화물을 분리하거나, R이 메틸이 아니거나 R1SO3H(여기서 R1은 상술된 바와 같다)가 혼합되는 경우, 비 용매화된 결정상 3-하이드록시 p-니트로벤질 에스테르를 분리함을 특징으로 하여, 결정상 p-니트로 벤질 7β-펜옥시아세틸아미노-3-하이드록시-1-카바(데티아)-3-세펨-4-카복실레이트 또는 이의 결정상 모노-아세트산 용매화물을 제조하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트 아미드중의 3-하이드록시 에스테르의 농도가 약50㎎/㎖ 내지 약 300㎎/㎖ 인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 아세트산을 혼합하고 결정상 모노-아세트산 용매화물을 분리하는 방법.
  7. 제5항에 있이서, 포름산을 혼합하고 결정상 3-하이드록시 에스테르를 분리하는 방법.
KR1019880011519A 1987-09-14 1988-09-07 결정상 항생제 중간물질 KR960015966B1 (ko)

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US07/095,721 1987-09-14

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