JPH01100170A - 結晶性抗生物質中間体 - Google Patents
結晶性抗生物質中間体Info
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(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗生物質化合物の製造に有用な結晶性中間体
および該結晶性中間体を得るための方法に関するもので
ある。具体的にζも本発明は、結晶形態の４−二トロベ
ンジル ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（デチア）−セフェム（３）−４−カ
ルボキシレートおよびその結晶性酢酸溶媒和物に関する
ものである。
および該結晶性中間体を得るための方法に関するもので
ある。具体的にζも本発明は、結晶形態の４−二トロベ
ンジル ７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（デチア）−セフェム（３）−４−カ
ルボキシレートおよびその結晶性酢酸溶媒和物に関する
ものである。
■−カルバセファロスポリン抗生物質の製造は通常、多
数の工程を必要とし、とりわけ合成が不斉である場合、
多数の工程が必要である。この様な多工程製造法の例は
、エバンス等（Ｅｖａｎｓ、 ？ｔａｌ、）によってテ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）２６巻、ＰＰ、 ３７８７−３７９０
．１９８５に記載された不斉法およびハタナカ等（Ｈａ
ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｔ、）によってテトラヘドロン
・レターズ、２４巻、ｐｐ、 ４８３７−４８３９．１
９８３に記載された方法である。この様な合成では、次
工程での使用のために、各工程における中間体を高度に
精製された形態で得るのが望ましい。中間体の結晶性は
その純度を反映し、全工程を通し、次の工程において、
不純物による望ましくない副反応を避は得るので非常に
望ましい。
数の工程を必要とし、とりわけ合成が不斉である場合、
多数の工程が必要である。この様な多工程製造法の例は
、エバンス等（Ｅｖａｎｓ、 ？ｔａｌ、）によってテ
トラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ）２６巻、ＰＰ、 ３７８７−３７９０
．１９８５に記載された不斉法およびハタナカ等（Ｈａ
ｔａｎａｋａ ｅｔ ａｔ、）によってテトラヘドロン
・レターズ、２４巻、ｐｐ、 ４８３７−４８３９．１
９８３に記載された方法である。この様な合成では、次
工程での使用のために、各工程における中間体を高度に
精製された形態で得るのが望ましい。中間体の結晶性は
その純度を反映し、全工程を通し、次の工程において、
不純物による望ましくない副反応を避は得るので非常に
望ましい。
本発明は、以下の構造式（Ｉ）で示される、結晶性中間
体としてのｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセ
チルアミノ−３−１ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム−４−カルボキシレートを提供するもの
である。
体としてのｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセ
チルアミノ−３−１ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム−４−カルボキシレートを提供するもの
である。
式（１）で示される化合物の結晶は、独特のＸ線回折パ
ターンを有している。図面の第２図は、回折の角度、２
−シータ（２θ）、および強度をプロ・ットした、ニッ
ケルフィルターを通したλ１．５４０５６人にαの銅放
射線で得た回折ノくターンのコンピューター描写グラフ
である。以下に、２θ値を用いて計算した格子面間隔即
ちｄＡ、および相対強度即ちｒ／ Ｉｏを挙げる。
ターンを有している。図面の第２図は、回折の角度、２
−シータ（２θ）、および強度をプロ・ットした、ニッ
ケルフィルターを通したλ１．５４０５６人にαの銅放
射線で得た回折ノくターンのコンピューター描写グラフ
である。以下に、２θ値を用いて計算した格子面間隔即
ちｄＡ、および相対強度即ちｒ／ Ｉｏを挙げる。
勅、 、 Ｔ／Ｉ。
１４．６６ ．０４
１１．１５ ．８２
９．７３ ．０２
８．９４ ．４２
６．９６ ．０３
６．２５ ．２７
５．９２ ．０４
５．６２ ．２４
５．３７ ．６１
４．８８ ．９５
４．４７ ．１２
４．３６ ．１４
４．２４ ．４１
４．０７ １．００
３．９０ ．２５
３．７３ ．４８
３．４９ ．１７
３．３３ ．１６
３．２３ ．１３
３．１２ ．２２
２．９６ ．１１
２．７６ ．１０
２．６９ ．０９
本発明はまた、以下の式（ｎ）で示される、式（Ｉ）の
化合物の結晶性酢酸溶媒和物を提供するものである。
化合物の結晶性酢酸溶媒和物を提供するものである。
この結晶性酢酸溶媒和物は白色針状体として得られ、図
面の第１図のコンピューター描写グラフで示される独特
のＸ線回折パターンを示す。式（Ｉ）で示される結晶性
非溶媒和３−ヒドロキシエステルと同様、ニッケルフィ
ルターを通したλ１゜５４０５６人にα１の銅Ｘ放射線
を使用して回折パターンを得た。第１図について計算し
た格子面間隔および相対強度を以下に示す。
面の第１図のコンピューター描写グラフで示される独特
のＸ線回折パターンを示す。式（Ｉ）で示される結晶性
非溶媒和３−ヒドロキシエステルと同様、ニッケルフィ
ルターを通したλ１゜５４０５６人にα１の銅Ｘ放射線
を使用して回折パターンを得た。第１図について計算し
た格子面間隔および相対強度を以下に示す。
仏 １／Ｉ。
１１．３７ ．２６
９．７９ ．３６
９．０１ ．０５
６．０３ ．１６５．７４
’１．００５．５１
．４０ ５．３１ ．１４ ４．９６ ．１３ ４．７９ ．１０ ４．４７ ．３０ ４．３１ ．２９４．１５
．１９ ４．０５ ．０９ ３．９４ ．０８ ３．８４ ．２４ ３．７６ ．１７ ３．６５ ．３６ ３．５８ ．２３ ３．４７ ．４２ ３．３９ ．０８ ３．３０ ．１４ ３．２４ ．０６ ３．１５ ．０４ ３．０８ ．０７ ２．８６ ．０４ ２．７２ ．０４ 式（ＩＩ）で示される結晶性酢酸溶媒和物は、通常の温
度および湿度条件下で安定である。例えば、この溶媒和
物は４５℃で結晶性を損なわずに乾燥される。この酢酸
溶媒和物は、例えば本明細書実施例２の記載の如くにし
て製造される反応混合物、または中間体として使用され
、全てが変換されていない反応混合物から３−ヒドロキ
シ−１−カルパー３−セフェムエステルを回収するのに
有用である。また、この溶媒和物は、単離された粗製エ
ステルを結晶形に精製するために使用することができる
。
’１．００５．５１
．４０ ５．３１ ．１４ ４．９６ ．１３ ４．７９ ．１０ ４．４７ ．３０ ４．３１ ．２９４．１５
．１９ ４．０５ ．０９ ３．９４ ．０８ ３．８４ ．２４ ３．７６ ．１７ ３．６５ ．３６ ３．５８ ．２３ ３．４７ ．４２ ３．３９ ．０８ ３．３０ ．１４ ３．２４ ．０６ ３．１５ ．０４ ３．０８ ．０７ ２．８６ ．０４ ２．７２ ．０４ 式（ＩＩ）で示される結晶性酢酸溶媒和物は、通常の温
度および湿度条件下で安定である。例えば、この溶媒和
物は４５℃で結晶性を損なわずに乾燥される。この酢酸
溶媒和物は、例えば本明細書実施例２の記載の如くにし
て製造される反応混合物、または中間体として使用され
、全てが変換されていない反応混合物から３−ヒドロキ
シ−１−カルパー３−セフェムエステルを回収するのに
有用である。また、この溶媒和物は、単離された粗製エ
ステルを結晶形に精製するために使用することができる
。
式（ＩＩ）の結晶性酢酸溶媒和物は、先ずこの溶媒和物
をメタノールとアセトニトリルの溶ｆｌＡ混液にスラリ
ー化し、結晶性物質を分離し、回収した結晶をメタノー
ル単独にスラリー化することに劣って、式（１）の非溶
媒和結晶性エステルに変換することができる。
をメタノールとアセトニトリルの溶ｆｌＡ混液にスラリ
ー化し、結晶性物質を分離し、回収した結晶をメタノー
ル単独にスラリー化することに劣って、式（１）の非溶
媒和結晶性エステルに変換することができる。
式（１）の３−ヒドロキシエステル結晶形および式（ｎ
）の結晶性酢酸溶媒和物は共に、本発明により提供され
た方法で得られる。本発明方法によると、式（１）の非
結晶性または不純なエステルのジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミド溶液と、式： ＲＣＯＯＨ（
式中、Ｒは水素、ＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アル
ケニル、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシまたはＣ，
−Ｃ，アルコキシで置換されている置換Ｃ，−Ｃ，アル
キルまたは置換Ｃ，−Ｃ，アルケニルである）で示され
るカルボン酸；および式：Ｒ’ＳＯ，Ｈ（式中、Ｒ１は
Ｃｌ−Ｃ４アルキル、フェニル、またはＣ，−Ｃ，アル
キル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキ
シから選ばれるｌまたは２個の同一または異なった基で
置換されているフェニルである）で示されるスルホン酸
から選択される酸を混合し；カルボン酸：ＲＣＯＯＨの
Ｒがメチルである時には一酢酸溶媒和物の結晶性沈澱を
分離し、カルボン酸のＲがメチル以外であるかまたは酸
がスルホン酸である時には式（１）の非溶媒和物の結晶
性沈澱を分離する。
）の結晶性酢酸溶媒和物は共に、本発明により提供され
た方法で得られる。本発明方法によると、式（１）の非
結晶性または不純なエステルのジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミド溶液と、式： ＲＣＯＯＨ（
式中、Ｒは水素、ＣＩ−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，アル
ケニル、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシまたはＣ，
−Ｃ，アルコキシで置換されている置換Ｃ，−Ｃ，アル
キルまたは置換Ｃ，−Ｃ，アルケニルである）で示され
るカルボン酸；および式：Ｒ’ＳＯ，Ｈ（式中、Ｒ１は
Ｃｌ−Ｃ４アルキル、フェニル、またはＣ，−Ｃ，アル
キル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキ
シから選ばれるｌまたは２個の同一または異なった基で
置換されているフェニルである）で示されるスルホン酸
から選択される酸を混合し；カルボン酸：ＲＣＯＯＨの
Ｒがメチルである時には一酢酸溶媒和物の結晶性沈澱を
分離し、カルボン酸のＲがメチル以外であるかまたは酸
がスルホン酸である時には式（１）の非溶媒和物の結晶
性沈澱を分離する。
ＤＭＦ中、約５０次ｇ／ｘ（１〜約３００ ｘ９／酎の
濃度で式（Ｉ）の化合物を使用して結晶化法を行なうの
が好ましい。この範囲内に於いて、高い濃度が好ましい
。
濃度で式（Ｉ）の化合物を使用して結晶化法を行なうの
が好ましい。この範囲内に於いて、高い濃度が好ましい
。
溶液と混合する酸の量は種々であってよいが、しかしな
がら、過剰量を使用するのが好ましい。
がら、過剰量を使用するのが好ましい。
液状の酸の場合、エノール溶液の容量に相当する容量の
酸を混合する。固形の酸は、そのまま、またはＤＭＦま
たはＤＭＡＣ中溶液として混合することができる。通常
、約３〜１０モル過剰量の固形の酸が使用される。
酸を混合する。固形の酸は、そのまま、またはＤＭＦま
たはＤＭＡＣ中溶液として混合することができる。通常
、約３〜１０モル過剰量の固形の酸が使用される。
室温またはそれより幾分低い温度、例えば約１５℃〜３
０℃で結晶化を行なうことができる。この方法での使用
に先立ち、ＤＭＦまたはＤＭＡＣをモレキュラーシーブ
で乾燥させる。
０℃で結晶化を行なうことができる。この方法での使用
に先立ち、ＤＭＦまたはＤＭＡＣをモレキュラーシーブ
で乾燥させる。
使用し得るカルボン酸：ＲＣＯＯＨの例は、ギ酸、酢酸
、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２−エチルカプロン酸
、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、オキ
シ酢酸、乳酸、β−ブロモプロピオン酸、４−メトキシ
酪酸、マレイン酸、アクリル酸、クロトン酸およびフマ
ル酸である。
、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、２−エチルカプロン酸
、グルタル酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、オキ
シ酢酸、乳酸、β−ブロモプロピオン酸、４−メトキシ
酪酸、マレイン酸、アクリル酸、クロトン酸およびフマ
ル酸である。
スルホン酸：Ｒ’ＳＯ，Ｈの例は、メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、フェニルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼ
ンスルホンＬ３，４−ジクロロフェニルスルホン酸、４
−ヒドロキシフェニルスルホン酸等のスルホン酸である
。
エタンスルホン酸、ｎ−ブタンスルホン酸、フェニルス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼ
ンスルホンＬ３，４−ジクロロフェニルスルホン酸、４
−ヒドロキシフェニルスルホン酸等のスルホン酸である
。
結晶化が終了したら、例えば濾過、デカンテーションま
たは遠心の様な常法によって、酸の溶液から結晶性物質
を分離することができる。
たは遠心の様な常法によって、酸の溶液から結晶性物質
を分離することができる。
溶媒としてのＤＭＦ、および濃ギ酸（９８％）を用いる
方法で式（１）の結晶性３−ヒドロキシエステルを得る
のが好ましい。式（ＩＩ）の結晶を得るためには、本方
法において、溶媒としてのＤＭＦと一緒に氷酢酸を使用
するのが好ましい。
方法で式（１）の結晶性３−ヒドロキシエステルを得る
のが好ましい。式（ＩＩ）の結晶を得るためには、本方
法において、溶媒としてのＤＭＦと一緒に氷酢酸を使用
するのが好ましい。
結晶形の３−ヒドロキシエステルは、複数の製造工程の
後、純粋な形のエステルを与える。これらの結晶形のエ
ステルは、抗生物質化合物を導く、以後の反応において
有用である。例えば、結晶性エステルとジアゾメタンを
適当な溶媒中で反応させて、対応する３−メトキシエス
テルを製造することができる。これを、例えば亜鉛と酸
で脱エステル化し、抗菌活性を有する７β−フェノキシ
アセチルアミノ−３−メトキシ−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸を得ることができる。
後、純粋な形のエステルを与える。これらの結晶形のエ
ステルは、抗生物質化合物を導く、以後の反応において
有用である。例えば、結晶性エステルとジアゾメタンを
適当な溶媒中で反応させて、対応する３−メトキシエス
テルを製造することができる。これを、例えば亜鉛と酸
で脱エステル化し、抗菌活性を有する７β−フェノキシ
アセチルアミノ−３−メトキシ−１−カルバ（デチア）
−３−セフェム−４−カルボン酸を得ることができる。
また、３−ヒドロキシエステルを３−クロロエステルに
変換し、これを脱エステル化して対応する３−クロロ−
４−カルボン酸抗生物質を得ることもできる。３−ヒド
ロキシエステルのクロロ化は、エバンス等（Ｅｖａｎｓ
ｅｔ ａｔ、）の米国特許第４，６７３，７３７号の
記載に従って行なうことができる。
変換し、これを脱エステル化して対応する３−クロロ−
４−カルボン酸抗生物質を得ることもできる。３−ヒド
ロキシエステルのクロロ化は、エバンス等（Ｅｖａｎｓ
ｅｔ ａｔ、）の米国特許第４，６７３，７３７号の
記載に従って行なうことができる。
非結晶性、非溶媒和形の３−ヒドロキシ−１−カルバー
３−セフェムエステルは、以下の様す不斉全合成法によ
って得られる。
３−セフェムエステルは、以下の様す不斉全合成法によ
って得られる。
以下の式（Ａ）：
で示されるキラールなアゼチジノン−２は、エバンス等
のテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ） ２６巻、Ｎｏ、３２、ｐｐ、 ３７
８３−３７８６．１９８５および米国特許第４，６６５
，１７１号の記載に従い、以下に示す様に、キラールな
アゼチジノン−２をアンモニアおよびテトラヒドロフラ
ン中、−７８℃にてリチウムで還元することによって得
られる。
のテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ｌｅｔｔｅｒｓ） ２６巻、Ｎｏ、３２、ｐｐ、 ３７
８３−３７８６．１９８５および米国特許第４，６６５
，１７１号の記載に従い、以下に示す様に、キラールな
アゼチジノン−２をアンモニアおよびテトラヒドロフラ
ン中、−７８℃にてリチウムで還元することによって得
られる。
リチウム−アンモニア還元により、Ｎ−ベンジル基およ
０３位の４−フェニルオキサゾリジン基の両者を除去す
る。次いで、得られた３β−アミノアゼチジン−２−オ
ンをフェノキシアセチルクロリドまたは無水フェノキシ
酢酸でアシル化し、式（Ａ）の化合物を得る。
０３位の４−フェニルオキサゾリジン基の両者を除去す
る。次いで、得られた３β−アミノアゼチジン−２−オ
ンをフェノキシアセチルクロリドまたは無水フェノキシ
酢酸でアシル化し、式（Ａ）の化合物を得る。
式（Ａ）のアゼチジノンをオゾン分解に付して、式（Ｂ
）： で示される４、−（２−カルボキシエチル）アゼチジノ
ンを得る。
）： で示される４、−（２−カルボキシエチル）アゼチジノ
ンを得る。
式（Ｂ）の化合物の４−、（２−カルボキシエチル）基
を、マロン酸のモノ−（４−、Ｓ ）ロベンジル）エス
テルのマグネシウム塩を用いてホモロゲーション（ｈｏ
ａ＋ｏｌｏｇａｔ １ｏｎ） Ｌ、式（Ｃ）：（、Ｃ） で示されるβ−ケトエステル置換アゼチジノンを得る。
を、マロン酸のモノ−（４−、Ｓ ）ロベンジル）エス
テルのマグネシウム塩を用いてホモロゲーション（ｈｏ
ａ＋ｏｌｏｇａｔ １ｏｎ） Ｌ、式（Ｃ）：（、Ｃ） で示されるβ−ケトエステル置換アゼチジノンを得る。
エバンス等のテトラヘドロンｅレターズ、２６巻、Ｎｏ
、３２、ｐｐ、 ３７８７−３７９０．１９８５の記
載に従い、式（Ｃ）のβ−ケトエステルをトシルアジド
でジアゾ転位させてジアゾケトエステルに変換し、この
ジアゾエステルを四酢Ｉロジウムと反応させて、式（■
）： で示される１−カルバー３−ヒドロキシエステルを得る
。
、３２、ｐｐ、 ３７８７−３７９０．１９８５の記
載に従い、式（Ｃ）のβ−ケトエステルをトシルアジド
でジアゾ転位させてジアゾケトエステルに変換し、この
ジアゾエステルを四酢Ｉロジウムと反応させて、式（■
）： で示される１−カルバー３−ヒドロキシエステルを得る
。
別法として、３β−保護アミノ−４−［２−（５−メト
キシ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）エチル
コアゼチジンー２−オンをオゾン分解に付してβ−ケト
エステル、メチル ５−［３β−（アミノ保護）アゼチ
ジン−２−オン−４−イル］−３−オキサペンタノエー
トを得る、エバンス等の方法（米国特許第４．６．６５
，１７１号に記載）によって、１−カルバ−３−ヒドロ
キシエステルを得ることができる。β−ケトメチルエス
テルを、チタニウムテトラベンジルオキシドでエステル
交換してベンジルエステルに変換し、これをジアゾ転位
によってジアゾケトエステルに変換する。ジアゾケトエ
ステルをロジウム触媒によって環形成し、ベンジル ７
β−（アミノ保護）−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレートを得
る。例えばｔ−ＢＯＣ基の如きアミノ保護基を除去して
３β−アミノエステルを得、これをフェノキシアセチル
クロリドまたは無水フェノキシ酢酸でアシル化し、非結
晶形の式（Ｉ）の３−ヒドロキシエステルを得る。
キシ−１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）エチル
コアゼチジンー２−オンをオゾン分解に付してβ−ケト
エステル、メチル ５−［３β−（アミノ保護）アゼチ
ジン−２−オン−４−イル］−３−オキサペンタノエー
トを得る、エバンス等の方法（米国特許第４．６．６５
，１７１号に記載）によって、１−カルバ−３−ヒドロ
キシエステルを得ることができる。β−ケトメチルエス
テルを、チタニウムテトラベンジルオキシドでエステル
交換してベンジルエステルに変換し、これをジアゾ転位
によってジアゾケトエステルに変換する。ジアゾケトエ
ステルをロジウム触媒によって環形成し、ベンジル ７
β−（アミノ保護）−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１
−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレートを得
る。例えばｔ−ＢＯＣ基の如きアミノ保護基を除去して
３β−アミノエステルを得、これをフェノキシアセチル
クロリドまたは無水フェノキシ酢酸でアシル化し、非結
晶形の式（Ｉ）の３−ヒドロキシエステルを得る。
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、
これらは本発明の範囲を限定する意図のものではない。
これらは本発明の範囲を限定する意図のものではない。
実施例１ ４−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセ
チルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−ｆ’チ
ア）−３−セフェム−４−カルボキシレート・酢酸溶媒
和物 ４−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセチルアミノ
−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１９をＤＭＦ２．４ｍ１
２に溶解し、溶液を濾過し、濾過パッドをＤＭＦｏ、９
１１２で洗浄した。濾液に氷酢酸３．３１を加え、溶液
を室温で７．５時間撹拌した。得られた結晶性沈澱を濾
過し、酢酸２蛙で２回洗浄し、減圧乾燥機中、４５℃で
２日間乾燥した。酢酸溶媒和物０．８９（７０，８％収
率）を白色針状体として得た。
チルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−ｆ’チ
ア）−３−セフェム−４−カルボキシレート・酢酸溶媒
和物 ４−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセチルアミノ
−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−デチア）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１９をＤＭＦ２．４ｍ１
２に溶解し、溶液を濾過し、濾過パッドをＤＭＦｏ、９
１１２で洗浄した。濾液に氷酢酸３．３１を加え、溶液
を室温で７．５時間撹拌した。得られた結晶性沈澱を濾
過し、酢酸２蛙で２回洗浄し、減圧乾燥機中、４５℃で
２日間乾燥した。酢酸溶媒和物０．８９（７０，８％収
率）を白色針状体として得た。
元素分析（Ｃ□Ｈ□、Ｎ ３０ ＋。とじて）理論値：
Ｃ，５６，９３； Ｈ，４，７８； Ｎ、７．９７；実
測値：Ｃ，５６，８３； Ｈ，４，５５； Ｎ、８．０
７；フィールド・デソーブション・マス・スペクトル：
４６７ ＩＲスペクトル（クロロホルム）：１７６３．１７１３
．１６９０．１６７４．１５２５．１３８５’、１３５
０ｃｒ’。
Ｃ，５６，９３； Ｈ，４，７８； Ｎ、７．９７；実
測値：Ｃ，５６，８３； Ｈ，４，５５； Ｎ、８．０
７；フィールド・デソーブション・マス・スペクトル：
４６７ ＩＲスペクトル（クロロホルム）：１７６３．１７１３
．１６９０．１６７４．１５２５．１３８５’、１３５
０ｃｒ’。
ＵＶスペクトル（Ｃ＊Ｈｓｏ Ｈ） ： ２７５ ｎｏ
、（１２，３６３）２６９ ｎｌ１（１２，４１４） 第１図は、上記の３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア
）−３−セフェムエステルの一酢酸溶媒和物のＸ線粉末
回折パターンのコンピューター描写グラフである。
、（１２，３６３）２６９ ｎｌ１（１２，４１４） 第１図は、上記の３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア
）−３−セフェムエステルの一酢酸溶媒和物のＸ線粉末
回折パターンのコンピューター描写グラフである。
実施例２ 反応混合物からの酢酸溶媒和物の製造
窒素雰囲気下に維持した、塩化メチレン１７００ｚＱに
４−ニトロベンジル ５−［３β−（フェノ牛ジアセチ
ルアミ／）アゼチジン−２−オン−４−イル］−２−ジ
アゾー３−オキサペンタノエート１３６．５９と四酢酸
ロジウム１．０９ｇを入れた溶液を還流温度で４．２５
時間加熱した。得られた緑色の混合物を撹拌下、１．２
５時間放冷し、次いで蒸発させて濃縮し、６０１．７９
の茶色溶液とした。溶液をＤＭＦ３００ｘｆｆで処理し
、次に再び濃縮し、４８２．１ｇの茶色溶液とした。濃
縮物に氷酢酸３００酎を加え、この混合物に、予め製造
しておいた３−ヒドロキシ溶媒和物の結晶を結晶核とし
て加えた。混合物を約３分間撹拌すると重い沈澱が生成
した。混合物に撹拌下、１０分間で水３００ｘ（２を滴
下した。２０分間撹拌した後、混合物を濾過し、沈澱を
酢酸／水（１／１容量）で洗浄し、次いで、減圧乾燥機
中、４０℃で２日間乾燥させた。４−ニトロベンジル
７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・酢酸溶媒和物９４．６ｇを淡黄白色結晶とし
て得た。
４−ニトロベンジル ５−［３β−（フェノ牛ジアセチ
ルアミ／）アゼチジン−２−オン−４−イル］−２−ジ
アゾー３−オキサペンタノエート１３６．５９と四酢酸
ロジウム１．０９ｇを入れた溶液を還流温度で４．２５
時間加熱した。得られた緑色の混合物を撹拌下、１．２
５時間放冷し、次いで蒸発させて濃縮し、６０１．７９
の茶色溶液とした。溶液をＤＭＦ３００ｘｆｆで処理し
、次に再び濃縮し、４８２．１ｇの茶色溶液とした。濃
縮物に氷酢酸３００酎を加え、この混合物に、予め製造
しておいた３−ヒドロキシ溶媒和物の結晶を結晶核とし
て加えた。混合物を約３分間撹拌すると重い沈澱が生成
した。混合物に撹拌下、１０分間で水３００ｘ（２を滴
下した。２０分間撹拌した後、混合物を濾過し、沈澱を
酢酸／水（１／１容量）で洗浄し、次いで、減圧乾燥機
中、４０℃で２日間乾燥させた。４−ニトロベンジル
７β−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・酢酸溶媒和物９４．６ｇを淡黄白色結晶とし
て得た。
元素分析（Ｃ□Ｈ□Ｎ３０１１１１として）理論値：Ｃ
，５６，９３； Ｈ，４，７８： Ｎ、７．９７；実測
値：Ｃ，５７，１５； Ｈ，４，８８； Ｎ、７．８４
；ＵＶスペクトル（Ｃ，Ｈ，ＯＨ）：λｍａｘ２７５ｎ
ａ＋（１４，７８８）λｍａｘ２６９ｎｍ（１４，８７
８） フィールド・デソーブション・マス・スペクトル：４６
７ 実施例３ 結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキ
シアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボキシレート 非結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセチ
ルアミノー３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３
−セフェム−４−カルボキシレート２．３４９をＤＭＦ
（モレキュラーシーブで乾燥）７゜９５１１Ｑに溶解し
、黄色溶液を得た。撹拌下にギ酸（７，９５ｘＱ、 ９
８％）を加え、溶液を濾過し、室温で放置した。濾過し
て結晶性エノールエステルを集め、ＤＭＦ／ギ酸（１／
１）５酎で洗浄し、減圧乾燥機中、４０℃で乾燥させた
。表題の化合物０．４７９を白色針状体として得た。
，５６，９３； Ｈ，４，７８： Ｎ、７．９７；実測
値：Ｃ，５７，１５； Ｈ，４，８８； Ｎ、７．８４
；ＵＶスペクトル（Ｃ，Ｈ，ＯＨ）：λｍａｘ２７５ｎ
ａ＋（１４，７８８）λｍａｘ２６９ｎｍ（１４，８７
８） フィールド・デソーブション・マス・スペクトル：４６
７ 実施例３ 結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキ
シアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボキシレート 非結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキシアセチ
ルアミノー３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３
−セフェム−４−カルボキシレート２．３４９をＤＭＦ
（モレキュラーシーブで乾燥）７゜９５１１Ｑに溶解し
、黄色溶液を得た。撹拌下にギ酸（７，９５ｘＱ、 ９
８％）を加え、溶液を濾過し、室温で放置した。濾過し
て結晶性エノールエステルを集め、ＤＭＦ／ギ酸（１／
１）５酎で洗浄し、減圧乾燥機中、４０℃で乾燥させた
。表題の化合物０．４７９を白色針状体として得た。
第２図は、結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキ
シアセチルアミノー３−ヒドロキシ−■−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボキシレートのＸ線粉末
回折パターンのコンピューター描写グラフである。
シアセチルアミノー３−ヒドロキシ−■−カルバ（デチ
ア）−３−セフェム−４−カルボキシレートのＸ線粉末
回折パターンのコンピューター描写グラフである。
第１図は、結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β−フェノキ
シアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−
デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレート・酢酸
溶媒和物のＸ線回折パターンのコンピューター描写グラ
フであり、第２図は、結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β
−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カ
ルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートのＸ線回折パターンのコンピューター描写グラフで
ある。 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 代理 人弁理士青山 葆外１名
シアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（１−
デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレート・酢酸
溶媒和物のＸ線回折パターンのコンピューター描写グラ
フであり、第２図は、結晶性ｐ−ニトロベンジル ７β
−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カ
ルバ（１−デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートのＸ線回折パターンのコンピューター描写グラフで
ある。 特許出願人 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 代理 人弁理士青山 葆外１名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、結晶形態の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物。 ２、結晶形態の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酢酸溶媒和物。 ３、結晶形態のｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシア
セチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）
−３−セフエム−４−カルボキシレートまたはその結晶
性一酢酸溶媒和物の製造方法であって、該３−ヒドロキ
シｐ−ニトロベンジルエステルのジメチルホルムアミド
またはジメチルアセトアミド溶液と、カルボン酸：ＲＣ
ＯＯＨまたはスルホン酸＾１ＳＯ＿３Ｈ（式中、Ｒは水
素、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル、ハロゲン、カルボキシ、
ヒドロキシまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシで置換され
ているＣ＿１−Ｃ＿８アルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿８アルケ
ニル、またはハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシまたは
Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシで置換されているＣ＿２−Ｃ
＿６アルケニルであり、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
ル、フェニル、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１
−Ｃ＿４アルコキシ、ハロゲンまたはヒドロキシから選
ばれる１または２個の同一または異なった基で置換され
ているフェニルである）を約１５℃〜約３０℃の温度で
混合し；Ｒがメチルである時には該結晶性酢酸溶媒和物
を単離するか、またはＲがメチル以外であるかまたはＲ
＾１ＳＯ＿３Ｈが混合される時には該非溶媒和結晶性３
−ヒドロキシｐ−ニトロベンジルエステルを単離するこ
とを特徴とする製造方法。 ４、３−ヒドロキシエステルのジメチルホルムアミドま
たはジメチルアセトアミド中濃度が約５０ｍｇ／ｍｌ〜
約３００ｍｇ／ｍｌである請求項３に記載の方法。 ５、溶媒がジメチルホルムアミドである請求項４に記載
の方法。 ６、酢酸を混合し、結晶性一酢酸溶媒和物を単離する請
求項５に記載の方法。 ７、ギ酸を混合し、結晶性３−ヒドロキシエステルを単
離する請求項５に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/095,721 US4782144A (en) | 1987-09-14 | 1987-09-14 | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
| US095721 | 1987-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01100170A true JPH01100170A (ja) | 1989-04-18 |
Family
ID=22253299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63227341A Pending JPH01100170A (ja) | 1987-09-14 | 1988-09-09 | 結晶性抗生物質中間体 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782144A (ja) |
| EP (1) | EP0308123B1 (ja) |
| JP (1) | JPH01100170A (ja) |
| KR (1) | KR960015966B1 (ja) |
| AT (1) | ATE98242T1 (ja) |
| CA (1) | CA1334590C (ja) |
| DE (1) | DE3886151T2 (ja) |
| ES (1) | ES2061666T3 (ja) |
| HU (1) | HU201073B (ja) |
| IE (1) | IE61559B1 (ja) |
| IL (1) | IL87697A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2809711B2 (ja) * | 1988-06-22 | 1998-10-15 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | １―カルバ（デチア）セファロスポリンの中間体 |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
| US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55104288A (en) * | 1979-02-01 | 1980-08-09 | Lilly Co Eli | Crystalline 33hydroxycephalosporin solvate |
| JPS6242985A (ja) * | 1985-07-17 | 1987-02-24 | プレジデント・アンド・フエロ−ズ・オブ・ハ−バ−ド・カレツジ | β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 |
| JPS6259277A (ja) * | 1985-08-02 | 1987-03-14 | プレジデント・アンド・フエロ−ズ・オブ・ハ−バ−ド・カレツジ | 抗生物質のための中間体およびその製造方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
-
1987
- 1987-09-14 US US07/095,721 patent/US4782144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-07 DE DE88308245T patent/DE3886151T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-07 KR KR1019880011519A patent/KR960015966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 IL IL87697A patent/IL87697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 EP EP88308245A patent/EP0308123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 CA CA000576635A patent/CA1334590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-07 AT AT88308245T patent/ATE98242T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 ES ES88308245T patent/ES2061666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-08 IE IE272188A patent/IE61559B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 JP JP63227341A patent/JPH01100170A/ja active Pending
- 1988-09-09 HU HU884664A patent/HU201073B/hu not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55104288A (en) * | 1979-02-01 | 1980-08-09 | Lilly Co Eli | Crystalline 33hydroxycephalosporin solvate |
| JPS6242985A (ja) * | 1985-07-17 | 1987-02-24 | プレジデント・アンド・フエロ−ズ・オブ・ハ−バ−ド・カレツジ | β―ラクタム系抗生物質中間体の製造方法 |
| JPS6259277A (ja) * | 1985-08-02 | 1987-03-14 | プレジデント・アンド・フエロ−ズ・オブ・ハ−バ−ド・カレツジ | 抗生物質のための中間体およびその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890005099A (ko) | 1989-05-11 |
| IL87697A0 (en) | 1989-02-28 |
| IE61559B1 (en) | 1994-11-16 |
| EP0308123A1 (en) | 1989-03-22 |
| IE882721L (en) | 1989-03-14 |
| ATE98242T1 (de) | 1993-12-15 |
| DE3886151T2 (de) | 1994-04-28 |
| HUT47931A (en) | 1989-04-28 |
| IL87697A (en) | 1993-04-04 |
| ES2061666T3 (es) | 1994-12-16 |
| KR960015966B1 (ko) | 1996-11-25 |
| US4782144A (en) | 1988-11-01 |
| DE3886151D1 (de) | 1994-01-20 |
| HU201073B (en) | 1990-09-28 |
| EP0308123B1 (en) | 1993-12-08 |
| CA1334590C (en) | 1995-02-28 |
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