JP2809711B2 - １―カルバ（デチア）セファロスポリンの中間体 - Google Patents
１―カルバ（デチア）セファロスポリンの中間体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/02—Preparation
- C07D463/06—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、β−ラクタム抗生物質に関するものであ
る。特に、１−カルバ（デチア）セファロスポリン抗生
物質の製造に有用なｐ−ニトロベンジル７β−アミノ−
３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム
−４−カルボキシレートに関するものである。
る。特に、１−カルバ（デチア）セファロスポリン抗生
物質の製造に有用なｐ−ニトロベンジル７β−アミノ−
３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム
−４−カルボキシレートに関するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） １−カルバ（デチア）セファロスポリン類は、多少の
例外を除き、一般に半合成法によって製造されるセファ
ロスポリン抗生物質とは対照的に、全合成によって製造
されている。エバンズ等（Evans et al.）による米国特
許第4,665,171号には、１−カルバ（デチア）セファロ
スポリン中間体の不斉合成が開示されている。エス・ウ
イェオ（S.Uyeo）およびエッチ・オナ（H.Ona）によるC
hem.Pharm.Bull.（Japan）（第28巻、第1563頁〜第1577
頁、1980年）には、特定の１−カルバ（デチア）セファ
ロスポリン類のラセミ体の合成が開示されており、ヒラ
タ等（Hirata et.al）による米国特許第4,708,956号に
は、３−ハロ−１−カルバ（デチア）セファロスポリン
類およびその製造法が開示されている。
例外を除き、一般に半合成法によって製造されるセファ
ロスポリン抗生物質とは対照的に、全合成によって製造
されている。エバンズ等（Evans et al.）による米国特
許第4,665,171号には、１−カルバ（デチア）セファロ
スポリン中間体の不斉合成が開示されている。エス・ウ
イェオ（S.Uyeo）およびエッチ・オナ（H.Ona）によるC
hem.Pharm.Bull.（Japan）（第28巻、第1563頁〜第1577
頁、1980年）には、特定の１−カルバ（デチア）セファ
ロスポリン類のラセミ体の合成が開示されており、ヒラ
タ等（Hirata et.al）による米国特許第4,708,956号に
は、３−ハロ−１−カルバ（デチア）セファロスポリン
類およびその製造法が開示されている。
１−カルバセファロスポリン類は、感染症の治療に用
いるためのβ−ラクタム類抗生物質の新しい化合物とし
て重要さが増している。これらの抗生物質は全合成で製
造されているので、この製造法に有用な精製された中間
体が強く望まれている。
いるためのβ−ラクタム類抗生物質の新しい化合物とし
て重要さが増している。これらの抗生物質は全合成で製
造されているので、この製造法に有用な精製された中間
体が強く望まれている。
（課題を解決するための手段） ｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートは、塩酸塩の形で提供される。この中間体は、ｐ−
ニトロベンジル７−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−
カルボキシレートのＮ−脱アシン化によって純粋な形で
得られる。この結晶性塩は、１−カルバセファロスポリ
ン抗生物質を製造するための中間体として有用である。
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ートは、塩酸塩の形で提供される。この中間体は、ｐ−
ニトロベンジル７−フェノキシアセチルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−
カルボキシレートのＮ−脱アシン化によって純粋な形で
得られる。この結晶性塩は、１−カルバセファロスポリ
ン抗生物質を製造するための中間体として有用である。
本発明は、式［Ｉ］： で示されるｐ−ニトロベンジル７−アミノ−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートを提供するものである。この塩［Ｉ］は、
高純度の固体として得られる。
キシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カル
ボキシレートを提供するものである。この塩［Ｉ］は、
高純度の固体として得られる。
今までは、３−ヒドロキシ−１−カルバセファロスポ
リンエステル［Ｉ］は、７−アシルアミノ−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（デチア）３−セフェム−４−カルボ
ン酸・ｐ−ニトロベンジルエステルのＮ−脱アシル化に
よってのみ製造されていた。例えば、ハットフィールド
等（Hatfield et al.）による米国特許第4,226,986号に
開示されている方法によるｐ−ニトロベンジル７−フェ
ノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ
（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレートの塩
素化およびＮ−脱アシル化の２段階工程の間に、３−ヒ
ドロキシ基の付随的な塩素化を伴うことなくＮ−脱アシ
ル化が生じ、式［Ｉ］の化合物が形成された。Ｎ−脱ア
シル化は、ジクロロメタン中、−30℃で製造されたトリ
フェニルホスファイト−クロリン付加物２モルを用いて
行なわれた。窒素下およびピリジンの存在下、塩素化試
薬と３−ヒドロキシ１−カルバエステルの溶液とを混合
し、この混合物を−30℃で４時間撹拌し、イミノクロリ
ドを形成させ、イソブタノールを添加し、混合物の温度
は−14℃に上げられた。この混合物に塩化水素を通気
し、次いで、25℃に温められた。３−ヒドロキシ核エス
テル・塩酸塩が沈澱し、これを3Aエタノール中にスラリ
ー化し、残存するピリジニウム・塩酸塩が除去された。
このスラリーを濾過して、白色固体の塩［Ｉ］が得られ
た。
リンエステル［Ｉ］は、７−アシルアミノ−３−ヒドロ
キシ−１−カルバ（デチア）３−セフェム−４−カルボ
ン酸・ｐ−ニトロベンジルエステルのＮ−脱アシル化に
よってのみ製造されていた。例えば、ハットフィールド
等（Hatfield et al.）による米国特許第4,226,986号に
開示されている方法によるｐ−ニトロベンジル７−フェ
ノキシアセチルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ
（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレートの塩
素化およびＮ−脱アシル化の２段階工程の間に、３−ヒ
ドロキシ基の付随的な塩素化を伴うことなくＮ−脱アシ
ル化が生じ、式［Ｉ］の化合物が形成された。Ｎ−脱ア
シル化は、ジクロロメタン中、−30℃で製造されたトリ
フェニルホスファイト−クロリン付加物２モルを用いて
行なわれた。窒素下およびピリジンの存在下、塩素化試
薬と３−ヒドロキシ１−カルバエステルの溶液とを混合
し、この混合物を−30℃で４時間撹拌し、イミノクロリ
ドを形成させ、イソブタノールを添加し、混合物の温度
は−14℃に上げられた。この混合物に塩化水素を通気
し、次いで、25℃に温められた。３−ヒドロキシ核エス
テル・塩酸塩が沈澱し、これを3Aエタノール中にスラリ
ー化し、残存するピリジニウム・塩酸塩が除去された。
このスラリーを濾過して、白色固体の塩［Ｉ］が得られ
た。
７−アシルアミノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デ
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、例えば、７−フェニルアセチルアミノ
・３−ヒドロキシエステルまたは７−フェノキシアセチ
ルアミノ・３−ヒドロキシエステルのＮ−脱アシル化
は、他のイミノクロリド形成試薬を用いて行うことがで
き、３−ヒドロキシ基を塩素化することなく式［Ｉ］の
化合物を形成することができる。この脱アシル化におい
て、PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2のようなイミノクロリド
試薬を用いることができる。１−カルバ−３−ヒドロキ
シセファロスポリン類の３−ヒドロキシ基は、３−ヒド
ロキシセファロスポリン類の３−ヒドロキシ基よりも上
記試薬による塩素化に対する反応性が低い様である。し
たがって、Ｎ−脱アシル化法によって、７−アミノ−３
−ヒドロキシ−１−カルバ−３−セフェム・ｐ−ニトロ
ベンジルエステルが選択的に形成される。
チア）−３−セフェム−４−カルボン酸・ｐ−ニトロベ
ンジルエステル、例えば、７−フェニルアセチルアミノ
・３−ヒドロキシエステルまたは７−フェノキシアセチ
ルアミノ・３−ヒドロキシエステルのＮ−脱アシル化
は、他のイミノクロリド形成試薬を用いて行うことがで
き、３−ヒドロキシ基を塩素化することなく式［Ｉ］の
化合物を形成することができる。この脱アシル化におい
て、PCl5、PCl3、POCl3、SOCl2のようなイミノクロリド
試薬を用いることができる。１−カルバ−３−ヒドロキ
シセファロスポリン類の３−ヒドロキシ基は、３−ヒド
ロキシセファロスポリン類の３−ヒドロキシ基よりも上
記試薬による塩素化に対する反応性が低い様である。し
たがって、Ｎ−脱アシル化法によって、７−アミノ−３
−ヒドロキシ−１−カルバ−３−セフェム・ｐ−ニトロ
ベンジルエステルが選択的に形成される。
ｐ−ニトロベンジル７−アシルアミノ−３−ヒドロキ
シ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、例えば７−フェノキシアセチルアミノエス
テルは、エバンス等による米国特許第4,665,171号に記
載の方法によって製造される。
シ−１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート、例えば７−フェノキシアセチルアミノエス
テルは、エバンス等による米国特許第4,665,171号に記
載の方法によって製造される。
７−アミノ−３−ヒドロキシエステル・塩酸塩［Ｉ］
は多少吸湿性であるが、密封容器中または乾燥雰囲気中
に貯蔵することによって高湿度状態から容易に保護する
ことができる。
は多少吸湿性であるが、密封容器中または乾燥雰囲気中
に貯蔵することによって高湿度状態から容易に保護する
ことができる。
塩［Ｉ］を塩基による中和によって遊離７−アミノエ
ステルに転換し、そして所望のカルボン酸によってこの
７−アミノエステルを再アシル化することができる。例
えば、遊離７−アミノエステルをＤ−フェニルグリシル
クロリド・塩酸塩でアシル化し、ｐ−ニトロベンジル７
β（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）−３−ヒドロキシ−
１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを形成することができる。次いで、エバンズ等に
よる米国特許第4,673,737号の記載に従って、このｐ−
ニトロベンジル７β−（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）
−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボキレートを３−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ誘導体（トリフレート）を経て３−クロロ
エステルに転換してもよい。
ステルに転換し、そして所望のカルボン酸によってこの
７−アミノエステルを再アシル化することができる。例
えば、遊離７−アミノエステルをＤ−フェニルグリシル
クロリド・塩酸塩でアシル化し、ｐ−ニトロベンジル７
β（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）−３−ヒドロキシ−
１−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシ
レートを形成することができる。次いで、エバンズ等に
よる米国特許第4,673,737号の記載に従って、このｐ−
ニトロベンジル７β−（Ｄ−フェニルグリシルアミノ）
−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフェ
ム−４−カルボキレートを３−トリフルオロメチルスル
ホニルオキシ誘導体（トリフレート）を経て３−クロロ
エステルに転換してもよい。
一方、塩［Ｉ］から製造した遊離７−アミノ−３−ヒ
ドロキシエステルのアミノ基は、例えばｔ−BOC基また
はベンジルオキシカルボニル（CBz）基のような通常の
アミノ保護基で保護することができる。上記エバンズに
よる文献の記載に従って、３−トリフレートエステルを
経て７−保護アミノ−３−ヒドロキシエステルを３−ク
ロロ誘導体に転換することができる。塩素化後、アミノ
保護基を除去し、非保護７−アミノ基を、目的の最終生
成物のアシル基を提供するカルボン酸、例えばフェニル
グリシンでアシル化する。
ドロキシエステルのアミノ基は、例えばｔ−BOC基また
はベンジルオキシカルボニル（CBz）基のような通常の
アミノ保護基で保護することができる。上記エバンズに
よる文献の記載に従って、３−トリフレートエステルを
経て７−保護アミノ−３−ヒドロキシエステルを３−ク
ロロ誘導体に転換することができる。塩素化後、アミノ
保護基を除去し、非保護７−アミノ基を、目的の最終生
成物のアシル基を提供するカルボン酸、例えばフェニル
グリシンでアシル化する。
上記のいずれかの合成法に続いて、例えば亜鉛とHCl
による還元または５％パラジウム／炭素触媒による接触
水素添加によってｐ−ニトロベンジルエステル基を除去
する。この脱エステル化遊離酸が目的の抗生物質であ
る。
による還元または５％パラジウム／炭素触媒による接触
水素添加によってｐ−ニトロベンジルエステル基を除去
する。この脱エステル化遊離酸が目的の抗生物質であ
る。
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明す
る。
る。
実施例１ ｐ−ニトロベンジル７β−アミノ−３−ヒドロキシ−１
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・塩酸塩の製造 乾燥器で乾燥した、撹拌棒、ゴム製隔壁、温度計およ
び窒素挿入口を装着した容量250mlの３つ口フラスコに
ジクロロメタン（100ml）およびピリジン（1.73ml）を
入れた。フラスコを−30℃に冷却し、この溶液に塩素ガ
スを通気した。溶液は薄黄色に変わった。この溶液を黄
色に維持しかつ内部温度を−15℃以下に維持するような
速度で、注射器を用いてトリフェニルホスファイト（1
4.48g、46.7mmol、2.18当量）を添加した。添加の最後
にさらにトリフェニルホスファイト20滴を添加して黄色
を消散させ、−30℃で20分間撹拌した。
−カルバ（デチア）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・塩酸塩の製造 乾燥器で乾燥した、撹拌棒、ゴム製隔壁、温度計およ
び窒素挿入口を装着した容量250mlの３つ口フラスコに
ジクロロメタン（100ml）およびピリジン（1.73ml）を
入れた。フラスコを−30℃に冷却し、この溶液に塩素ガ
スを通気した。溶液は薄黄色に変わった。この溶液を黄
色に維持しかつ内部温度を−15℃以下に維持するような
速度で、注射器を用いてトリフェニルホスファイト（1
4.48g、46.7mmol、2.18当量）を添加した。添加の最後
にさらにトリフェニルホスファイト20滴を添加して黄色
を消散させ、−30℃で20分間撹拌した。
乾燥器で乾燥した、温度計、撹拌棒、窒素挿入口およ
びゴム製隔壁を装着した容量250mlの３つ口丸底フラス
コにｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（10g、21.4mmol）、酢酸
エチル（100ml）およびピリジン（2.1ml）を入れた。溶
液を−25℃に冷却し、窒素下でカニューレを介して、上
記で得たトリフェニルホスファイト・ジクロライド溶液
を１度に全部添加した。反応物を−30℃で４時間撹拌し
た。次いでイソブタノール（20ml）を一度に全部添加
し、内部温度を−30℃から−14℃に上げた。塩化水素を
40秒間通気し、氷浴を取り外した。反応物を撹拌しなが
ら25℃に温めた。固体を回収し、酢酸エチルとジクロロ
メタンとからなる冷溶液（1:1）で洗浄し、48時間減圧
乾燥し、白色固体5.60gを得た。この固体を3Aエタノー
ル90ml中で１時間スラリー化し、残存するピリジニウム
・塩酸塩を除去した。得られた懸濁液を濾過し、精製さ
れた固体を減圧乾燥し、目的の生成物4.91g（58％）を
得た。
びゴム製隔壁を装着した容量250mlの３つ口丸底フラス
コにｐ−ニトロベンジル７β−フェノキシアセチルアミ
ノ−３−ヒドロキシ−１−カルバ（デチア）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート（10g、21.4mmol）、酢酸
エチル（100ml）およびピリジン（2.1ml）を入れた。溶
液を−25℃に冷却し、窒素下でカニューレを介して、上
記で得たトリフェニルホスファイト・ジクロライド溶液
を１度に全部添加した。反応物を−30℃で４時間撹拌し
た。次いでイソブタノール（20ml）を一度に全部添加
し、内部温度を−30℃から−14℃に上げた。塩化水素を
40秒間通気し、氷浴を取り外した。反応物を撹拌しなが
ら25℃に温めた。固体を回収し、酢酸エチルとジクロロ
メタンとからなる冷溶液（1:1）で洗浄し、48時間減圧
乾燥し、白色固体5.60gを得た。この固体を3Aエタノー
ル90ml中で１時間スラリー化し、残存するピリジニウム
・塩酸塩を除去した。得られた懸濁液を濾過し、精製さ
れた固体を減圧乾燥し、目的の生成物4.91g（58％）を
得た。
分解点:170〜190℃ 1HNMR（d6−DMSO）：δ2.06（ｍ、2H、−CH2−）、2.
60（ｍ、2H、−CH2−）、3.95（ｍ、1H、Ｎ−Ｃ−C
H）、4.8（ｄ、1H、H2N−CH）、5.4（ｑ、2H、CO2CH
2−）、8.0（ｑ、4H、芳香族CH）9.4（幅広ｓ、2H、H
2N）。
60（ｍ、2H、−CH2−）、3.95（ｍ、1H、Ｎ−Ｃ−C
H）、4.8（ｄ、1H、H2N−CH）、5.4（ｑ、2H、CO2CH
2−）、8.0（ｑ、4H、芳香族CH）9.4（幅広ｓ、2H、H
2N）。
IR（KBrディスク）:3450（幅広、NH）、2596（ｓ、O
H）、1770（ｓ、CO）、1755（ｓ、CO）、1654（−Ｃ
（Ｏ）−CH＝CH−OH）cm-1。
H）、1770（ｓ、CO）、1755（ｓ、CO）、1654（−Ｃ
（Ｏ）−CH＝CH−OH）cm-1。
UV（EtOH）λmax276（吸光度2,377）。
質量スペクトル（フィールド・デソープション）:m/e
333。
333。
▲［α］25 589▼＋11.99。
元素分析（C15H16N3O6Cl）： 理論値:C48.73;H4.36;N11.36;Cl9.59 測定値:C48.70;H4.23;N11.14;Cl9.66。
Claims (5)
- 【請求項１】式： で示される化合物の製造方法であって、 式： （式中、Ｒはベンジルまたはフェノキシメチルである） で示される化合物とイミノクロリド形成試薬とを反応さ
せた後、イミノエーテル形成アルコールと反応させるこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項２】イミノクロリド形成試薬が塩化リンである
請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項３】塩化リンが五塩化リン、三塩化リンまたは
オキシ塩化リンである請求項２に記載の製造方法。 - 【請求項４】イミノクロリド形成試薬がトリフェニルホ
スファイト・クロリン付加物である請求項１に記載の製
造方法。 - 【請求項５】−30℃の温度でイミノクロリド形成工程を
行うことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US20959688A | 1988-06-22 | 1988-06-22 | |
| US209596 | 1988-06-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0245484A JPH0245484A (ja) | 1990-02-15 |
| JP2809711B2 true JP2809711B2 (ja) | 1998-10-15 |
Family
ID=22779423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1158119A Expired - Fee Related JP2809711B2 (ja) | 1988-06-22 | 1989-06-19 | １―カルバ（デチア）セファロスポリンの中間体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0348124B1 (ja) |
| JP (1) | JP2809711B2 (ja) |
| KR (1) | KR0138264B1 (ja) |
| AT (1) | ATE104977T1 (ja) |
| CA (1) | CA1334971C (ja) |
| DE (1) | DE68914888T2 (ja) |
| ES (1) | ES2063129T3 (ja) |
| HU (1) | HU207864B (ja) |
| IE (1) | IE63268B1 (ja) |
| IL (1) | IL90660A0 (ja) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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