HU201073B - Process for producing cristalline intermediates for antibiotics - Google Patents
Process for producing cristalline intermediates for antibiotics Download PDFInfo
- Publication number
- HU201073B HU201073B HU884664A HU466488A HU201073B HU 201073 B HU201073 B HU 201073B HU 884664 A HU884664 A HU 884664A HU 466488 A HU466488 A HU 466488A HU 201073 B HU201073 B HU 201073B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- crystalline
- ester
- hydroxy
- formula
- acetic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D463/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D463/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D463/14—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D463/16—Nitrogen atoms
- C07D463/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D463/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás kristályos közbenső termékek előállítására, amelyek alkalmasak antibiotikus hatású anyagok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás kristályos formájú (4-nitro-benzil)-7- 5 -béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)cef-3-ém-4-karboxilát és kristályos ecetsavas szolvótja előállítására.
Az 1-karba-cefalosporin antibiotikumok szintézise, különösen, amennyiben aszinimet- 10 rikus, többlépéses eljárás. Ilyen többlépéses aszimmetrikus szintézist ir le pl. Evans és csoportja a Tetrahedron Letters, Vol. 26, pp. 3787-3790, 1985 és Hatanaka és munkatársai a Tetrahedron Letters, Vol. 24, 4837-4839, 1983 15 közleményében. Ezekben a szintézisekben az egyes közbenső terméket előnyösen igen tiszta formában nyerik ki, és így használják fel a következő reakciólépésben. A közbenső termékek kristályosodási hajlama tisztasá- 20 gukra utaló jellemző és igen előnyös, mert a nemkivánt mellékreakciők, amelyek a szenynyezések jelenléte miatt következhetnek be, igy elkerülhetők a következő reakciólépésekben. 25
Hatanaka és munkatársai a Tetrahedron Letters 24(44) 4837-4838 (1983) cikkükben a terc-butil-7-fenoxiacetamido-3-hidroxi-l-karba-3-cefem-4-karboxilát előállítását ismertetik, mely .flash kromatográfiával fehér, 30 kristályos porként keletkezik a nyers termékből. Ugyanakkor a találmány szerinti kristályos intermediert ettől eltérő szintetikus módszerrel állítjuk elő, mely a Hatanaka-féle vegyülettől két szempontból is eltér. Az 35 ott előállított vegyűlet racém t-butilészter, míg az általunk előállított vegyűlet p-nitrobenzil-észter, és az egyik enantiomer formában áll.
A találmány szerinti intermediert alkal- 40 mázó antibiotikum-előállítási kísérletek során számos kísérletet tettek, azonban az intermediert mindenképpen nem-kristályos formában nyerték, igy például az intermediert tetrahidrofuránból vagy metilénklorid-terc-butil- 45 -metiléterből átkristályosítva szilárd nera-kristályos anyagot nyertek. A találmányunk szerinti eljárás a2 első, mellyel kristályos ecetsavas szolvátot és kristályos, nem-szolvatált intermediert elő lehet állítani. 50
A találmány tárgya eljárás az (I, képletű kristályos (p-nitro-benzil)-7-béta-((fenoxi-acetil,-amino]- 3-hid roxi- 1-kar ba( detia) 3-cefém-4-karboxilát kristályos közbenső termékek előállítására. 55
Az (I) képletü vegyűlet kristályos szerkezetét röntgendiffrakciós analízissel bizonyítottuk. A 2. ábrán a számítógép által számított diffrakciós adatokat adjuk meg, amelyet nikkel szűrő és réz besugárzás alkalma- 60 zásával λ l,54056Á K alfá-n kaptunk, ahol a 2 téta (2 Θ, diffrakciós szögeket és az intenzitásokat adtuk meg. A siktávolságokat (dA) és a relatív intenzitást (I/Iu) adjuk meg, amelyeket a 2 Θ értékekkel számoltunk. 65
| dA | I/Io |
| -—— | |
| 14,66 | ,04 |
| 11,15 | ,82 |
| 9,73 | ,02 |
| 8,94 | ,42 |
| 6,96 | ,03 |
| 6,25 | ,27 |
| 5,92 | ,04 |
| 5,62 | ,24 |
| 5,37 | ,61 |
| 4,88 | ,95 |
| 4,47 | ,12 |
| 4,36 | ,14 |
| 4,24 | .41 |
A találmány tárgya továbbá eljárás az (1, képletü vegyűlet kristályos ecetsavas szolvátjának a (II) képletű vegyületnek előállítására.
A kristályos ecetsavas szolvát forma fehér tűs kristályos anyag és jellegzetes röntgendiffrakciós képpel rendelkezik, amelynek számítógéppel generált képét az 1. ábrán közöljük. Mint az (I) képletű kristályos nem szolvatált 3-hidroxi-észter esetében is a diffrakciós képet nikkel szűrő és réz sugárforrás Xl,54056A K álfái alkalmazásával nyertük. A síkok közti távolságot és a relatív intenzitás értékeket mint az 1. ábra esetében is számítás alapján kaptuk és az alábbiakban közöljük.
| dA | I/lo |
| 11,37 | ,26 |
| 9,79 | ,36 |
| 9,01 | ,05 |
| 6,03 | ,16 |
| 5,74 | 1,00 |
| 5,51 | ,40 |
| 5,31 | ,14 |
| 4,96 | ,13 |
| 4,79 | ,10 |
| 4,47 | ,30 |
| 4,31 | ,29 |
| 4,15 | ,19 |
| 4,05 | ,09 |
| 3,94 | ,08 |
| 3,84 | ,24 |
| 3,76 | ,17 |
| 3,65 | ,36 |
| 3,58 | ,23 |
| 3,47 | ,42 |
| 3,39 | ,08 |
| 3,30 | ,14 |
| 3,24 | ,06 |
| 3,15 | ,04 |
| 3,08 | ,07 |
| 2,86 | ,04 |
| 2,72 | ,04 |
Az ismert és találmány szerint előállított vegyületek eltérő kristályformával rendelkez-23 nek. Értelemszerűen a nem-kristályos anyagnak nem vehető fel a röntgendiffrakciós analízise. Ugyanakkor a leírás bevezető részében a szolvatált termékre megadottak eltérnek a nem-szolvatált kristályos termékétől. A két intermedier kristályformái azonos spektrumot mutatnak, azzal a különbséggel, hogy a kristályos ecetsavas szolvát deuterált dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektrumában
1,9 ppm-nél jelentkezik szinglet, mely deute- 10 rokloroformban 2,1 ppm-nél található. Ez a szinglet az ecetsav metilcsoportján jelenlevő protontól származik, mely a szolvátot alkotja. Ugyanakkor a nem-szolvatált kristályos terméknél ez a jel nem jelentkezik. 15
A (II) képletű kristályos ecetsavas szolvát forma stabil közönséges hőmérséklet és nedvességtartalom mellett. Például a kristályos állapotának megszűnése nélkül szárítható 45 °C-on. Az ecetsavas szolvát forma al- 20 kalmas a 3-hidroxi-l-karba-3-cefém-észter kinyerésére a reakcióelegyből, amelyben az alábbi 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően keletkezett, vagy alkalmas olyan reakcióelegyből való kinyerésre, ahol közbenső tér- 25 mékként alkalmaztuk, amely nem teljes mértékű konverziót szenvedett. Más esetben a szolvát formát a nyers észter kristályos formában történő tisztítására is alkalmazhatjuk.
A (II) képletű kristályos ecetsavas szol- 30 vét formát (I) képletú kristályos nem-szolvát formává alakíthatjuk metanol és acetonitril oldószerelegyben történő szuszpendálással, majd a kristályos anyag elválasztásával és tiszta metanolban való szuszpendálásával. Az 35 (I) képletű 3-hidroxi-észter kristályos formát és a (II) képletű kristályos ecetsavas szolvát formát a találmány szerinti eljárással állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással a nem kristályos vagy szennyezett (I) képletű ész- 40 tér dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban készült oldatát RCOOH általános képletű karbonsavval, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, elegyítjük, és amennyi- 45 ben a RCOOH karbonsavban R jelentése metilcsoport, a mono-ecetsavas szolvát kristályokat elválasztjuk; és amennyiben R jelentése a karbonsavban metilcsoporttól eltérő csoport, a nem szolvatált (I) képletű kristályos 50 anyagot elválasztjuk.
A kristályosítási eljárást előnyösen az (I) képletű vegyület esetében dimetil-formamidban körülbelül 50 mg/ml - körülbelül 300 mg/ml koncentráció alkalmazásával vé- 55 gezzük. A határértéken belül a magasabb koncentráció alkalmazása előnyös.
Az oldattal elegyített sav mennyisége változhat; azonban a savat előnyösen feleslegben alkalmazzuk. A folyékony savból elő- 60 nyösen az enol oldat térfogatával azonos térfogatnyi mennyiséget adagolunk. A szilárd savakat dimetilformamidban vagy dimetil-acetamidban készült oldatként adagolhatjuk.
A kristályosítási eljárást szobahőmérsékleten vagy valamivel ez alatti hőmérsékleten például körülbelül 15 °C - 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A dimetil5 -formamidot vagy dimetil-acetamidot az eljárásban való alkalmazás előtt molekulaszitán megszárítjuk.
Alkalmazható RCOOH általános képletű karbonsavak például a hangyasav, az ecetsav, a propionsav, a butánsav és a valeriánsav.
Miután a kristályosodás befejeződött a kristályos anyagot a sav oldatától a szokásos módon például szűréssel, dekantálással vagy centrifugálással választhatjuk el.
Az (I) képletű kristályos 3-hidroxi-észtert előnyösen dimetil-formamid oldószer és tömény hangyasav (98%, alkalmazásával állítjuk elő. A (II) képletű kristályos szolvátot előnyösen jégecet és dimetil-formamid oldószer alkalmazásával állítjuk elő.
A kristályos 3-hidroxi-észter a többlépéses előállítási eljárás után az észter tisztított formáját szolgáltatja. Az észter kristályos formáját alkalmazzuk a további reakciókban az antibiotikum hatású vegyületek előállítása során. Például a kristályos észtert alkalmas oldószerben diazometánnal reagáltathatjuk és a megfelelő 3-metoxi-észtert állíthatjuk eló. A kapott metoxi-észterből az észtercsoportot például cink és ecetsav segítségével eltávolíthatjuk és 7 béta-[(fenoxi-acetil-amino)-3-metoxi-l-karba(detia)-3-cefém-4-karbonsavat állíthatunk elő, amely baktériumellenes hatással rendelkezik. A 3-hidroxi-észter átalakítható 3-klór-észterré, majd ebből az észtercsoport eltávolítható és igy 3-klór-4-karbonsav származék baktériumellenes hatású anyag állítható elő. A 3-hidroxi-észter klórozási eljárását Evans és munkatársai a 4,673,737 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárásával végezzük.
A 3-hidroxi-l-karba-3-cefém-észter nem kristályos, nem szolvatált formáját az alábbi aszimmetrikus totálszintézis segítségével állíthatjuk elő.
Az (A) képletű királis azetidinon-2 vegyület Evans és munkatársai Tetrahedron Letters, Vol. 26, No.32, 3783-3786 közleményében és a 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárása szerint a (D, képletű királis azetidinon-2 vegyület -78 °C lítium és ammónia reagenssel tetrahidrofuránban végzett redukciójával állítjuk elő.
A lítium-ammónia segítségével végrehajtott redukció során a molekulából eltávolítjuk az N-benzil-csoportot és a 3- helyzetű 4-fenil-oxazolidinon-csoportot is. A kapott 3 béta-amino-azetidin-2-ont ezután fenoxi-acetil-kloriddal vagy fenoxi-ecetsav anhidriddel acilezzük és az (A) képletű vegyületet kapjuk.
HU 201073 Β
Az (A) képletü azetidinont ozonolizisnek vetjük alá és a (B) képletü 4-(2-karboxi-etil)-azetidinont állítjuk elő.
A (B) képletű vegyület 4-(2-karboxi-etil)-csoportját malonsav mono-(4-nitro-benzil)-észter magnéziunisója segítségével homologizálási reakcióba visszük és a (C) képletü béta-keto-észter-szubsztituált azetidinont állítjuk elő.
A (C) képletü béta-keto-észtert Evans és munkatársai, Tetrahedron Letters, Vol.26, No. 32, 3787-3790, 1985 közleményében leírt eljárása szerint tozil-azid segítségével diazo-keto-észterré alakítjuk, majd a diazo-észtert ródium-tetraacetéttal reagáltatjuk és az (I) képletü 3-hidroxi-észtert állítjuk elő.
Más eljárás szerint l-karba-3-hidroxi-észtert állíthatunk elő Evans és munkatársai 4,665,171 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt módszerével. Az eljárás során a 3 béta-védett amino-4-[2-(5-metoxi-l,4-ciklohexadién-l-il)-etil]-azetidin-2-ont ozonolizisnek vetjük alá és béta-keto-észtert állítunk elő [metil-5-(3 béta-)védett amino]-azetidin-2-on-4-il(-3-oxo-pentanoátot). A béta-keto-metilésztert titán-tetrabenzil-oxid segítségével étészterezéssel benzilészterré alakítjuk, majd ezt diazo-keto-észterré alakítjuk. A ródiunimal katalizált diazo-keto-észter ciklizálási reakcióban benzil-3 béta-(védett amino)-3- hidroxi- l-karba( detia)-3-cefém-4-karboxilétot kapunk. Az aminó-csoport védócsoportjának, például t-butoxi-karbonil-csoportnak eltávolításával 3 béta-amino-észtert nyerünk, amelyet fenoxiacetil-kloriddal vagy fenoxi-ecetsav anhidriddel acilezünk és a nem kristályos formájú (I) képletű
3-hidroxi-észtert kapjuk.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.
1. példa (4-Nitro- benzil )-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-4-karboxilét ecetsavas szolvát g (4-Nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-ceféra-4-karboxilátot oldunk 2,4 ml dimetilformamidban. Az oldatot leszűrjük és a szűrólepényt 0,9 ml dimetilformamiddal mossuk. A szűrlethez 3,3 ml jégecetet adunk és az oldatot 7,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos csapadékot leszűrjük, 2 x 2 ml ecetsavval mossuk, majd 2 napig 45 °C-on vákuumban szárítjuk. 0,8 g (70,8%) tűs fehér kristályos ecetsavas szolvátot kapunk. Elemanalízis a C25H25N3O10 képlet alapján: számított: C, 56,93; H, 4,78; N, 7,97;
mért: C, 56,83; H, 4,55; N, 8,07.
IR(CHCh): 1763, 1713, 1690, 1674, 1525, 1385,
1350 cm-1.
MS(térdeszorpciós): 467
UV (EtOH): 275 nm (12,363)
269 nm (12,414)
Az 1. ábrán a fenti 3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-észter ecetsavas szolvátjának számítógéppel készült röntgendiffrakciós képe látható.
2. példa
Ecetsavas szolvát előállítása reakcióelegyböl
136,5 g (4-nitro-benzil)-5-{3-béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-azetidin-2-on-4-il}-2-diazo-3-oxo-pentanoát. és 1,09 g ródium-tetraacetát 1700 ml diklórmetánban készült oldatát nitrogén atmoszférában 4,25 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A zöld elegyet hagyjuk lehűlni, majd 1,25 óráig keverjük. Ezután bepároljuk és 601,7 g barna oldatot nyerünk. Az oldatot 300 ml dimetil-formamiddal elegyítjük, majd ismét 482,1 g barna oldattá bepároljuk. A koncentrátumhoz 300 ml jégecetet adunk és az oldatot előzetesen előállított 3-hidroxi-vegyület szolváttal beoltjuk. Az elegyet 3 percig keverjük, amikor nehéz csapadék válik ki. Az elegyhez keverés közben 10 perc alatt 300 ml vizet csepegtetünk. Ezután a keveréket 20 percig keverjük, leszűrjük és a csapadékot ecetsav : víz 1 : 1 tf/tf eleggyel mossuk. Ezt követően a csapadékot 2 napig vákuumban 40 °C-on szárítjuk. 94,6 g (4-nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(detia)-3-cefém-4-karboxilát ecetsavas szolvátot kapunk. Törtfehér kristályos anyag.
Elemanalízis a C25H25N3O10 képlet alapján: számított: C, 56,93; H, 4,78; N, 7,97;
mért: C, 57,15; H, 4,88; N, 7,84.
UV (EtOH): Xmax 275 nm (14,788)
Xmax 269 nm (14,878) MS(térdeszorpciós): 467
3. példa
Kristályos (p-nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil,-amino]-3-hidroxi-l-karba( detia)-3-cefém-4-karboxilát
2,34 g nem kristályos (p-nit.ro-benzil)-7-béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-bidroxi-l- kar ba(detia,-3-cefém-4-kar boxilátot oldunk
7,95 ml molekulaszitán szárított dimetil-formamidban és sárga oldatot kapunk. Az oldathoz keverés közben 7,95 ml (98%-os) hangyasavat adunk, majd leszűrjük és hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kristályos enolésztert leszűrjük, 5 ml 1:1 dimetilformamid : hangyasav eleggyel mossuk, majd 40 °C-on vákuumszárítóban szárítjuk. 0,47 g címbeli fehér tűs kristályos anyugot kapunk.
A 2. ábrán a (p-nitro-benzil)-7 béta-[(fenoxi-acetil)-amino]-3-hidroxi-l-karba(de5
HU 201073 Β tia)-3-cefém-4-karboxilát kristály számítógéppel generált röntgendiffrakciós képe látható.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK 51. Eljárás az (I) képletű vegyület kris-
télyos formájának - melynek röngendiffrakciós diagramja a következő: dA I/Io 10 14,66 0,04 11,15 0,82 9,73 0,02 8,94 0,42 15 6,96 0,03 6,25 0,27 5,92 0,04 5,62 0,24 5,37 0,61 20 4,88 0,95 4,47 0,12 4,36 0,14 4,24 0,41-, vagy a (II) képletű kristályos ecetsavas 25 szolvát formájának - melynek röntgendif- frakciós dA diagramja a következő: I/Io 11,37 ,26 30 9,79 ,36 9,01 ,05 6,03 ,16 5,74 1,00 5,51 .40 35 5,31 ,14 4,96 ,13 4,79 ,10 4,47 ,30 4,31 ,29 40 4,15 ,19 4,05 ,09 3,94 ,08 3,84 ,24 3,76 ,17 3,65 ,36 3,58 ,23 3,47 ,42 3,39 ,08 3,30 ,14 3,24 ,06 3,15 ,04 3,08 ,07 2,86 ,04 2,72 ,04 - előállitására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű 3-hidroxi-(p-nitro-benzil)-észtert dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban RCOOH általános képletű karbonsavval elegyítjük, ahol az általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amennyiben R jelentése metílcsoport, a kristályos (II) képletü ecetsavas szolvát formát kinyerjük; vagy amennyiben R jelentése metilcsoporttól eltérő, az (I) képletű nem-szolvatált kristályos 3-hidroxí-(p-nitro-benzil,-észtert kinyerjük. - 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 3-hidroxi-észtert a dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban 50 mg/ml * 300 mg/ml koncentrációban alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidot használunk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként ecetsavat alkalmazunk.
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsavként hangyasavat alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást 15 °C-30 °C hőmérsékleten hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/095,721 US4782144A (en) | 1987-09-14 | 1987-09-14 | 1-carba(dethia)-3-hydroxy-3-cephem ester crystalline and crystalline solvate thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47931A HUT47931A (en) | 1989-04-28 |
| HU201073B true HU201073B (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=22253299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU884664A HU201073B (en) | 1987-09-14 | 1988-09-09 | Process for producing cristalline intermediates for antibiotics |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782144A (hu) |
| EP (1) | EP0308123B1 (hu) |
| JP (1) | JPH01100170A (hu) |
| KR (1) | KR960015966B1 (hu) |
| AT (1) | ATE98242T1 (hu) |
| CA (1) | CA1334590C (hu) |
| DE (1) | DE3886151T2 (hu) |
| ES (1) | ES2061666T3 (hu) |
| HU (1) | HU201073B (hu) |
| IE (1) | IE61559B1 (hu) |
| IL (1) | IL87697A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2063129T3 (es) * | 1988-06-22 | 1995-01-01 | Lilly Co Eli | Intermedio de la 1-carba(detia)cefalosporina. |
| US5412094A (en) * | 1993-06-28 | 1995-05-02 | Eli Lilly And Company | Bicyclic beta-lactam/paraben complexes |
| US6001996A (en) * | 1995-05-11 | 1999-12-14 | Eli Lilly And Company | Complexes of cephalosporins and carbacephalosporins with parabens |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE49374B1 (en) * | 1979-02-01 | 1985-09-18 | Lilly Co Eli | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| US4237279A (en) * | 1979-07-27 | 1980-12-02 | Eli Lilly And Company | Crystalline 3-hydroxycephalosporin solvates |
| US4665171A (en) * | 1985-07-17 | 1987-05-12 | Harvard University | Process and intermediates for β-lactam antibiotics |
| US4673737A (en) * | 1985-08-02 | 1987-06-16 | Harvard University | 7-acylamino-(or 7-amino)-3-trifluoromethylsulfonyloxy-1-carba(1-dethia)-3-cephem-4-carboxylic acids and esters thereof |
-
1987
- 1987-09-14 US US07/095,721 patent/US4782144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-09-07 EP EP88308245A patent/EP0308123B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 ES ES88308245T patent/ES2061666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-07 IL IL87697A patent/IL87697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 CA CA000576635A patent/CA1334590C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-07 AT AT88308245T patent/ATE98242T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 KR KR1019880011519A patent/KR960015966B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 DE DE88308245T patent/DE3886151T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-08 IE IE272188A patent/IE61559B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 HU HU884664A patent/HU201073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-09-09 JP JP63227341A patent/JPH01100170A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3886151D1 (de) | 1994-01-20 |
| KR890005099A (ko) | 1989-05-11 |
| EP0308123A1 (en) | 1989-03-22 |
| DE3886151T2 (de) | 1994-04-28 |
| ATE98242T1 (de) | 1993-12-15 |
| KR960015966B1 (ko) | 1996-11-25 |
| IL87697A0 (en) | 1989-02-28 |
| IE61559B1 (en) | 1994-11-16 |
| CA1334590C (en) | 1995-02-28 |
| IE882721L (en) | 1989-03-14 |
| ES2061666T3 (es) | 1994-12-16 |
| IL87697A (en) | 1993-04-04 |
| EP0308123B1 (en) | 1993-12-08 |
| JPH01100170A (ja) | 1989-04-18 |
| US4782144A (en) | 1988-11-01 |
| HUT47931A (en) | 1989-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3948628B2 (ja) | セフディニルの製造方法 | |
| SU1508959A3 (ru) | Способ получени производных карбапенема | |
| US4898938A (en) | Method for preparing crystalline cefadroxil monohydrate | |
| CH630924A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-chlorcephemverbindungen. | |
| JPH0748383A (ja) | 二環式ベータ−ラクタム／パラベン錯体 | |
| HU201073B (en) | Process for producing cristalline intermediates for antibiotics | |
| EP0018546B1 (en) | Process for the production of phenylglycyl chloride hydrochlorides | |
| US5081239A (en) | Ruthenium catalyzed process for preparing 4-acetoxyazetidinones | |
| US5329001A (en) | Substantially anhydrous crystalline cefadroxil and method for producing it | |
| US5631367A (en) | E-rotamers of 3-hydroy cephem derivatives | |
| DE2429166A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins | |
| KR20050035178A (ko) | 알킬- 또는 아릴-술포네이트를 경유한 세픽심의 제조방법 | |
| US5824801A (en) | Process for sterospecific synthesis of keto-enol tautomeric mixture of p nitrobenzyl (1R, 6R, 7R)-7-phenoxyacetamido-3-oxo-3-cepham-4-(R/S)-carboxylate-1-oxide and p-nitrobenzyl (1R, 6R, 7R)-7-phenoxyacteamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carboxylate-1-oxide | |
| US4556513A (en) | Process for the production of antibiotic 1-oxadethiacephalosporins, and intermediate | |
| JPH05286894A (ja) | カルボン酸エステル又はカルボン酸チオエステルの新規製造方法 | |
| KR100293728B1 (ko) | 결정성세피롬황산염의제조방법 | |
| JP2898029B2 (ja) | セフェム誘導体ジメチルホルムアミド溶媒和結晶 | |
| EP0133670A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren | |
| JP2661810B2 (ja) | ７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム誘導体の製法 | |
| JPS58192874A (ja) | 新規スピロイソキサゾリン誘導体 | |
| JP4121044B2 (ja) | シアル酸誘導体の製造方法 | |
| KR860001026B1 (ko) | D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 제조방법 | |
| SU1075676A1 (ru) | Способ получени тиазоло @ 3,4- @ 1,2,4 @ триазинов | |
| KR970004048B1 (ko) | 비대칭형 3-메톡시메틸 세팔로스포린 유도체의 디아스테레오머의 분리방법 | |
| JPS61115086A (ja) | ピペラシリン類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |