KR860001026B1 - D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 제조방법 - Google Patents

D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 제조방법 Download PDF

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Description

D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 제조방법
본 발명은 다음 구조식 (Ⅰ)로 나타내는 D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 새로운 제조 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
위 화합물은 3-티올화-7-아실아미도세팔로스포란산 유도체 및 기타 활성있는 페니실린류 및 세팔로스포린류, 예컨대 세피라미드의 제조에 유용한 화합물로서 알려져 있으며, 그 제조방법은 일본국 공개 특허공고 (소) 54-30197호에 기재되어 있다. 즉, 이 특허공고의 명세서의 실시예 3의 참고예에 의하면, 상기 화합물은 4-히드록시페닐글리신의 에틸에스테르와 4-히드록시-6-메틸니코틴산의 아실화 반응을 일으키고 이어서 탈에스테르화 시킴으로써 제조될 수 있으나, 번거로운 다단계 공정이 소요되고 반응 수율이 저조하기 때문에, 공업적으로 부적당한 방법이다.
이 방법의 공정을 간략히 나타내면 다음 경로와 같다.
Figure kpo00002
위의 반응을 재검토하여 보면, 화합물 (Ⅱ)가 에탄올 존재하에 염화수소의 작용으로 에틸에스테르염산염 형태의 화합물 (Ⅳ)로 전화되며, 여기서 4-히드록시-6-메틸니코틴산이 아실화 반응으로 결합되고, 알칼리 가수분해에 의하여 에스테르가 이탈되고 있음을 알 수 있다. 이 반응은 최소한 3-4단계의 번거로운 공정을 요하며, 최종 반응수율이 대단히 낮다.
본 발명자들은 이러한 종전 기술의 제반 결점이 해소된 새로운 방법에 관하여 장시간 예의 검토한 결과, 본 발명의 방법을 달성할 수 있었다.
본 발명의 목적은 종전의 방법보다 더 간편한 공정으로 D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐초산을 제조하기 위한 새로운 방법을 제공하고자 함에 그 주목적이 있다.
본 발명의 이러한 목적은 다음 구조식 (Ⅵ)의 4-히드록시-6-메틸니코틴산과 다음 구조식 (Ⅲ)의 4-히드록시페닐글리신 및 그 유도체를 반응시킴에 있어서, 아민 존재하에 다음 구조식 (Ⅶ)의 아실화제로 아실화시키는 것이 특징인 본 발명의 방법에 의하여 달성될 수 있다.
Figure kpo00003
위 식에서, R는 벤조트리아졸릴기 또는 피리딜기이며, R'는 수소, 메틸기 또는 에틸기이고, n은 1 또는 2의 정수이다.
본 발명에 의한 방법은 단일한 공정으로 수행될 수 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 아래의 반응식에 따라 구조식 (Ⅵ)의 출발 물질을 구조식 (Ⅶ)의 아실화제와 반응시키고, 여기서 얻은 반응성 에스테르를 분리하는 일이 없이 연속적으로 구조식 (Ⅲ)의 반응 물질로 반응킴으로써 양호한 수율과 목적 화합물 (Ⅰ)을 경제적으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
위 각 식에서 R, R' 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다.
일반적으로, β-락탐계 항생제를 제조하는 과정에서는 아실화 반응을 진행시키기 위하여 산염화를, 혼합산 무수물 또는 카르보디아미드에 의한 아실화법이 통상적으로 사용되어 왔으나, 이들 방법은 그 과정이 복잡하고 부반응 물질을 분리, 제거하여야 하는 문제점이 있기 때문에, 목적생성물의 수율을 저하시키는 요인이 되어 왔다.
그러나, 본 발명의 방법은 취급이 안전하고 구득이 손쉬운 아실화제를 사용함으로써, 위의 반응 경로에서 보는 바와 같이 단일 단계의 반응으로 아실화를 수행할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 본 발명은 선행 기술에서 대두되었던 여러가지 결점이 완전히 해소될 수 있는 간단하고도 경제적인 방법이 제공될 수 있다.
전술한 본 발명의 방법은 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 테트라히드로푸탄, 디옥산 등의 유기용매 중에서 피리딘, 트리에틸아민, 트리-n-부틸아민, N, N-디메틸아닐린, N, N-디메틸아미노피리딘 등과 같은 아민의 존재하에 수행할 수 있다.
가장 바람직하기로는, 유기 용매로서 N, N-디메틸포름 아미드와 N, N-디메틸아세트아미드를 사용하고, 아민으로서 피리딘을 사용하는 것이 좋다. 아실화제로서는 1, 1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸, 1, 1'-디벤조트리아졸로옥살레이트 및 디-2-피리딜카르보네이트 중에서 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 이 아실화제의 사용량은 출발 원료인 유기산에 대하여 등몰량 또는 10-20% 과량으로 할 수 있다. 전체 반응은 통상 실온에서 진행되며, 반응 종료시간은 2-5 시간이다. 반응이 종료되면, 사용된 용매를 감압증류로 제거한 다음, 침전형성, 여과, 건조 등 통상의 방법으로 처리하여 목적 생성물을 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 특정의 실시예로서 상세히 설명하겠다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에만 한정되는 것은 아니라는 점을 이해하여야 한다.
[실시예 1]
4-히드록시-6-메틸니코틴산 (3.06g)과 피리딘(1.6㎖)을 N, N-디메틸포름아미드(35㎖)에 용해하였다. 여기서, 1, 1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸(5.93g)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 4-히드록시페닐글리신 염산염(3.66g)을 가지고, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합액을 갑압하에 20㎖까지 농축한 다음 빙수 1.5ℓ에 주가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이때 생성된 침전을 여과 수집하여, D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산 5.06g을 얻었다. 수율 : 93%, 융점 : 229-231℃.
IR (KBr, cm-1) : 1735, 1650, 1625.
NMR (D2O-NaHCOs,
Figure kpo00005
) : 2.1 (s, -CH3O), 5.2 (s, -CH-),
Figure kpo00006
[실시예 2]
N, N-디메틸포름아미드 대신에 N, N-디메틸아세트아미드(40㎖)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복 실시하여, D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐초산 5.06g을 얻었다.
수율 : 93%, 융점 : 230-231℃.
[실시예 3]
4-히드록시-6-메틸니코틴산(3.06g)과 피리딘(1.6㎖)을 N, N-디메틸포름아미드(33㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1, 1'-디벤조트리아졸로옥살레이트(6.49g)를 가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 결과 얻은 용액에 4-히드록시페닐글리신 염산염(3.66g)을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 그 반응 혼합액을 감압하에서 20㎖까지 농축시키고, 빙수 1.5ℓ에 주가한 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 이 때 생선된 침전을 여과 수집하여, D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산 4.95g을 얻었다.
수율 : 91%, 융점 : 230-232℃.
[실시예 4]
N, N-디메틸포름아미드 대신에 N, N-디메틸아세트아미드(40㎖)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 방법을 반복 실시하여, D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산 4.90g을 얻었다.
수율 : 90%, 융점 : 229-230℃.
[실시예 5]
4-히드록시-6-메틸니코틴산(3.06g)과 피리딘(1.6㎖)을 N, N-디메틸아세트아미드(45㎖)에 용해하였다. 이 용액에 D-2-피리딜카르보네이트(4.3g)을 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 이 교반용액에 4-히드록시페닐글리신 염산염(3.25g)을 가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 이 반응 혼합액을 감압 하에 20㎖까지 농축하고 빙수 1.5ℓ에 주가한 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 이 때 생성되는 침전을 여과 수집하여 D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산 3.53g을 얻었다.
수율 : 73%, 융점 : 228-230℃.
[실시예 6]
4-히드록시-6-메틸니코틴산(3.53g)과 피리딘(1.6㎖)을 N, N-디메틸포름아미드(40㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1, 1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸(5.93g)을 가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 용액에 4-히드록시페닐글리신 에틸 에스테르의 염산염(4.16g)을 가하고 실온에서 3시간 더 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합액을 물 1ℓ에 주가하고 수산화나트륨(1g)을 가한 다음, 40℃에서 3시간 더 교반하였다. 이 용액의 pH를 3.0으로 맞추고 빙냉 하에서 1시간 교반, 여과 및 건조하여, D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산 3.76g을 얻었다.
수율 : 69%, 융점 : 229-231℃.
[실시예 7]
4-히드록시-6-메틸니코틴산(3.06g)과 피리딘(1.6㎖)을 N, N-디메틸아세트아미드(40㎖)에 용해하였다. 여기서, 1, 1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸(5.93g)을 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 4-히드록시페닐글리신(3.0g)을 가하고 실온에서 3시간 더 교반하였다. 이어서, 생성된 반응 혼합액을 22㎖로 농축한 다음 아세토니트릴(50㎖)에 주가하고 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 이 때 생성된 침전을 여과 수집하여, D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산 4.52g을 얻었다.
수율 : 83%, 융점 : 230-231℃.

Claims (5)

  1. 다음 구조식 (Ⅵ)의 4-히드록시-6-메틸니코틴산과 다음 구조식 (Ⅲ)의 4-히드록시페닐글리신 및 그 유도체를 반응 시킴에 있어서, 유기 용매 중에서 아민 존재 하에 구조식 (Ⅶ)의 아실화제로 아실화 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식 (Ⅰ)의 D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 제조 방법.
    Figure kpo00007
    상기 구조식에서, R는 벤조트리아졸릴기 또는 피리딜기이고, R'는 수소, 메틸기 또는 에틸기이며, n은 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제 1항에 있어서, 유기 용매가 N, N-디메틸포름 아미드 또는 N, N-디메틸아세트아미드인 것이 특정인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 아민이 피리딘인 것이 특징인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 아실화제가 1, 1'-(카르보닐디옥시) 디벤조트리아졸, 1, 1'-디벤조트리아졸로옥살레이트 및 D-2-피리딜카르보네이트 중에서 선택되는 것이 특징인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 아실화 반응이 실온에서 2-5시간 진행되는 것이 특징인 방법.
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