SU1757469A3 - Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  гетероциклических соединений, в частности получени  ус- тойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей ф-лы I © J3 Х-ЯНг-СН-С(0)-Ы- Н-5-СНг-С(СН2Ь1иГ С-С(СП-0. илиб)(СНз)-(СНа)4, не содержащих Д2- изомера и используемых в процессе конверсии в цефалоспориновые антибиотики. Цельсоздание новых устойчивых солей указанного класса. Синтез ведут обработкой метанолом соединени  ф-лы II -tH-ciDi-t4-tH-t-cHrctc rt 9-c fr l CH h CH|) CWVNHгде n - 0 или 1, в хлористом метилене, когда п 1, или в 1,1,2-трихлортрифторэтане, когда n О (дл  удалени  силильных групп) с последующим подкислением HCI или HJ, При этом, когда в полученной соли Ntr (6) и n 0, то процесс ведут в 1,1,2-трихлортрифторэтане . В другом случае реакцию ведут из соединени  ф-лы 111 (CH iSitO-Ctoan-NH-CH-CWl-y-iH-S-CHt-CICHiJK-ttOi-O-SifCH) и пиридина или 1-метилпирролидина в среде ChteCIa- когда n 1 или 0. или в 1,1,2-трих- лортрифторэтане, когда n 0, с последующей обработкой метанолом (дл  удалени  силильных групп) и подкислением HCI или HJ. При этом, когда NiP1 1-метил- пирролидиний и n 0, то процесс на обеих стади х ведут в 1,1,2-трихлортрифторэтане. Новые вещества в синтезе цефалоспорино- вых антибиотиков позвол ют исключить стадии деблокировани  карбоксильных групп, 1 табл. (Л С of 2 О ч ы

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новой устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов. конкретно гидро- хлоридной или гидройодидной соли формулы

х-нгм-т-Г HiV-, cvvKj

coo

(П

гдеХ-НСГили HJ,

N

SD или ки

си

в хлористом метилене, когда п 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают взаимодействию с соединением формулы

котора  практически свободна от Д -изомера , и используетс  в качестве промежуточного продукта дл  конверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действи .

Цель изобретени  - получение новых ус Бчивых солей цефалоспоринового р да, которые используютс  в качестве промежуточных продуктов дл  синтеза цефалоспо- риновых антибиотиков и позвол ют упростить последний.

Эта цель достигаетс  способом полунени  устойчивой кристаллической формы це- фалоспоринов формулы (I), котора 

практически свободна от А -изомера, заключающимс  в том, что соединение формулы

оs

(сНзЪ Цос ш-т-/

©

CH2Nu

С025КСА-ЬЪ

10)

где п 0 или 1,

Миб имеет указанные значени , в хлористом метилене, когда п 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифто- рэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают обработке метанолом дл  удалени  силиль- ных групп с последующим подкислением сол ной или Йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидрой- одидной соли формулы (I) при условии, что когда Nu®- 1-метил-1-пирролидиний, а п О, реакцию провод т в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреонеTF), или двухстадийным способом , заключающимс  в том, что соединение фopмYлы

(CH,i,8Uo6,HNj LCH23 m

C02Si(CH3)3 где п 0 или 1,

О

ИЛИ

га

аи

15

20

с получением соединени  формулы

О

S 3

(CH3)3Si(OC) HN-T-r-4 ,а

(И) C02Si(CH3)3

где п, Nir -имеют указанные значени , которые °. хлористом метилене, когда п 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлор- трифторзтане (фреоне TF), когда п 0, под25 вергают обработке метанолом дл  удалени  смлмльных групп с последующим подкисле- нием сол ной или Йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гмдройодидной соли формулы I при условии,

30 что, когда NiP-1-метил-1-пирролидиний, а , реакцию на обеих стади х провод т в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF). Пример 1. (6Р,7Н)-Триметилсилил-735 (триметалсилил)-амино-З- ацетоксиметилц- еф-З-ем-4-карбоксилат.

Способ А. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до ком- t- атной температуры в токе сухого азота.

40 Затем колбу загружают 50,0 г (184 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК, степень чистоты 97,2%) и 400 мл сухого 1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона TF, высушенного с помощью молекул рных сит), В

45 образовавшийс  шлам добавл ют 46.5 мл (222 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (ГМДС) и 0,80 мл (5,6 ммоль, 0,03 эквивалента) йодт- риметилсилана (ТМСИ) при интенсивном

50 перемешивании с. защитой от влаги. Этот шлам подвергают интенсивному кип чению с обратным холодильником в течение 16-18 ч после чего его охлаждают до комнатной температуры.

55 1Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты слегка замутненной реакционной смеси показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

ЯМР-спектрограмма (CD2CI2.360 МГц, б }: 0,23 (с, 9Н, N-SI (СНз)з, 0 38 (с, 9Н, -СОО 5(СНз)з); 1,51 (д, 1Н, 13,6 Гц, NH-); 2,09

(с, ЗН, -ОСИз); 3,41 (д, 1Н. 18,3 Гц, -SCH2-); 3,61 (д,1Н, 18,3 Гц,-SCH2); 4,80 (дд. 1 Н,4,5, 13,6 Гц, -СОСН/МН31(СНз)з; 4,83 (д, 1Н, 13,2 Гц, СНгОСОСНз); 4,91 (д, 1Н, 4,5 Гц, - СОСН/NHSi; (СНз)зСН-); 5,11 (д, 1Н, 13,2 Гц, -СН2ОСОСН3).

Способ В. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97.2%) и 80 мл сухого фреона TF (высушенного на молекул рных ситах ). В приготовленный шлам добавл ют9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 44 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) 0,025 М раствора йодистого водорода в фреоне TF (приготовленного растворением йодистого водорода а сухом фреоне TF и титрованием образовавшегос  насыщенного раствора посредством фенолфталеина). Этот шлам подвергают интенсивному кип чению с обратным холодильником при активном перемешивании с одновременной защитой от влаги в течение 22 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры.

1Н-ЯМР-спектральный анализ (CD2CI2, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Способ С. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97,2%) и 80 мл сухого дих- лорметана (на молекул рных ситах). В образовавшийс  шлам добавл ют 9.3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98%-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ, при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги Шлам подвергают интенсивному кип чению с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.

1Н-ЯМР-спектральный анализ (CD2CI2, 360 МГц) показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой продукт.

Пример 2. (6R, 7Р }-Триметилсилил- -7-{С(триметилсилил)-окси -карбонил}-ами- но-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксил ат.

Способ А. В реакционную смесь (6RJR)- триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3 -ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с 10,0 7-АЦК) добавл ют 410 мг (3,5 ммоль, 0,10 эквивалента ) ,свежеполученного пиридингидрохлорида в атмосфере сухого азота при комнатной температуре. Далее через реакционную смесь посредстёом капилл рной пипетки в течение 2 ч при интенсивном перемешивании осторожно пропускают ток пузырьков газообразной двуокиси углерода. По истечении указанного времени образовавшийс  шлам профильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Шленка и собранный твердый материал промывают двум  свежими порци ми фреона TF по 25 мл, а затем час0 тично высушивают с откачиванием и под избыточным давлением азота в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре и под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст. в течение 5 ч пол5 учают 13,30 г (выход 85%) светло-желтого кристаллического чувствительного к влаге (6RJR) -триметилсилил-7{(триметилсилил}- окси -карбонил}-амино-3-ацетоксиметилц- еф-З-ем-4-карбоксилата.

0 ИК-спектрограмма (дихлорметан), 1790, 1743, 1709, 1511, 1250, 1232.

ЯМР-спектрограмма (CD2CI2, 360 МГц, д ): 0,31 (с, 9Н, -NHCOO 5(СН3)з); 0,36 {с, 9Н, -СОО 5(СНз)з); 2,08 (с. ЗН, -СОСНз); 3,44

5 (д, 1Н, 18,6 Гц, -SCH2); 3,63 (д, 1Н. 18,6 Гц, -SCH2); 4,85 (д, 1 Н. 13,4 Гц. -СН2 Э-ацил); 5,02 (д, 1Н, 5,1 Гц, -CHCH(-N)SCH2); 5.11 (д, 1Н, 13,4 Гц, -СН20-ЗЦИЛ): 5,54 (д, 9,7 Гц, - CONHCH(CO-)CH-); 5,63 (дд. 1Н, 5,1, 9,7 Гц,

0 -CONHCH-(CO-)CH-).

Способ В. Поток пузырьков сухой газообразной двуокиси углерода осторожно пропускают через реакционную смесь ,7Р)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам

5 ино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбок- силата в сухом дихлорметане (приготовленную в соответствии со способом С примера 1 с 5,0 г 7-АЦК) при интенсивном перемешивании в течение 12 ч и комнатной темпера0 туре.

1Н-ЯМР-спектральный анализ аликвоты образовавшегос  раствора показывает более , чем 95%-ную конверсию в целевой ,7В)-триметилсилил-7-{{(триметилсилил)

5 -окси -карбонил}-амино-3-ацетокеиметилц- еф-З-ем-4-карбоксилат.

Пример 3. (6R.7R) -Триметилсилил-7- (триметилсилил)-амино-З-иодометилцеф-З -ем-4-карбоксилат.

0 Способ А, В виде слабого тока в общей сложности 30 мл (210 ммоль. 1.15 эквивалента ) ТМСИ при комнатной температуре добавл ют в реакционную смесь (6Р)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам

5 ино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбок - силата в фреоне TF (приготовленную в соответствии со способом А примера 1 с 50,0 г 7-АЦК) в атмосфере сухого азота. За ходом реакции след д посредством Н- ЯМР-спектрального анализа (ацетатный диапазон ). По истечении 1 ч шлам фильтруют на воронке Шленка под избыточным давле нием азота. Собранный твердый продукт промывают 100 мл свежего фреона TF. В подтверждение получени  по месту (6RJR)- триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3 -йодометилцеф-З-ем-4-карбоксилата алик- вота фильтрата дает следующие результаты.

ЯМР-спектрограмма (CD2CI2, 360 МГц, д ): 0,16 (с, 9Н, МН81(СНз)з); 0,40 (с, 9Н, -СОО 5(СНз)з); 1,51 (д, 1Н, 13,4 Гц, NH); 3,54 (д, 1Н, 17,9 Гц, -SCH2-); 3,80 (д, 1Н, 17,9 Гц, -SCH2); 4,37 (д. 1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 4,49 (д, 1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 4,75 (дд, 1Н, 4,6,13,4, Гц, -СОСНМН5(СНз)з, -COOH/NHSI(CH3)3); 4,89 (д. 1Н, 4,6 Гц, -СОСН/МН51(СНз)з/СН-),

Способ В. В перемешиваемый раствор (6Г,7Н)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-ам ино-З-ацетоксиметилцеф-З-ем-4-карбок- силата в дихлорметане (приготовленный в соответствии со способом С примера 1, дл  реакции была использована аликвота 20 мл реакционной смеси с содержанием 11,7 ммоль исходного материала) в атмосфере азота при комнатной температуре добавл - ют 1,66 мл (11,7 ммоль, 1,0 эквивалент) ТМСИ в виде слабого тока. После перемешивани  в течение еще 1 ч -ЯМР-спект- ральный анализ (в ацетатном диапазоне) аликвоты показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой (6Н,7Р)-триметилси- лил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодметилц- еф-З-ем-4-карбоксилат.

Пример 4. (6Н,7Р)-Триметилсилил-7- {(триметилсилил)-окси -карбонил}-амино-3 -йодметилцеф-З-ем-4-карбоксилат.

В перемешиваемый раствор (6R.7R)- триметилсилил-7-{(триметилсилил)-окси -ка

рбонил}-амино-3-ацетоксиметилцеф-3-ем- - 4-карбоксилата в дихлорметане (приготов- ленный в соответствии со способом 6 примера 2 с использованием 5,0 г 7-АЦК) в виде слабого тока при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавл ют 3,0 мл (21,1 ммоль, 1,15 эквивалента) ТМСИ. За ходом реакции наблюдают посредством 1Н- ЯМР-спектрального анализа (ацетатный диапазон ). По истечении в общей сложности 65 мин -ЯМР-спектральный анализ аликвоты темного раствора показывает более чем 95%-ную конверсию в целевой (6R.7R)- триметилсилил-7-{(триметилсилил)-окси - карбонил}-амино-3-йодметилцеф-3-ем-4-к- арбоксилат.

ЯМР-спектрограмма (, б ): 0.27 (широкий с, 9Н, -NHCOO 5(СНз)з внахлест с СНзСООЗ(СНз)з); 0,37 (с, 9Н, -С0031(СН3)з); 3,57 (д, 1Н, 18,1 Гц. -SCH2); 3,80 (д, 1Н, 18,1 Гц, -SCH2); 4,34 (д, 1Н 9,2 Гц, -CH2J); 4,51 (д.

1Н, 9,2 Гц, -CH2J); 5,00 (д, 1Н, 4,6 Гц, - COCH/N/CH/N/SCH2-); остальна  часть спектра была стерта протонным дихлорме- таном.

Пример 5. (6RJR)-7-AMHHO-3-(1-Me- тил-1-пирролидиний)-метилцеф-3-ем-4-кар- боксилат, моногидрохлорид.

Способ А. В раствор )-триметил- силил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодмети- лцеф-З-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленный в соответствии со способом А примера 3 с использованием 50,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота добавл ют 19,0 мл (183 ммоль, 1.0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина (НМП, высушенного над молекул рными ситами), причем его ввод т по капл м со скоростью, достаточной дл  поддержани  реакционной температуры на уровне ниже 10°С. Образовавшийс  шлам интенсивно перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин после завершени  предыдущей операции добавлени . По истечении указанного времени с целью упростить перемешивание добавл ют дополнительно 100 мл сухого фреона TF. Далее по капл м со скоростью, достаточной дл  поддержани  реакционной температуры на уровне ниже 10°С, добавл ют 25 мл (615 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола. Шлам вновь интенсивно перемешивают в течение еще 15 мин при 0-5°С, Реакционную смесь фильтруют, а собранный твердый материал промывают 100 мл свежего фреона TF с последующей частичной сушкой с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Дальнейша  сушка в вакууме при комнатной температуре в течение 16ч позвол ет получить 71,3 г (выход более 100%) сырого продукта,

В этот материал добавл ют 200 мл воды. Величину рН шлама (2,40) понижают до 0,50 добавлением в него по капл м концентрированной сол ной кислоты. Добавл ют в общей сложности 10,0 г обесцвечивающего угл  и шлам подвергают перемешиванию при комнатной температуре в течение 15 мин. Обесцвечивающий уголь удал ют фильтрованием через целитовую подушку (10,0 г) и подушку промывают 25 мл свежеприготовленной деионизированной воды, Продукт высаживают в осадок из водного раствора добавлением по капл м 5 объемов ацетона. Шлам охлаждают до 0-5°С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. Далее шлам подвергают вакуумному фильтрованию, последующей промывке 50 мл холодной смеси (0-5°С) ацетона с водой в соотношении 5:1 и двум  порци ми по 50 мп ацетона и частичной сушке при откачке атмосферы в течение 15 MWH. В результате

дальнейшей сушки в вакууме получают 23,3 г (выход 39%) снежно-белого кристаллического (6Н,7Р)-7-амино-3-(1-метил-1-пирро- лидиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксилатмо- ногидрохлорида. Данные жидкостного хро- матографического анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3% против стандартной партии.

ЯМР-спектрограмма (D20, 360 МГц, подавление D20 : Н20 . 5 ): 2,14 - 2,32 (огибающа . 4Н. М(СНз)СН2СН2): 3,0 (с, ЗН, МСНз): 3.46-3,67 (м, 5Н, -N(CH3)CH2CH2. SCH2); 3,96 (д, 1Н. 16,9 Гц. -SCH2); 4,09 (д, 1Н. 13.9 Гц, -CCH2N-); 4,73 (д, 1Н, 13,9 Гц. ССН2М-): 5,21 (д, 1Н, 5,1 Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д. 1Н, 5,1 Гц.-COCHCHS-).

Способ D, В шлам (6Р,7Р)-триметилси- лил-7-триметилсилил-7-(триметилсилил)-а- мино-3-(1-метил-1-пирролидиний)-метилц- еф-З-ем-4-карбоксилатйодида в фреоне TF (приготовленный с использованием 20,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота добавл ют 10 мл (246 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола в течение 5 мин по капл м (температура не поднимаетс  до 9°С). Образовавшийс  шлам перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин после завершени  операции добавлени . Затем по капл м в течение 10 мин добавл ют 50 мл Зм сол ной кислоты (приготовленной добавлением 250 мл концентрированной сол ной кислоты в 756 мл деионизированной воды). После завершени  этой операции охлаждающую баню удал ют и смесь перемешивают в течение 15 мин, фазы раздел ют и водную фазу (объем которой довод т до 100 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г (20% от массы израсходованной 7-АЦК) обесцвечивающего угл . Далее шлам фильтруют через 4,0 г диатомовой земли и слой промывают 10 мл деионизированной воды. Объем воды довод т до 100мл.

Кристаллизаци  по первому способу.

К 50 мл обогащенной воды добавл ют 250 мл (5 объемов) ацетона, причем добавление производ т по капл м с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийс  шлам перемешивают с охлаждением водой со льдом в течение 1 ч, после чего его профильтровывают с вакуумом, промывают двум  порци ми по 40 мл холодной (0-5°С) смеси ацетона с водой в соотношении 5:1 и 40 мл ацетона и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт дополнительно высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 15 ч, в результате чего получают 4,48 г (выход 37% в пересчете на выход 50% от теоретического с учетом расхода 20,0 г 7АЦК ) бесцветного кристаллического (6R.7R)- 7-амино-3-(1-метил-1-пирролидиний)-мети- лцеф-З-ем-4-карбоксилатмоногидрохлори- да.

Кристаллизаци  по второму способу. К

50 мл обогащенной воды добавл ют по капл м 150 мл (3 объема) изопропиловото спирта (ИПС) с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийс  шлам перемешивают с охлаждением смесью воды со льдом в течение 1 ч, после чего ее фильтруют с вакуумом, промывают двум  порци ми по 40 мл холодной (0-5°С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 40 мл ацетона и подвергают

частич н ой суш ке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Продукт далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получа  5,46 г выход 45% в пересчете на выход 50% от теоретически

возможного с учетом расхода 20,0 г 7-АЦК не совсем белого кристаллического (6R.7R)- 7-амино-3-(1 -метил- 1-пирролидиний)-метил- -цеф-З-ем-4-карбоксилатмоногидрохлорид а.

Способ Е. В раствор (6Р.7Р)-триметил- силил-7-(триметилсилил)-амино-3-йодмети- лцеф-З-ем-4-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии со спосо бом В примера 3) при 0-5°С в токе сухого

азота по капл м таким образом, чтобы температура держалась на уровне ниже 10°С, добавл ют 1,21 мл (11.7 ммоль. 1.0 эквивалент ) сухого 97%-ного N-метилпирролиди- на После завершени  этой операции шлам

перемешивают при 0-5°С в течение 15 мин, После этого по капл м (температура ниже 10°С) добавл ют 0,95 мл (23.5 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают при 0-5°С в течение 15 мин.

Твердый продукт выдел ют вакуумным- фильтрованием, промывают 50 мл метанола , 50 мл дихлорметана и сушат в вакууме при комнатной температуре, получа  2,65 г (выход 76%) сырого (6R,7R)-7-aMHHo-3-(1-Meтил-1-пирролидиний )-мет«лцеф-3-ем-4-кар- боксилата (в виде йодидной соли) в форме светло-рыжевато-коричневого твердого материала . н-ЯМР-спектральный анализ при 360 МГц этого материала показывает, что он

состоит из смеси А2 - и Д3 -изомеров в соотношении 65:35.

Способ F. В раствор ,7Р)-триметил- силил-7-{(триметилсилил)-окси -карбонил} -амино-З-йодметилцеф-З-ем-4-карбоксилата в дихлорметане (приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 10,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота по капл м таким образом, чтобы температура оставалась на уровне ниже 10°С, добавл ют 3,7 мл (36,7 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого 97%-ного N-метилпирролидина (высушенного на молекул рных ситах). После завершени  этой операции темный раствор перемешивают в течение дополнительных 15 мин при 0-5°С. По истечении этого промежутка времени по капл м добавл ют 2,9 мл (71,4 ммоль, 2,0 эквивалента) метанола (было отмечено выделение углекислого газа) и образовавшийс  шлам перемешивают в течение 5 мин. В общей сложности добавл ют 50 мл свежего дихлорметана и реакцион- ную смесь фильтруют в вакууме. Фильтровальный пирог промывают трем  порци ми по 50 мл дихлорметана и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 20 мин, В результате дальнейшей сушки в вакууме при комнатной температуре в течение 17 ч получают 12,61 г (выход 83% в виде

гидройодидной соли) смеси А2 - и А3 -изомеров в соотношении 6:1 (процентное соотношение зон в жидкостном хроматографическом анализе с-высокой разрешающей способностью).

Пример 6. (6Р,7Р)-7-Амино-3(пири- диний)-метилцеф-3-ем-4-карбонова  кислота , гидройодид.

Способ А. В перемешиваемый раствор (б R, 7К)-триметилсил ил-7-(триметилсил ил)- амино-З-йодметилцеф-З-ем-4-карбоксилата в фреоне TF (приготовленный в соответствии со способом А примера 3 с использованием 2,50 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота по капл м в течение 10 мин добавл ют раствор 1,6 мл (20,0 ммоль, 2,2 эквивалента) сухого пиридина, высушенного над гидроокисью кали , в 5 мл сухого фреона TF (высушенного над молекул рными ситами). Реакционную смесь перемешивают еще в течение 15 мин после завершени  операции добавлени . По истечении указанного промежутка времени по капл м добавл ют 1,5 мл (37,0 ммоль, 4,0 эквивалента) метанола и шлам перемешивают при 0-5°С в течение еще 15 мин. Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают свежим фреоном TF и сушат до посто нного веса в вакууме, получа  3,0 г сырого продукта . Присутствие целевого (6Я,7Р)-7-амино-3- (пиридиний)-метилцеф-3-ем-4-карбоксила- та(в виде гидройодидной соли) в этом сыром материале было подтверждено сопоставлением данных 1Н-ЯМР-спектрографического анализа и жидкостного хроматографическо- го анализа с высокой разрешающей способ- ностью (34%-на  зона чистоты) с аналогичными данными дл  аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем.

Способ В. В перемешиваемый раствор (6Р,7Р)-триметилсилил-7-{(триметилсилил) -окси}-карбонил}-амино-3-йодметилцеф-3- ем-4-карбоксилата в хлористом метилене

(приготовленный в соответствии с примером 4 с использованием 5,0 г 7-АЦК) при 0-5°С в токе сухого азота добавл ют по капл м в течение 5 мин раствор 3,0 мл (37,0 ммоль, 2,0 эквивалента) сухого пиридина

0 (высушенного над гидроокисью кали ) в 20 мл сухого хлористого метилена (высушенного над молекул рными ситами). Образовавшийс  раствор перемешивают при 0-5°С в течение 90 мин, после чего по кап5 л м в течение 5 мин таким образом, чтобы температура оставалась ниже уровн  10°С, добавл ют 2,5 мл (61,5 ммоль, 3,35 эквивалента ) метанола (было отмечено выделение углекислого газа). Смесь перемешивают при

0 0-5° С еще в течение 15 мин. Твердый материал подвергают вакуумному фильтрованию , промывают двум  порци ми по 20 мл свежего хлористого метилена и частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 15

5 мин. Твердый материал далее сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 17ч, получа  7,41 г (выход 96% в видейодид- ной соли) сырого продукта.

Этот продукт суспендируют в 25 мл де0 ионизированной воды и величину рН суспензии снижают до 0,50 добавлением по капл м концентрированной сол ной кислоты . В общей сложности добавл ют 0,72 г обесцвечивающего угл  и образовавшийс 

5 шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 25 мин. После этого уголь удал ют фильтрованием через слой диатомовой земли (1,0 г) и слой промывают 5 мл воды. В полученный прозрачный фильтрат

0 по капл м с одновременным охлаждением до 0-5°С добал ют далее 120 мл (4 объема) изопропилового спирта. По капл м добавл ют дополнительно 180 мл изопропилового спирта (в общей сложности 10 объемов) и

5 приготовленный шлам перемешивают при 0-5°С в течение 1 ч. Твердый материал собирают вакуумным фильтрованием, промывают четырьм  порци ми по 20 мл изопропилового спирта и 20 мл ацетона и

0 подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В результате последующей сушки при комнатной температуре в вакууме в течение 16 ч получают 3,00 г (выход 45 %)(6R,7R)-7-aMHHo-35 (пиридиний)-метилцеф-3-ем-4-карбок- силатдигидробромида. Данные Н-ЯМР- спектрального анализа при 360 МГц и жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью (88%- на  зона чистоты) соответствуют аналогииным данным дл  аутентичного образца этого материала, полученного независимым путем .

Пример 7. Перекристаллизаци  (6Я,7Р}-7-амино-3-(1-метил-1-пирролидиний} - метилцеф-З-ем-4-карбоксилат моногидрох- лорида - гидрохлорида соединени  I (очистка),

15,0 г (0,045 моль) сырого гидрохлорида, полученного в примере 5, добавл ют в виде одной порции в 125 мл (3,5 моль, 3,50 эквивалента ) 1н. раствора сол ной кислоты с хорошим перемешиванием. Образовавшуюс  смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин. В виде одной пор- ции, продолжа  хорошее перемешивание, добавл ют в общем 8,0 г обесцвечивающего угл . Шлам перемешивают еще в течение 45 мин. Угольный шлам фильтруют посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Слегка замутненный фильтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через 5-микронный миллипоровый фильтр, получа  совершенно прозрачный, схожий по внешнему виду с водой, фильтрат (общий объем 170 мл). По капл м до точки помутнени  в течение 25 мин с хорошим перемешиванием добавл - ют 125мл изопропилового спирта. В указанной точке добавление изопропанола прекращают. Шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем за это врем  образуетс  хороший затравочный слой кристаллов. При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнительно добавл ют по капл м 475 мл изопропилового спирта. Образовавшийс  шлам перемешивают с охлаждением на бане из воды со льдом в течение 1 ч, Шлам фильтруют а затем последовательно промывают двум  порци ми по 120 мл холодной (0-5°С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона. Филь- тровальный пирог частично сушат с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. В результате дополнительной сушки в вакууме (откачивани  с помощью парового инжектора ) в течение 15 ч при 40°С получают 7,87 г (выход 52% ) снежно-белого подверженного действию электростатического зар да кристаллического гидрохлорида соединени  1.

При этом количество израсходованного гидрохлорида соединени  1 дано в пересчете на 100%-ную степень чистоты Нормальный раствор сол ной кислоты готов т добавлением 83 мл концентрированной сол ной кислоты в 920 мл дистиллированной

воды. Общий объем изопропилового спирта, использованного дл  кристаллизации, составл ет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата со стадии 5. Промывные смеси изопропанола с водой состо т из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды, причем эти смеси охлаждают до 0-5°С на лед ной бане.

В таблице приведены аналитические данные, согласующиес  с перекристалпизо- ванным гидрохлоридом соединени  1.

По данным испытани  этого материала его потенци  составл ет 99,5% против стандартной жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединени  1. Число по Клет- ту было равным 3(100,0мг образца, разбавленных до 10 мл в объемометрической колбе Mill водой; профильтрованных через образец препаративного фильтра дл  жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью Майлекса; голубовато-светлой окраски; пини  длиной примерно 1,2 см).

ЯМР-спектрограмма (D20, 360 МГц, подавление D20:H20, д ):2,14-2,32 (огибающа , 4Н, -М(СНзХСН2СН2-); 3,00 (с. ЗН, NCH3); 3,46-3,67 (м, 5Н, -М(СНз)СН2СН2, SCH2 : 3,96 (д, 1Н, 16,9 Гц, -SCH2); 4.09 (д, 1Н, 13,9 Гц, С CH2N-); 4,73 (д. 1Н, 13,9 Гц. ССН2М-); 5,21 (д, 1Н, 5.1 Гц, -COCHCHS-); 5,41 (д, 1Н, 5.1 Гц, -COCHCHS-).

Т.пл. 251°С (разложение).

Данные дифракции рентгеновских лучей в порошке дл  соединени  1:

НлМ

-HCI)

Относительна  интенсивность 34 100

9 18 20 11 21

4

6 19 26

9

20 18

4,6213 4,23 . 42

4,0738

3,9738

3,7018

3,6420

3.6026 3,5349 3,3720 3,1624 3,1124 3,0727 3,017 2,977 2,927 2,8811 2,859 2.796 2,7411 2,708 2,689

2.6111 2,5211 2.488 2,43 7 2,401t 2,327 Характеристика соединени  2: т.пл.

22°С (разложение).

Дифракци  рентгеновских лучей в по ошке дл  соединени  2:

НлМ

(1/26 HI)

Относительна  интенсивность

9

9

12

11

18

31 8

11

11

12 9

49

49

29

55 100

58

65

25

0

5

0

3,53 3,42 3,31 3,25 3,21 3,18 3,08 3,02 3,00 2,96 2,84 2,76 2,70 2,61 2,59 2,58 2,55 2,52 2,45 2,39 2,38

9 12 25 23

22 20 12 12 11 14 18 22 15 9 11 14 9 12 17 12 9

25

30

35

40

45

50

55

Как Оыло установлено, сырой гидрохлорид формулы (I), полученный добавлением сол ной кислоты в конечную смесь, содержит некоторое количество гидройодида соединени  1, полученного из-за присутстви  йода в предшествующем промежуточном продукте. Таким образом, хот  он характеризуетс  высокой антибактериальной степенью чистоты, обычно с целью удалить гидройодид соединени  1, указанный продукт следует перекристаллизовать таким образом , как это изложено.

С другой стороны, первоначально кристаллизованный гидройодид соединени  1, полученный добавлением йодистоводородной кислоты в конечную реакционную смесь, свободней от гидрохлорида соединени  1. Таким образом, гидройодид соединени  1 обычно получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации.

Соединени  формулы (I) можно легко подвергать конверсии в антибиотики широкого спектра действи  их ацилированием кислотой с приемлемой боковой цепью. Так, например, соединение формулы () (X - гидрохлорид или гидройодид) подвергают кон- черсии в -(2-аминотиазол-4-ил)- -(2)-метоксииминоацетамидо -3-(1-метил-1 -пирролидино)-метил -3-цефем-4-карбокси- лат (VIII) N-ацилированием 1-бензотриазо- лил-(2)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксии- миноацетатным эфиром:

X HjN-T-O 3VnNUT

0J-№f4H,-NG N-TrC-COO-KJ

COO

(I)

N-л-С-СОО-К

дСТ г

H,H S

°CH,

H2N

N-a-C-CONH-i-f N НзС+

A/ft oW-avSQ VCHS

coo

fV«1)

Эту реакцию легко провод т либо в присутствии N.N-диметиланилина в диметилфор- мамиде при комнатной температуре в течение 10-20 ч, либо растворением соединени  (I) в воде и диметилформамиде и до- бавлением бикарбоната натри  с охлаждением льдом, а затем реакцией при комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до 5 ч, либо растворением соединени  (t) в воде, охлаждением раствора до 5-15°С, добавлением по капл м раствора гидроокиси натри  до величины рН, равной 5,5-6,0, добавлением тетрагид- рофурана, вновь раствора NaOH с доведением рН до 6,7 - 6,9 добавлением активного эфирного реагента и реакцией в течение 1-5 ч при комнатной температуре.

Использование соединений формулы (I) в качестве промежуточных соединений дл  синтеза цефалоспориновых антибиотиков.

Пример 8. Конверси  соединени  () (X - НС) в соединение (VIИ). 21,72 г (0,0612 моль) образца соединени  (I) (Х-гидрохло- рид) раствор ют в 190 мл воды при 25°С с перемешиванием. Затем смесь охлаждают до 8-10°С и величину ее рН довод т до интервала от 2,5 до 5,8 (в пределах от 5,7 до 5,9) добавлением по капл м 30,5 мл (0,061 моль, 1,0 эквивалента) 2н. раствора гидроокиси натри . Общий объем 214 мл.

Затем в вмде трех порций добавл  ют 555 мл тетрагидрофурана. Температура смеси после каждого такого добавлени  поднимаетс  до 12-13°С, поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10°С. В общей сложности врем  добавлени  составл ет 10 мин. Величину рН смеси довод т до 5,8-6,1.

Далее величину рН смеси довод т до 6,8 (в интервале 6,7-6,9) добавлением по кап- л м 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидроокиси натри .

В течение 45 мин в реакционную смесь в виде п ти равных порций добавл ют образец (29,5 г, 0,0927 моль) 1-бензотриазол-(г 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоаце- татного активного эфира. После добавлени  первой порции активного сложного эфира охлаждающую баню удал ют. Величину рН реакционной смеси вновь довод т до 6,5 (интервал 6,5-6,7) спуст  5-10 мин после завершени  каждой операции добавлени  активного сложного эфира путем введени  по капл м 2н. раствора гидроокиси натри .

Прозрачную бледно-оранжевую реак- ционную смесь перемешивают при 25°С в течение 2-3 ч. В первые 30 мин величину рН довод т вновь до 6,5 (интервал 6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавлени  по капл м 2н. раствора гидроокиси натри . В остальное врем  реакции величину рН довод т до 6,5 каждые 15 мин (в общей сложности добавл ют 29,5 мл 2н. раствора гидроокиси натри , 0,059 моль, 0,97 эквивалента). О завершении реакции суд т по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью.

Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удал ют фильтрованием и промывают двум  порци ми по 5 мл воды. Фильтрат подвергают экстракционной обработке мётйлизобутилкетоном (790 мл) и отдел ют водный слой. Органическую фазу промывают 646 мл воды и водные фазы объедин ют с последующим перемешиванием совместно с 5,1 г продукта Дика- лит в течение 10 мин. Затем твердые вещества отдел ют вакуумным фильтрованием и промывают двум  порци ми по 5 мл воды.

314 мл образовавшегос  прозрачного оранжевого раствора подкисл ют при хорошем перемешивании до величины рН, равной 3,7 (в интервале 3,5-4,0) добавлением по капл м 14,5 мл 4 н. сол ной кислоты. В этой точке смесь становитс  мутной, поскольку начинаетс  кристаллизаци  кислого аддукта серной кислоты (VHI).

Кристаллизации позвол ют продолжатьс  в течение 10-15 мин, после чего величину рН довод т До 3,0 (в интервале 2,9-3,1) добавлением по капл м 7,5 мл 4 н. сол ной кислоты. Далее смесь охлаждают до 0 - 5°С и в течение 20-30 мин добавл ют остальные 63,5 мл 4 н серной кислоты, в результате чего величина рН достигает интервала 1,3-1,5. После завершени  операции добавлени  серной кислоты шлам перемешивают в течение 1 ч при 0-5°С.

Белый кристаллический продукт удал ют вакуумным фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый материал частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, а затем промывают двум  порци ми по 100 мл ацетона . Твердый продукт вновь частично высу- шивагот с откачиванием атмосферы в течение 10 мин, после чего его суспендируют а течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием. Твердый продукт удал ют вакуумным фильтрованием, промывают двум  порци ми по 100 мл ацетона и высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35-40°С до посто нного веса в течение 3-6 ч.

28,79 г (выход 81,4%) продукта, кислого аддукта серной кислоты (VIII), выдел ют в виде слегка подверженного воздействию электростатического зар да белого кристаллического твердого вещества.

Пример 9, Конверси  соединени  (I) (X - HJ) в соединение (VIII).

Общую Процедуру примера повтор ют полностью за исключением того, что в данном случае исходный материал (соединение (I), X - HCI) замен ют эквимол рным количеством соединени  (I) (X - HJ), в результате чего получают соединение (VIII).

Таким образом, соединени  формулы (I) при использовании их в качестве промежуточных соединений дл  синтеза цефалоспо- риновых антибиотиков позвол ют упростить процесс получени  последних вследствие исключени  стадий деблокировани  карбоксильных групп.

Claims (2)

1. Формула изобретени  1. Способ получени  устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов общей формулы

   X-NH

   г

   Zl Ms -CH2Nu® (1)

   COO

   где х - HCI или HJ;

   Nif-®Ј или -J5Q

   СНг

   котора  практически свободна от Л2 -изомера , отличающийс  тем, что соединение общей формулы

   (CH3)3Si(OC)n 4JH-rf

   Dw

   CH2-Nu®

   C02Si(CH3)3

   где n 0 или 1 ;

   NiPnMeeT указаннные значени , в хлористом метилене, когда n 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортриф- торэтане (фреоне TF), когда n 0, подвергают обработке метанолом дл  удалени  силильных групп с последующим подкисле- нием сол ной или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы (I) при условии , что когда Nir - 1-метил-1-пирролиди- ний, а Р,« 0, реакцию провод т в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF)
2. 2. Способ получени  устойчивой кристаллической формы цефалоспориное общей формулы

   X-NH

   Фв

   соо

   CH2Nu

   где х- HCI или HJ,

   ИЛИ -ЙГ1

   -

   СНч

   котора  практически свободна от Л2 -изомера ,

   отличающийс  тем, что соединение общей формулы

   О§

   lCH3)3Si(ofi)nHNTYl.rH п

   0 NfLcH2U ,-,

   С028КСНзЪ

   где n 0 или 1,

   з хлористом метилене, когда n 1, или в хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают взаимодействию с соединением формулы

   м(Г) или -blQ СНч

   с получением соединени  общей формулы

   о0

   (CHj SHoiLNH-r-Y i Э ©

   CH2Nu

   C02Si(CH3)3

   где п, МьРимеют указанные значени , которое в хлористом метилене, когда п 1, или хлористом метилене или 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF), когда п 0, подвергают обработке метанолом дл  удалени  силильных групп с последующим подкисле- нием сол но или йодистоводородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли формулы (I) при уеловии , что когда Nvr- 1-метил-1-пирролиди- вод т в 1.1,2-трихлортрифторэтане (фреоне ний, а п 0, реакцию на обеих стади х про- TF).

   Редактор О.Юрковецка  Техред М.Моргентал

   Заказ 3103ТиражПодписное

   ВНИИПИ Государственного комитета по изобретени м и открыти м при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб., 4/5

   Корректор М.Петраш