FI84269B - Kristallint dimetylformamidsolvat av 7-/(d)-2-amino-2-(4-hydroxifenyl) acetamido/-3-/(z)-1-propenyl/cef-3-em -4-karboxylsyra och foerfarande foer framstaellning av detta. - Google Patents
Kristallint dimetylformamidsolvat av 7-/(d)-2-amino-2-(4-hydroxifenyl) acetamido/-3-/(z)-1-propenyl/cef-3-em -4-karboxylsyra och foerfarande foer framstaellning av detta. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84269B FI84269B FI863066A FI863066A FI84269B FI 84269 B FI84269 B FI 84269B FI 863066 A FI863066 A FI 863066A FI 863066 A FI863066 A FI 863066A FI 84269 B FI84269 B FI 84269B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dimethylformamide
- propenyl
- amino
- hydroxyphenyl
- solvate
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 84269
Kiteinen 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetamido]- 3—[(Z)-l-propenyyli]kef-3-eemi-4-karboksyylihapondimetyy-liformamidisolvaatti ja menetelmä sen valmistamiseksi 5 Keksintö koskee spesifisen kefalosporiiniantibi- ootin tiettyä solvaattia, ja sen valmistusmenetelmää.
7- [ (D ) - 2-amino-2- ( 4-hydroksifenyyli ) a set am i do] - 3-[-(Z)-l-propenyyli]kef-3-eemi-4-karboksyylihappo, josta käytetään myös nimeä BMY-28100:ksi, on oraalisesti tehokas 10 kefalosporiiniantibiootti, jolla on laajakirjoinen anti- bakteerinen aktiivisuus sekä Gram-positiivisia että Gram-negatiivisia organismeja vastaan. Se on US-patentin 4 520 022, myönnetty 28. toukokuuta 1985, kohteena.
Orgaanisten yhdisteiden ja erityisesti kefalospo-15 riiniantibioottien synteesissä monivaiheisilla valmistusmenetelmillä on tavallisesti toivottavaa kehittää valmistusmenetelmä, jossa yksi tai useampi välituotteista on pysyvä kiteinen yhdiste. Syy tähän on se, että kiteiset yhdisteet ovat yleensä saatavissa muodossa, jossa niillä 20 on korkea puhtausaste ja kun ne ovat pysyviä varastointi-olosuhteissa, niitä voidaan koota välituotevarastoihin valmistuskausien aikana.
Tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan tällainen varastoinnissa stabiili kiteinen välituote, joka on BMY-25 28100:n dimetyyliformamidisolvaatti. Tällä solvaatilla on tunnusomainen kiteinen rakenne, joka sisältää BMY-28100:a ja dimetyyliformamidia molekyylisuhteessa 1:1,5. Kiteinen rakenne on karakterisoitu röntgensädejauhediffraktiomit-tauksella, joka kuvataan jäljempänä. Se on lisäksi karak-30 terisoitu infrapuna-absorptiospektrin avulla, joka on mitattu kiinteästä aineesta pelletoituna kaliumbromidin kanssa ja koostumuksensa osalta ydinmagneettisella resonanssi spektrillään.
Piirustuksissa kuva 1 on piirtomittarin tekemä vii-35 va BMY-28100:n 1,5-dimetyyliformamidisolvaatin infrapuna- 2 84269 absorptiospektristä.
Dimetyyliformamidisolvaatti muodostetaan edullisesti saattamalla neutraali tai kahtaisionimuotoinen BMY-28100 kosketukseen dimetyyliformamidin kanssa liuoksessa.
5 Valitaan liuotin, joka on inertti ja ei-reaktiivinen sekä BMY-28100:n että dimetyyliformamidin suhteen ja johon haluttu solvaatti on liukenematon. Sopivia liuottimia ovat esim. dimetyyliformamidi, metanoli tai vesi ja dimetyyliformamidin tai metanolin seokset veden kanssa. Vesipitoi-10 nen dimetyyliformamidi on edullinen reaktion väliaine.
Käytetään vähintään 1,5 mooliosuutta dimetyyliformamidia yhtä BMY-28100-moolia kohden. pH säädetään alueelle n. 4,5 - 6 välillä mieluummin tertiaarisella alifaattisella amiinilla kuten trietyyliamiinilla. Edullisesti käytetään huo-15 mättävää ylimäärää dimetyyliformamidia. Noin kaksinkertainen tilavuus dimetyyliformamidia BMY-28100:n vesiliuoksen tilavuuteen nähden on sopiva. Suurempimolekyylistä vesiliukoista alkanolia (2-4 hiiliatomia), kuten isopropanolia voidaan lisätä seokseen parantamaan kiteytymisen 20 tehokkuutta.
Näin tuotettu 1,5-dimetyyliformamidisolvaatti otetaan helposti talteen suodattamalla ja voidaan pestä suodattimena ei-liuottimella kuten dimetyyliformamidilla, asetonilla tai metyleenikloridilla, ja se on varastoita-25 essa stabiili tavallisissa säilytysastioissa pitkiä ajanjaksoja. Hajoamista ei ilmene varastointilämpötilan tai kosteuden äärimmäisarvojen vaikutuksen alaisena.
Neutraali- tai kahtaisionimuotoinen BMY-28100 voidaan ottaa talteen DMF-solvaatista liuottamalla tämä ve-30 teen ja ottamalla BMY-28100:n talteen vesiliuoksesta esi merkiksi lyofilisaatiolla.
Muiden kefalosporiiniantibioottien dimetyyliforma-midisolvaatteja on kuvattu alalla välituotteina, jotka ovat käyttökelpoisia eristämis-, puhdistamis- ja varas-35 tointitarkoituksiin. Esimerkiksi 12. lokakuuta 1976 myön- 3 84269 netty US-patentti 3 985 741 koskee kefadroksiilin dimetyy-liformamidisolvaattia ja 25. kesäkuuta 1985 myönnetty US-patentti 4 525 587 liittyy keftatsidiimin dimetyyliase-tamidisolvaattiin.
5 Seuraavan esimerkit valaisevat keksintöä. Esimer keissä käytetään seuraavia lyhenteitä: DPM = difenyylimetyyli Ph = fenyyli BOC « -COOC(CH3)3 10 DCC = disykloheksyylikarbodi-imidi TFA = trifluorietikkahappo
EtOAc = etyyliasetaatti DMF = dimetyyliformamidi TSP = trimetyylisilyylipropaanisulfonihappo 15 28100 = 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroksifenyyliJasetamido]-3- [(Z)-1-propenyyli)kef-3-eemi-4-karboksyylihappo Menetelmä 1
Difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3-[(Z)-1-propenyyli]-kef-3-eemi-4-karboksylaatti 20 // V_ h \—/ 2 A / S\
'- I-f I CH^CHO V
N λ CC14/CH30H^ 2 5 0-7 CH=P (Ph) 3
COODPM
MP = 758,8
30 // ° H
<' ')~CH9C-N
\—/ Λ
-f" I
JS oi-'YXJ
COODPM
1 MP = 524,6 4 84269
Sekoitettu liuos, jossa oli 18 1 CC14, 1,8 1 meta-nolia ja 12 g p-bentsoyylibentsoehappoa, jäähdytettiin 8 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 970 ml asetaldehy-diä. Tuloksena saadun liuoksen lämpötila kohosi 5 +14 °C:seen. Viiden minuutin kuluttua lisättiin 588 g (0,7749 moolia) difenyylimetyyli-7-fenyyliasetamido-3- [ trifenyyli-foranylideeni )metyyli] kef-3-eemi-4-karboksy-laattia. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 4 tunnin ajan 35 °C:ssa valolta suojattuna 10 N2-ilmakehässä, kunnes fosforaani oli täydellisesti liuennut. Tuloksena saatu liuos väkevöitiin tyhjössä, jäännös liuotettiin 2 l:aan etanolia ja liuos väkevöitiin tyhjössä puolikiteiseksi jäännökseksi, joka lietettiin 3 l:aan etanolia.
15 Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan +5 °C:ssa ja sen annettiin seistä yön yli. Kiteet kerättiin kahdesti, pestiin etanolilla ja kuivattiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Saanto 191 g (47 %). sp. 124-128 °C. Tuote sisälsi 7,5 % trans-isomeeriä (määritetty HPLC-kolonnilla Lichros-20 orb Si 60 5 pm Merck eluoituna 85 %:lla tolueenia, 15 %:lla etyyliasetaattia).
Menetelmä 2
Difenyylimetyyli-7-amino-3- [ ( Z )-1-propenyyli] kef-3-eemi- 4-karboksylaattihydrokloridi 25 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 159,7 g (0,767 moolia) PC15 2,8 l:ssa CH2C12, lisättiin 56,7 ml (0,700 moolia) pyridiiniä 280 mlrssa CH2C12 20 minuutin jakson aikana. Typpi-ilmakehässä liete jäähdytettiin 2 °C:seen samalla kun lisättiin 256 g menetelmän 1 tuotetta (0,488 moo-30 lia). Seosta sekoitettiin 40 minuutin ajan ja tuloksena saatu liete kaadettiin nopeasti voimakkaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,4 1 CH2C12 ja 209 ml (2,33 moolia) 1,3-butadiolia -20 °C:ssa, siten että lämpötila ei noussut -5 "C:n yläpuolelle. Jäähdytyshaude poistettiin ja 45 mi-35 nuutin kuluttua lämpötila nousi 10 °C:seen, jossa se pi- 5 84269 dettiin siellä 35 minuutin ajan. Vettä (1,0 1) lisättiin ja sekoitusta jatkettiin 5 minuutin ajan, minkä jälkeen kerrosten annettiin erottua. Orgaaninen kerros pestiin 600 ml :11a 2 N HC1 ja sitten 400 ml:11a kyllästettyä suo-5 laliuosta. Yhdistetyt vesipitoiset uutteet pestiin 2x600 ml:11a CH2C12, joka yhdistettiin alkuperäisen CH2Cl2-uutteen kanssa.
CH2Cl2-uute kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. MgS04-liete suodatettiin ja MgS04 pestiin 2x500 ml :11a LO CII2C12. Yhdistetyt suodokset väkevöitiin tyhjössä pyörivällä haihduttimella 2,4 l:n tilavuuteen ja laimennettiin 2,5 1:11a etyyliasetaattia. Liuos väkevöitiin jälleen n.
1,3 litran tilavuuteen. Tuloksena saatu kideliete suodatettiin, pestiin 3x300 ml:11a etyyliasetaattia. P205:lla 15 suoritetun ilma- ja tyhjökuivauksen jälkeen saatiin 149,8 g otsikon yhdistettä beigevärisinä kiteinä. Saanto 69,3 %. Menetelmä 3 7-amino-3-[(Z)-l-propenyyli]kef-3-eemi-4-karboksyylihappo Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 260 ml anisolia 20 ja 1,38 1 trifluorietikkahappoa (TFA) ja joka oli jäähdytetty O °C:seen, lisättiin 149,7 g (0,338 moolia) difenyy-limetyyli-7-amino-3-[(Z)-1-propenyyli]-3-kefeemi-4-kar-boksyylihappohydrokloridi (0,338 moolia, menetelmä 2). Tuloksena saatua lietettä sekoitettiin sitten huoneenläm-25 pötilassa yhden tunnin ajan. Enin osa ylimääräisestä TFA:sta poistettiin tyhjössä pyörivässä haihduttimessa. Jäljelle jäänyt emäliuos dekantoitiin ja jäännöslietettä trituroitiin 1,5 1:11a kuivaa eetteriä 1 tunnin ajan. Kiteinen tuote suodatettiin ja kuivattiin P205:lla, jolloin 30 saatiin 87,24 g otsikon yhdisteen trifluoriasetaattia.
Tämä 87,24 g trifluoriasetaattia suspendoitiin ja sekoitettiin 900 ml:aan vettä (pH n. 2,5). Seos jäähdytettiin +5 °C:seen ja sitten pH säädettiin arvoon 0,6 12 N
HCl:llä. Keltainen liuos käsiteltiin puuhiilellä ja liete 35 suodatettiin piimaasuodatinkerroksen läpi. Tuloksena saatu 6 84269 liuos jäähdytettiin +5 °C:seen ja pH säädettiin arvoon 2,0 20-%:isella NaOH:lla. Suspensio pidettiin tunnin ajan jääkaapissa kiteytymisen edistämiseksi. Kiteet kerättiin, pestiin 800 ml:11a vettä, 800 ml:11a asetonia ja kuivat-5 tiin tyhjössä huoneenlämpötilassa. Saanto 69,4 g (85,5 %). Tuote sisälsi 9,7 % trans-isomeeriä (määritetty HPLC-ko-lonnilla RP 18 Merck, H2(NH4)P04, 0,1 moolia 95 ml + CH3CN 5 ml, todettu 290 nm:ssä).
Menetelmä 4 10 7 - [ (D ) -2-amino-2- ( 4-hydroksifenyyli )aset amidi] -3-[(Z)-l- propenyyli]kef-3-eemi-4-karboksyylihapon 1,5-DMF-solvaat-ti 15 Vr "i + rx s 15 I + HO—/ X)-CE-C-C1 _/ \_/ nh2*hci
COOH
CH2C12
Ib DMA/DMA'HC1
MP = 240,28 TMCS
20
TEA
Ψ
_/~\ $ V
HO—y 'VCE-C-N^ 25 \==/ i™2 N—
COOH
V
1,5 DMF-solvaatti, MP = 512
Sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 54 g (0,225 moolia) menetelmän 3 tuotetta 1,2 l:ssa CH2C12, lisättiin 59,9 ml (0,472 moolia) trimetyylikloorisilaania, 28,9 ml (0,229 moolia) dimetyylianiliinia ja 62,64 ml (0,432 moo-35 lia) trietyyliamiinia, jolloin lämpötila pidettiin 7 84269 20 °C:ssa. Tuloksena saatua lietettä sekoitettiin 2 tunnin ajan 20 °C:ssa ja sitten jäähdytettiin -10 °C:ssa. Lisättiin dimetyylianiliinihydrokloridia 27,4 ml (33 %) ja sitten 64,3 g (0,229 moolia) (arvioitu puhtaus 80 %) p-hyd-5 roksifenyyliglysiinikloridihydrokloridia 45 minuutin aikana neljässä osassa. Lietettä sekoitettiin 2 tunnin ajan -10 °C:ssa, lisättiin 23 ml metanolia ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten lisättiin 350 ml vettä tipoit-tain voimakkaasti sekoittaen (kumimaisen tuotteen muodos-K) Lumisen välttämiseksi). Seos jäähdytettiin +5 °C:ssa ja pH säädettiin arvoon 2,2 trimetyyliamiinilla. Vesipitoinen faasi (650 ml) pestiin kolme kertaa 150 ml:11a CH2C12. Liukenematon aine suodatettiin ja vesipitoisen faasin pH säädettiin arvoon 4,5 trietyyliamiinilla ja lisättiin dime-15 tyyliformamidia (1,3 litraa) ja isopropanolia (0,65 1).
Seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan ja annettiin seistä yön yli +5 °C:ssa. Kiteet kerättiin, pestiin minimaalisella määrällä dimetyyliformamidia ja sitten kolme kertaa 200 ml:11a asetonia ja kuivattiin tyhjössä huoneenlämpötilas-20 sa. Saanto 74,4 g 28100:a dimetyyliformamidisolavaattina ( = 64 %), jolla oli koostumus, joka vastasi 1,5 moolia dimetyyliformamidia moolia kohden 7[ ( D)-2-amino-2-(4-hydrok-sifenyyli )asetamido] -3- [ ( Z )-l-propenyyli]kef-3-eemi-4-kar-boksyylihappoa.
25 Seuraavat spektritiedot kuvaavat tätä solvaattia: 17_18 NH00 // \ I « o
O—<' ')iTC- C - NH II
30 ^\_/ I12 “ 6/S. 1,5 HCN(CH3)2
ιλ-^ H N-S
rt v
I H
m C02il '"3 35 8 84269 ^ E 360 MHz NMR (-/DCL-liuoksessa) 1,5 DMF-solvaatti C)( ppm) Kuvaus Protonien lkm. Radikaali 0 11 7,92 Singletti 1,5 HC-N (DMF) 7.4 Dupletti 2 C14H,
6,98 Dupletti 2 C^H, C^H
6.05 Multipletti 1 C^H
5,75-5,9 Multipletti 1 ^2— 5,72 Dupletti 1 5,18 Dupletti 1 5,16 Singletti 1 ^12- 3,25-3,55 Multipletti 2 ^"5—2 3,0 Singletti 4,5 NCH^ (DMF) 2,86 Singletti 4,5 NCH^ (DMF) 1,60 Singletti 3 ^1—3 -%· TSP vertailuarvona 9 84269
Infrapuna (KBr-pelletti) (katso kuva 1) 1,5-DMF-solvaatti -1
Aaltoluku (cm ) Funktionaalinen ryhmä 2600-3250 OH, NH, NH*
1 780 ^-laktaamin C
1700 Amidin C’^
1665 Amidin C ^ DMF
1570 CO~ 1400 CO~ 10 84269 Röntgensädejauhedi ffraktio* 1,5-DMF-solvaatti —«».(A) 1/1° ill) 1/1° 13,24 100 4,39 25 9,50 E 4,29 33 7,62 9 4,10 13 7,42 10 4,04 10 7,14 12 3,69 5 6,76 15 3,62 6 5,68 5 3,5E 9 5,28 10 3,56 8 5,06 3 3,48 4 4,82 10 3,29 10 4,72 8 3,19 5 4,64 5 2,98 5 4,53 9 2,71 4 4,47 16 25 Määritetty Rigaku-jauhediffraktiometrillä käyttäen kuparisella kohde-elektrodilla varustettua röntgenputkea, nik-kelisuodatinta näytteen ollessa lasiastiassa. Pyyhkäisy-nopeus oli 2° minuutissa alueen ollessa 5°:sta 40°:seen ja kaavio tallennettiin mekaanisesti esittämään maksi-30 maalisen diffraktion kulmat. Tästä laskettiin etäisyydet (d) ja suhteelliset intensiteetit (1/1°).
Menetelmä 5 7—/”(D) -2~amino-2- (4-hydroksifenyyli) asetamidoJ-S-/^Z) -1-propcnyyli7kcf-3-ecmi-4-karboksyylihappo 35 Dimetyyliformamidisolvaatti (25g) menetelmästä 4 11 84269 liuotettiin 400 ml:aan H20. Liukenemattoman aineen suodattamisen jälkeen liuos ruiskutettiin halkaisijaltaan 80 mm kolonniin (MODULPREP, JOBIN-YVON), jossa oli täytteenä
Lichroprep, ja kromatografoitiin H20-asetonitriili 92-8-5 liuotinjärjestelmällä. Tuotteen esiintymistä seurattiin 325 nm:ssä ja tarkistettiin analyyttisellä HPLC:llä. Kerättiin sopivat fraktiot (10-20, jokainen fraktio n. 250 ml) ja väkevöitiin 1,5 l:ksi (asetonitriilin poistamiseksi), tämä liuos jäädytettiin -60 °C:ssa ja lyofilisoitiin. 10 Lyofilisoitu massa (14,2 g) kaadettiin 140 ml:aan vettä ja sekoitettiin 10 minuuttia jäähauteessa. Tuloksena saatu kiteinen tuote kerättiin ja kuivattiin tyhjössä (ilman P205:ttä) yhden yön aikana.
Saatiin 13,34 g otsikon yhdistettä, puhdistussaan- Γι t.o 65 %.
Claims (6)
1. Kiteinen 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)-asetamido] -3 - [ ( Z )-1-propenyyli ] kef-3-eemi-4-karboksyyli- 5 hapon dimetyyliformamidisolvaatti, tunnettu sii tä, että sillä on kaava nh2o HO-f\c-C-NH._,S H S 10 \-/ I I ' I · s™'03!5!
0 TS COjH 15 ja seuraava röntgensädejauhediffraktio: d(A) 1/1° d(A) 1/1° 13,24 100 4,39 25 9,50 8 4,29 33 20 7,82 9 4,10 13 7,42 10 4,04 10 7,14 12 3,69 5 6,76 15 3,62 6 5,88 5 3,58 9 25 5,28 10 3,56 8 5,06 3 3,48 4 4,82 10 3,29 10 4,72 8 3,19 5 4,64 5 2,98 5 30 4,53 9 2,71 4 4,47 16
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen dime-tyyliformamidisolvaatin valmistamiseksi, tunnettu 35 siitä, että 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroksifenyyli)asetami-do]-3-[(Z)-l-propenyyli]kef-3-eemi-4-karboksyylihappo saatetaan kosketukseen vähintään 1,5 mooliosuuden kanssa dimetyyliformamidia inertissä nestemäisessä väliaineessa, johon solvaatti on liukenematon.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, i3 84269 tunnettu siitä, että nestemäinen väliaine käsittää dimetyyliformamidin, metanolin tai veden.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydrok- 5 sifenyyli )asetamido]-3-[ ( Z )-l-propenyyli] kef-3-eemi-4-kar- boksyylihapon vesiliuosta käsitellään dimetyyliformamidil-la pH:ssa 4,5.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoista C2-C4-alkanolia 10 lisätään nestemäiseen väliaineeseen solvaatin kiteytymisen tehokkuuden lisäämiseksi.
6. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että nestemäinen väliaine on vesipitoinen dimetyyliformamidi. 14 84269
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/759,805 US4694079A (en) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 3-propenyl cephalosporin solvates |
| US75980585 | 1985-07-29 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI863066A0 FI863066A0 (fi) | 1986-07-25 |
| FI863066A FI863066A (fi) | 1987-01-30 |
| FI84269B true FI84269B (fi) | 1991-07-31 |
| FI84269C FI84269C (fi) | 1991-11-11 |
Family
ID=25057020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI863066A FI84269C (fi) | 1985-07-29 | 1986-07-25 | Kristallint dimetylformamidsolvat av 7-/(d)-2-amino-2-(4-hydroxifenyl) acetamido/-3-/(z)-1-propenyl/cef-3-em -4-karboxylsyra och foerfarande foer framstaellning av detta. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4694079A (fi) |
| KR (1) | KR930004014B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015263B (fi) |
| AR (1) | AR243530A1 (fi) |
| AT (1) | AT389876B (fi) |
| CA (1) | CA1262345A (fi) |
| CS (1) | CS258143B2 (fi) |
| DD (1) | DD248594A5 (fi) |
| EG (1) | EG18112A (fi) |
| ES (1) | ES2001338A6 (fi) |
| FI (1) | FI84269C (fi) |
| GR (1) | GR861988B (fi) |
| HU (1) | HU195224B (fi) |
| NO (1) | NO167461C (fi) |
| PT (1) | PT83074B (fi) |
| SU (1) | SU1414317A3 (fi) |
| YU (1) | YU45350B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| JP2825655B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1998-11-18 | バイオケミ・ゲゼルシヤフト・エム・ベー・ハー | ３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の精製方法 |
| PT102061B (pt) * | 1997-10-08 | 2000-06-30 | J K Ind Ltd | Processo de preparacao de um antibiotico cefalosporina geralmente activo-cefixime |
| EP1447406B1 (en) * | 1999-09-30 | 2006-08-09 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | 3-Cephem derivative crystal |
| KR100408430B1 (ko) * | 2001-04-18 | 2003-12-06 | 한미약품 주식회사 | 3-(ｚ)-프로페닐 세펨 화합물의 선택적인 제조 방법 |
| US6903211B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-06-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate |
| US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| EP1638520A2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solvates of cefprozil |
| KR100576336B1 (ko) * | 2003-10-30 | 2006-05-03 | 씨제이 주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| EP1809638B1 (en) | 2004-11-01 | 2010-02-17 | Hetero Drugs Limited | A novel process for preparation of cefprozil intermediate |
| CN101058584B (zh) * | 2007-05-23 | 2010-05-26 | 上海骏捷生化科技有限公司 | 一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法 |
| CN103524533B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 珠海金鸿药业股份有限公司 | 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法 |
| CN108017658B (zh) * | 2017-12-26 | 2020-06-16 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种头孢丙烯的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| DE3381408D1 (de) * | 1982-12-27 | 1990-05-10 | Lilly Co Eli | Zwischenverbindungen fuer die herstellung von ceftazidin und verfahren zu ihrer herstellung. |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1985
- 1985-07-29 US US06/759,805 patent/US4694079A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-21 CA CA000514230A patent/CA1262345A/en not_active Expired
- 1986-07-22 YU YU1310/86A patent/YU45350B/xx unknown
- 1986-07-24 CS CS865613A patent/CS258143B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 NO NO862970A patent/NO167461C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AR AR86304607A patent/AR243530A1/es active
- 1986-07-25 FI FI863066A patent/FI84269C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 SU SU864027831A patent/SU1414317A3/ru active
- 1986-07-27 EG EG469/86A patent/EG18112A/xx active
- 1986-07-28 AT AT0202886A patent/AT389876B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 DD DD86292944A patent/DD248594A5/de unknown
- 1986-07-28 ES ES8600633A patent/ES2001338A6/es not_active Expired
- 1986-07-28 PT PT83074A patent/PT83074B/pt unknown
- 1986-07-28 KR KR1019860006132A patent/KR930004014B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 CN CN86105568A patent/CN1015263B/zh not_active Expired
- 1986-07-29 GR GR861988A patent/GR861988B/el unknown
- 1986-07-29 HU HU863230A patent/HU195224B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR243530A1 (es) | 1993-08-31 |
| PT83074B (pt) | 1989-06-30 |
| CN1015263B (zh) | 1992-01-01 |
| DD248594A5 (de) | 1987-08-12 |
| NO862970L (no) | 1987-01-30 |
| HUT41799A (en) | 1987-05-28 |
| ATA202886A (de) | 1989-07-15 |
| CA1262345A (en) | 1989-10-17 |
| GR861988B (en) | 1986-12-22 |
| HU195224B (en) | 1988-04-28 |
| CS258143B2 (en) | 1988-07-15 |
| SU1414317A3 (ru) | 1988-07-30 |
| NO167461C (no) | 1991-11-06 |
| ES2001338A6 (es) | 1988-05-16 |
| FI84269C (fi) | 1991-11-11 |
| KR870001216A (ko) | 1987-03-12 |
| CS561386A2 (en) | 1987-09-17 |
| US4694079A (en) | 1987-09-15 |
| YU45350B (en) | 1992-05-28 |
| FI863066A0 (fi) | 1986-07-25 |
| AT389876B (de) | 1990-02-12 |
| NO862970D0 (no) | 1986-07-24 |
| PT83074A (en) | 1986-08-01 |
| KR930004014B1 (ko) | 1993-05-19 |
| NO167461B (no) | 1991-07-29 |
| YU131086A (en) | 1987-10-31 |
| FI863066A (fi) | 1987-01-30 |
| EG18112A (en) | 1992-08-30 |
| CN86105568A (zh) | 1987-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84269B (fi) | Kristallint dimetylformamidsolvat av 7-/(d)-2-amino-2-(4-hydroxifenyl) acetamido/-3-/(z)-1-propenyl/cef-3-em -4-karboxylsyra och foerfarande foer framstaellning av detta. | |
| CA1297096C (en) | Crystalline 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- hydroxyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| KR950003612B1 (ko) | 세팔로스포린 염 및 주사용 조성물 | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| SU1105116A3 (ru) | Способ получени производных 3-замещенных тиометилцефалоспоринов или их этиловых или дифенилметиловых эфиров или их солей | |
| JPS6016994A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| US4540779A (en) | Crystalline 7-(R)-amino-3-(1'pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate monohydrochloride monohydrate compound | |
| FI66008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallint anhydrat av natrium-7-(d-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| US3865820A (en) | Acylamino-cephalosporanic acids | |
| JPH0134227B2 (fi) | ||
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| US3965099A (en) | Cephalosporin esters with antibacterial activity | |
| US3947414A (en) | Cefamandole derivatives | |
| HRP940842A2 (en) | Crystalline acid addition salts of both diasttereomers of the 1-(2,2-dimethylpropionyloxy)-ethylester of 3-cephem-4-carboxylic acid | |
| SU845790A3 (ru) | Способ получени -метокси- -ХлОРМЕТилцЕфЕМОВ | |
| EP0060422A2 (en) | Method for improving intestinal absorption of cephalosporin derivatives | |
| CA1042874A (en) | Cephalosporin esters | |
| KUME et al. | Orally Active Cephalosporins. IV. Synthesis, Antibacterial Activity and Oral Absorption of 3-(1H-1, 2, 3-Triazol-4-yl) thiomethylthio-cephalosporins | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| US4914091A (en) | Esters of cephalosporin derivitives | |
| FI68839B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny terapeutiskt anvaendbar-6-(d-alfa-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarboxiamido)-alfa-(3,4-dihydroxifenyl)acetamido(penicillansyra | |
| Applegate et al. | DIASTEREOMERIC 7-UREIDOACETYL CEPHALOSPORINS. II 7β-[[[(AMINOCARBONYL) AMINO]-2-THIENYLACETYL] AMINO]-7-METHOXY-3-[[(1-METHYL-1H-TETRAZOL-5-YL) THIO] METHYL]-8-OXO-5-THIA-1-AZABICYCLO [4.2. 0] OCT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID | |
| SU1757469A3 (ru) | Способ получени устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| MA | Patent expired |