CS258143B2 - Method of crystalline solavate production - Google Patents
Method of crystalline solavate production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258143B2 CS258143B2 CS865613A CS561386A CS258143B2 CS 258143 B2 CS258143 B2 CS 258143B2 CS 865613 A CS865613 A CS 865613A CS 561386 A CS561386 A CS 561386A CS 258143 B2 CS258143 B2 CS 258143B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dimethylformamide
- solvate
- amino
- mol
- propen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 3
- WDLWHQDACQUCJR-SIXHQJJBSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(Z)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)\C=C/C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O WDLWHQDACQUCJR-SIXHQJJBSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-trimethylsilylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC([Si](C)(C)C)S(O)(=O)=O PJIBBTJBVQZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHIBZCPDMCUVRA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 ZHIBZCPDMCUVRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N Deuterium chloride Chemical compound [2H]Cl VEXZGXHMUGYJMC-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- ZMHNTBXFUFGTGW-WVCLGKMDSA-N benzhydryl (6R)-8-oxo-7-[(2-phenylacetyl)amino]-3-[(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=P(C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O ZMHNTBXFUFGTGW-WVCLGKMDSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 1
- NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N ceftazidime pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 NMVPEQXCMGEDNH-TZVUEUGBSA-N 0.000 description 1
- -1 cephalosporin compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- WOAZEKPXTXCPFZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl(phenyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)C1=CC=CC=C1 WOAZEKPXTXCPFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká dimethylformamidového solvátu určitého cefalosporinového antibiotika.
7- [ (D) -2-Amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- [ (Z)-1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylová kyselina, která bude pro zjednodušení v některých případech dále označována zkratkou BMY — 28 100, je orálně účinným cefalosporinovým antibiotikem vykazujícím široké spektrum antibakteriální aktivity proti jak grampositivním, tak gramnegativním organismům. Tato sloučenina je předmětem amerického patentového spisu č. 4 520 022 uděleného 28. května 1985.
Pokud jde o vícestupňovou syntézu organických sloučenin, zejména pak cefalosporinových sloučenin, je obvykle žádoucí vyvinou takový postup, při němž by jeden nebo několik meziproduktů představovalo stabilní krystalické sloučeniny. Důvodem je skutečnost, že krystalické sloučeniny lze běžně získat ve vyšší čistotě a, pokud jsou za skladovacích podmínek stálé, lze je použít к vytvoření dostatečných zásob meziproduktů pro výrobní kampaň. Vynález dává к dispozici takovýto krystalický meziprodukt stálý za skladovacích podmínek, jímž je solvát BMY — 28 10Q s dimethyl·formamidem. Tento solvát má charakteristickou krystalickou strukturu a obsahuje BMY — 28 100 a dimethylformamid v molekulárním poměru 1 : 1,5. Krystalická struktura výše zmíněné látky byla charakterizována pomocí práškové rentgenové difraktografie (difrakční data jsou uvedena níže). Dále byla shora uvedená látka charakterizována infračerveným absorpčním spektrem měřeným pomocí KBr-techniky, a složení popisované látky pak pomocí NMR spektra.
Infračervené absorpční spektrum dimethylformamidového solvátu (1,5 molu dimethylformamidu) BMY — 28 100 je uvedeno na obrázku, kde na úsečce označené T (%) jsou uvedeny hodnoty transmise (propustnosti) v %, na úsečce označené λ (.um) vlnové délky v mikrometrech a na úsečce označené τ (cm-1) pak odpovídající vlnočty v cm'1.
Dimethylformamidový solvát se s výhodou vyrábí tak, že se BMY — 28 100 v neutrální formě nebo ve formě obojetného iontu uvede v roztoku do styku s dimethylformamidem. Pro přípravu roztoku sa vybírá takové rozpouštědlo, které je inertní a nereaguje ani s BMY — 28 100, ani s dimethylformamidem, a v němž je žádaný solvát nerozpustný. Mezi vhodná rozpouštědla náležejí dimethylformamid, methanol nebo vo-
da a směsi dimethylformamidu či methanolu s vodou. Výhodným reakčním prostředím je vodný dimethylformamid. Na každý mol BMY — 28 100 se používá nejméně 1,5 molu dimethylformamidu. Hodnota pH se udržuje v rozmezí zhruba od 4,5 do 6,0, s výhodou za použití terciárního alifatického aminu, jako triethyiaminu. S výhodou se používá podstatný nadbytek dimelÉhylformamidu. Účelně se používá objem ďímethylformamidu stejný až asi dvojnásobný' v porovnaní s obj,emem vodného roztoku BMY — — 28 100. К zvýšení účinnosti krystalizace je možno к reakční směsi přidat vyšší alkanol (se 2 až 4 atomy uhlíku) rozpustný ve vodě, jako isopropanol.
Takto vzniklý solvát obsahující 1,5 molu dimethylformamidu se snadno· izoluje filtrací, lze jej na filtru promýt neroapouštědlem, jako dimethylformamidem, acetonem nebo methylenchloridem a skladovat v běžných nádobách po dlouhou dobu bez toho, že by docházelo к jeho rozkladu. Ani při mezní skladovací teplotě nebo vlhkosti nelze zjistit žádné známky rozkladu.
Z dimethylformamidového solvátu je možno získat BMY — 28 100 v neutrální formě nebo ve formě obojetného iontu rozpuštěním tohoto solvátu ve vodě a izolací BMY — — 28 100 z vodného roztoku, například lyofilizací. Dimethylformamidové solváty jiných cefalosporinových antibiotik byly již popsány jako meziprodukty upotřebitelné pro izolační čisticí a skladovací účely. Tak například americký patentový spis č. 3 985 741 se zabývá dimethylformamidovým solvátem cefadroxilu a americký patentový spis č. 4525 587 dimethylacetamidovým solvátem ceftazidimu.
Vynález ilustru jí, následu jící příklady pro vedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Ve vzorcích a schématech uvedených v techto^ příkladech mají používané, zkratky následující význar my:
Ph = DPM = BOC =. DMF — T.EA; = DMz\ = TMCS =
Příklad 1
Dif enylmethyl-7-f enylacetamido-3- [ {Z) -propen-l-yl ] cef-3-em-4-karboxylát сносно ~ CC^/CH^OH
P (Ph)3 fenyl difeny lmethyl —COOC(CH»h; dlmethylformaniid triethylamindimethylanilintrimethylchlorsilan
COODPM mol. hmotnost 758,8
(1) mol. hmotnost 524,6
Roztok sestávající z 18 litrů tetrachlormethanu, 1,8 litru methanolu a 12 g p-benzoylbenzoové kyseliny se za míchání ochladí na 8 °C a přidá se к němu 970 ml acetaldehydu, přičemž teplota roztoku vystoupí na +14 °C. Po 5 minutách se přidá 588 g (0,7749 molu) difenylmethyl-7-fenylacetamido-3- [ (trif enylfosforanyliden) methyl ] -3-cefem-4-karboxylátu, chladicí lázeň se odstraní a směs se intenzívně míchá v dusíkové atmosféře při teplotě 35 °C za nepřístupu světla až do úplného rozpuštění fosforanu.
Výsledný roztok se zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 2 litrech ethanolu a roztok se zahustí ve vakuu na polokrystalický odparek, který se suspenduje ve 3 litrech ethanolu.
Směs se 2 hodiny míchá při teplotě +5 stupňů Celsia, načež se nechá přes noc stát. Krystaly se dvakrát odfiltrují, promyjí se e· thanolem a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 191 g (47 %) produktu o teplotě tání 124 až 128. °C. obsahujícího podle vysokotlaké kapalinové chromatografie na silikagelu (5 μπι), za použití směsi 85 % toluenu a 15 % ethylacetátu jako elučního činidla, 7,5 % trans-isomerů.
Příklad 2
Difenylmethyl-7 amino-3-[ (Z) -propen- 1-yl ]cef-3 em-4-karboxylát-hydrochlorid
К míchanému roztoku 159,7 g (0,767 molu) chloridu fosforečného ve 2,8 litru dichlormethanu se během 20 minut přidá 56,7 ml (0,700 molu) pyridinu ve 280 ml di chlormethanu. Suspenze se v dusíkové atmosféře ochladí na 2 °C a přidá se к ní 256 g (0,488 molu) produktu z příkladu 1. Směs se 40 minut míchá a výsledná suspenze se rychle vylije do energicky míchaného roztoku 209 ml (2,33 molu) 1,3-butandiolu v 1,4 litru dichlormethanu, ochlazeného na —20 °C tak, aby teplota směsi nepřestoupila —5 °C. Chladicí lázeň se odstraní, po 45 minutách vystoupí teplota na 10 °C a na této výši se udržuje 35 minut.
Po přidání 1,0 litru vody se v míchání pokračuje ještě 5 minut, načež se vrstvy nechají oddělit. Organická vrstva se promyje 600 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a 400 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, spojené vodné extrakty se promyjí dvakrát vždy 600 ml dichlormethanu a tyto organické fáze se spojí s původním dichlormethanovým extraktem.
Dichlormethanová fáze se vysuší bezvodým síranem horečnatým, suspenze se zfiltruje a odfiltrovaný síran hořečnatý se promyje dvakrát vždy 500 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se zahustí ve vakuu na rotační odparce na objem 2,4 litru a koncentrát se zředí 2,5 litru ethylacetátu. Roztok se znovu zahustí na objem cca 1,3 litru, výsledná suspenze krystalů se zfiltruje a pevný materiál se promyje třikrát vždy 300 ml ethylacetátu. Po vysušení na vzduchu a ve vakuu nad oxidem fosforečným se získá 149,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě béžových krystalů. Výtěžek činí 69,3 procent.
Příklad 3
7-Amino-3- [ (Z) -1-propen-l-yl ] cef-3-em-4-karboxylová kyselina
К míchanému roztoku tvořenému 260 ml anisolu a 1,38 litru trifluoroctové kyseliny, ochlazenému na 0 °C, se přidá 149,7 g (0,338 molu) hydrochloridu difenylmethyl-7 -amino-3- [ (Z)-1-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylátu z příkladu 2 a výsledná suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Většina nadbytečné trifluoroctové kyseliny se odpaří ve vakuu na rotační odparce, z odparku se oddekantuje kapalina nad usazeninou a zbylá suspenze se 1 hodinu trituruje s 1,5 litru suchého etheru. Krystalický produkt se odfiltruje a vysuší se nad oxidem fosforečným. Získá se 87,24 g trifluoracetátu sloučeniny uvedené v názvu.
Těchto 87,24 g trifluoracetátu se za míchání suspenduje v 900 ml vody (pH cca 2,5), směs se ochladí na +5 °C a její pH se 12N kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 0,6. Žlutý roztok se vyčeří aktivním uhlím a suspenze se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Výsledný roztok se ochladí na +5 °C a jeho pH se 20% hydroxidem sodným upraví na hodnotu 2,0. Suspenze se к proběhnutí krystalizace 1 hodinu udržuje v chladničce. Krystaly se shromáždí, promyjí se 800 ml vody a 800 ml acetonu, a vysuší se ve vakuu při teplotě místnosti. Výtěžek produktu činí 69,4 g (85,5 %). Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie (kolona RP 18 MERCK, 95 ml 0,lM dihydrogenfosforečnanu amonného + 5 ml acetonitrilu, detekce při 290 nm) obsahuje produkt 9,7 % trans-isomeru.
288143
Příklad 4
Solvát 7-[ (D)-2-amino-2-(4-hydroxyfenyl)-_ acetamido ]-3-[ (Z) -1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylové kyseliny s 1,5 molu dimethylformamidu
(Ib) mol. hmotnost 240,28
solvát s 1,5 molu dimethylformamidu mol. hmotnost 512
К míchané suspenzi 54 g (0,225 molu) produktu z příkladu 3 v 1,2 litru dichlormethanu se za udržování teploty na 20 °C přidá 59,9 ml (0,472 molu) trimethylchlorsilanu, 28,9 ml (0,229 molu) dimethylanilinu a 62,64 ml (0,432 molu) triethylaminu. Výsledná suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě 20 °C, pak se ochladí na —10 °C, přidá se к ní nejprve 27,4 ml (33 %) dimethylanilin-hydrochloridu a pak ve 4 částech během 45 minut 64,3 g (0,229 molu) hydrochloridu p-hydroxyfenylglycinchloridu o čistotě 80 %. Suspenze se 2 hodiny míchá při teplotě —10 °C, přidá se к ní 23 mililitrů methanolu, směs se 10 minut míchá, načež se к ní za Intenzivního míchání (aby se předešlo vzniku pryskyřičnatého materiálu) přikape 350 ml vody. Reakční směs se ochladí na +5 °C a její pH se triethylaminem upraví na 2,2.
Vodná fáze o objemu 650 ml se promyje třikrát vždy 150 ml dichlormethanu, nerozpustný materiál se odfiltruje a. pH vodné fáze se triethylaminem upraví na hodnotu 4,5. Po přidání 1,3 litru dimethylformamidu a 0,65 litru isopropanolu se směs 2 hodiny míchá a pak se nechá přes noc stát při teplotě +5 °C. Vyloučené krystaly se shromáždí, promyjí se minimálním množstvím dimethylfořmamidu a pak třikrát vždy 200 ml acetonu, načež se vysuší ve vakuu při teplotě místnosti. Získá se 74,4 g (64 %) sloučeniny 28 100 ve formě dimethylformamidového solvátu obsahujícího. 1,5 molu dl?methylformamidu na každý mol 7-[(D)-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ]-3-[ (Z) -1-propenyl ]cef-3-em-4-karboxylové kyseliny. Tento solvát charakterizují následující spektrální údaje:
]H-NMR spektrum solvátu s 1,5 molu di-methylformamidu (360 MHz; roztok v deuterlumoxidu a deuteriumchloridu):
д(ррт)^ tvar signálu počet protonů seskupení
7,92 singlet 1,5 HC—N o
(dimethylformamid)
| 7,4 | dublet | 2 | C14H, C18H |
| 6,98 | dublet | 2 | C15H, C17H |
| 6,05 | multiplet | 1 | c3H |
| 5,75-5,9 | multiplet | 1 | C2H |
| 5,72 | dublet | 1 | C7H |
| 5,18 | dublet | 1 | ΟβΗ |
| 5,16 | singlet | 1 | c12H |
| 3,25—3,55 | multiplet | 2 | C5H3 |
| 3,0 | singlet | 4,5 | NCH3 (dimethylformamid) |
| 2,86 | singlet | 4,5 | NCH3 {dimethylformamid ] |
| 1,60 | singlet | 3 |
Poznámka:
*’ trimethylsilylpropansulfonová kyselina jako standard
I.C spektrum (KBr-teclinika) solvátu obsahujícího 1,5 molu dimethylformamidu (viz obr. 1):
| vlnočet (сшн) | funkční skupina |
| 2 600—3 250 | OH, NH, MH4 + |
| 1780 | 0-laktamový karbonyl |
| 1 700 | amidický karbonyl |
| 1665 | amidický karbonyl (dimethylformamid) |
| 1 570 | COr |
| 1 400 | COo- |
| Rentgenová difraktografie solvátu obsa- | |
| hujícího 1,5 molu dimethylformamidu (práškový vzorek):*1 | |
| d (10-10 m) | I/Io |
| 13,24 | 1.00 |
| 9,50 | 8 |
| 7,82 | 9 |
| 7,42 | 10 |
| 7,14 | 12 |
| 6,76 | 15 |
| 5,88 | 5 |
| 5,28 | 10 |
| 5,06 | 3 |
| 4,82 | 10 |
| 4,72 | 8 |
| 4,64 | 5 |
| 4,53 | 9 |
| 4,47 4,39 | 16 |
| 25 | |
| 4,29 | 33 |
| 4,10 | 13 |
| 4,04 | 10 |
| 3,69 | 5 |
| 3,62 | 6 |
d (1O'10 m)I/lo
3,589
3,568
3,484
3,2910
3,195
2,985
2,714
Poznámka:
*’ Stanovováno na práškovém difraktomef ru Rigaku za použití měděné· antikatody a niklového filtru, se vzorkem na skleněné misce. Rychlost rozkladu 2°/min v se mchanicky zaznamenává к zjištěníů rozmezí od 5° do 40°, přičemž diagram se mechanicky zaznamenává к zjištění uhlů maximální difrakce. Ze záznamu se pak vypočítávají mezirovinné vzdálenosti (d) a relativní intenzity (I/loj.
Příklad 5
7- [ (D) -2-Amino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- [ (Z) -1-propenyl ] cef-3-em-4-karboxylová kyselina g dimethylformamidového solvátu z příkladu 4 se rozpustí ve 400 ml vody. Po filtraci к odstranění nerozpustných podílů se roztok nestříkne do kolony MODULPREP, JCiBIN-YVON s náplní Lichroprep a podrobí se chromatografii za použití rozpouštědlového systému tvořeného směsí vody a acetonitrilu v poměru 92 : 8. Detekce se provádí při 325 nm a kontrola analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografii.
Příslušné frakce (každá frakce má objem cca 250 ml) se spojí (frakce 10 až 20) а к odstranění acetonitrilu se zahustí na objem 1,5 litru. Koncentrát se ochlaí na —60 °C a podrobí se lyofilizaci. Zbytek po lyofilizaci (14,2 g) se vnese do 140 ml vody a směs se minut míchá za chlazení v ledu. Výsledný krystalický produkt se shromáždí a přes noc se suší ve vakuu (bez oxidu fosforečného). Získá se 13,34 g sloučeniny uvedené v názvu. Výtěžek (po čištění) činí 65 %.
Claims (5)
- pRedmět vynálezu1. Způsob výroby krystalického solvátu 7- [ (D) -2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido] -3-[ (Z)-1-propen-l-yl ]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny s dimethylformamidem, majícího sumární vzorec C18H19N3O5S . 1,5 (C3H7NO) a následující rentgenový práškový difraktogram
d (10~10 m) I/Io 13,24 100 9,50 8 7,82 9 7,42 10 7Д4 12 6,76 15 5,88 5 5,28 10 5,06 3 4,82 10 4,72 8 4,64 5 4,53 9 4,47 16 4,39 25 4,29 33 4,10 13 4,04 10 3,69 5 3,62 6 3,58 9 3,56 8 d (101Q m)I/Io3,4843,29103,195 - 2,9852,714 vyznačující se tím, že se 7-[ (D)-2-amino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido] -3- [ (Z) -1-propen-l-yl]-3-cefem-4-karboxylová kyselina uvede do styku s nejméně 1,5 molu dimethylformamidu v inertním kapalném prostředí, v němž je shora zmíněný solvát nerozpustný, tvořeném dimethylformamidem, methanolem, vodou nebo jejich směsí.2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se pracuje při teplotě 0 až 25 °C, s výhodou při teplotě 5 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se na vodný roztok 7-[ (D)-2-amino-2- (4-hydroxyfenyl)acetamido]-3-[ (Z)-1-propen-l-yl]-3-cef em-4-karboxylové kyseliny působí dimethylformamidem při pH 4,5.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se ke kapalnému prostředí к zvýšení účinnosti krystalizace solvátu přidá ve vodě rozpustný alkanol se 2 až 4 atomy uhlíku.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako kapalné prostředí použije v: dný dimethylformamid.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/759,805 US4694079A (en) | 1985-07-29 | 1985-07-29 | 3-propenyl cephalosporin solvates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS561386A2 CS561386A2 (en) | 1987-09-17 |
| CS258143B2 true CS258143B2 (en) | 1988-07-15 |
Family
ID=25057020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS865613A CS258143B2 (en) | 1985-07-29 | 1986-07-24 | Method of crystalline solavate production |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4694079A (cs) |
| KR (1) | KR930004014B1 (cs) |
| CN (1) | CN1015263B (cs) |
| AR (1) | AR243530A1 (cs) |
| AT (1) | AT389876B (cs) |
| CA (1) | CA1262345A (cs) |
| CS (1) | CS258143B2 (cs) |
| DD (1) | DD248594A5 (cs) |
| EG (1) | EG18112A (cs) |
| ES (1) | ES2001338A6 (cs) |
| FI (1) | FI84269C (cs) |
| GR (1) | GR861988B (cs) |
| HU (1) | HU195224B (cs) |
| NO (1) | NO167461C (cs) |
| PT (1) | PT83074B (cs) |
| SU (1) | SU1414317A3 (cs) |
| YU (1) | YU45350B (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5128336A (en) * | 1988-03-23 | 1992-07-07 | Eli Lilly And Company | 3-(substituted)-1-carba(dethia)-3-cephems |
| CA2124322C (en) | 1992-02-05 | 2007-04-17 | Johannes Ludescher | Process for the purification of a 3-cephem-4-carboxylic acid derivative |
| AT399876B (de) * | 1992-02-05 | 1995-08-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur abreicherung von 7-amino-3-((e)-1- propen-1-yl)-3-cephem-4-carbonsäure |
| PT102061B (pt) * | 1997-10-08 | 2000-06-30 | J K Ind Ltd | Processo de preparacao de um antibiotico cefalosporina geralmente activo-cefixime |
| HK1049480B (en) * | 1999-09-30 | 2004-12-10 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | 3-cephem derivative crystal and method for preparing the same |
| KR100408430B1 (ko) * | 2001-04-18 | 2003-12-06 | 한미약품 주식회사 | 3-(ｚ)-프로페닐 세펨 화합물의 선택적인 제조 방법 |
| US6903211B2 (en) * | 2002-10-30 | 2005-06-07 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of 3-propenyl cephalosporin DMF solvate |
| US7230097B2 (en) * | 2003-03-10 | 2007-06-12 | Lupin Ltd. | Process for preparation of 7-[α-Amino (4-hydroxyphenyl) acetamido]-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| EP1638520A2 (en) * | 2003-06-19 | 2006-03-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solvates of cefprozil |
| KR100576336B1 (ko) * | 2003-10-30 | 2006-05-03 | 씨제이 주식회사 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| US20070072945A1 (en) * | 2004-03-31 | 2007-03-29 | Pohoreski Anton | Sulphur-containing oils for controlling plant pathogens and stimulating nutrient uptake |
| EP2213676A1 (en) | 2004-11-01 | 2010-08-04 | Hetero Drugs Limited | A Novel process for preparation of cefprozil |
| CN101058584B (zh) * | 2007-05-23 | 2010-05-26 | 上海骏捷生化科技有限公司 | 一种制备头孢丙烯母核7-氨基-3-丙烯基头孢烷酸的方法 |
| CN103524533B (zh) * | 2013-10-10 | 2016-01-27 | 珠海金鸿药业股份有限公司 | 一种头孢丙烯化合物、其分散片、干混悬剂及制备方法 |
| CN108017658B (zh) * | 2017-12-26 | 2020-06-16 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种头孢丙烯的合成方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3985741A (en) * | 1972-09-15 | 1976-10-12 | Bristol-Myers Company | Production of p-hydroxycephalexin |
| GB2132616B (en) * | 1982-12-27 | 1986-08-06 | Lilly Co Eli | Improvements in or relating to novel cephalosporin intermediates |
| US4520022A (en) * | 1983-01-28 | 1985-05-28 | Bristol-Myers Company | Substituted vinyl cephalosporins |
-
1985
- 1985-07-29 US US06/759,805 patent/US4694079A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-07-21 CA CA000514230A patent/CA1262345A/en not_active Expired
- 1986-07-22 YU YU1310/86A patent/YU45350B/xx unknown
- 1986-07-24 NO NO862970A patent/NO167461C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-07-24 AR AR86304607A patent/AR243530A1/es active
- 1986-07-24 CS CS865613A patent/CS258143B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 FI FI863066A patent/FI84269C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-25 SU SU864027831A patent/SU1414317A3/ru active
- 1986-07-27 EG EG469/86A patent/EG18112A/xx active
- 1986-07-28 KR KR1019860006132A patent/KR930004014B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-28 ES ES8600633A patent/ES2001338A6/es not_active Expired
- 1986-07-28 DD DD86292944A patent/DD248594A5/de unknown
- 1986-07-28 AT AT0202886A patent/AT389876B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-28 CN CN86105568A patent/CN1015263B/zh not_active Expired
- 1986-07-28 PT PT83074A patent/PT83074B/pt unknown
- 1986-07-29 GR GR861988A patent/GR861988B/el unknown
- 1986-07-29 HU HU863230A patent/HU195224B/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR861988B (en) | 1986-12-22 |
| AR243530A1 (es) | 1993-08-31 |
| PT83074A (en) | 1986-08-01 |
| YU131086A (en) | 1987-10-31 |
| CA1262345A (en) | 1989-10-17 |
| FI84269B (fi) | 1991-07-31 |
| SU1414317A3 (ru) | 1988-07-30 |
| FI84269C (fi) | 1991-11-11 |
| KR870001216A (ko) | 1987-03-12 |
| FI863066L (fi) | 1987-01-30 |
| KR930004014B1 (ko) | 1993-05-19 |
| FI863066A0 (fi) | 1986-07-25 |
| NO167461B (no) | 1991-07-29 |
| YU45350B (en) | 1992-05-28 |
| EG18112A (en) | 1992-08-30 |
| CN86105568A (zh) | 1987-04-01 |
| HUT41799A (en) | 1987-05-28 |
| ATA202886A (de) | 1989-07-15 |
| AT389876B (de) | 1990-02-12 |
| CN1015263B (zh) | 1992-01-01 |
| NO167461C (no) | 1991-11-06 |
| DD248594A5 (de) | 1987-08-12 |
| US4694079A (en) | 1987-09-15 |
| NO862970D0 (no) | 1986-07-24 |
| ES2001338A6 (es) | 1988-05-16 |
| PT83074B (pt) | 1989-06-30 |
| CS561386A2 (en) | 1987-09-17 |
| HU195224B (en) | 1988-04-28 |
| NO862970L (no) | 1987-01-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| CS258143B2 (en) | Method of crystalline solavate production | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| US4714760A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| EP0113568B1 (en) | Intermediates for the preparation of ceftazidine, and process for their preparation | |
| HU195223B (en) | Process for producing 7-amino-3-propenyl-3-cefem-4-carboxylic acid and its esters | |
| US4148997A (en) | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| EP0135258B1 (en) | Improvements in or relating to a crystalline 7-(r)-amino-3-(1-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylate | |
| US3865820A (en) | Acylamino-cephalosporanic acids | |
| CA1236089A (en) | Ceftazidime | |
| RU2073680C1 (ru) | Кристаллические кислотно-аддитивные соли чистых диастереомеров 1-(2,2-диметилпропионилокси)-этилового эфира 3-цефем-4-карбоновой кислоты и способы их получения | |
| US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
| EP0070706B1 (en) | Cephalosporin compounds | |
| JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
| US4959495A (en) | Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins | |
| CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
| US4692518A (en) | Crystalline (7R)-7-amino-3-(1'-pyridiniummethyl)-3-cephem-4-carboxylate monohydrate compound | |
| US4659812A (en) | Cephalosporin intermediates | |
| US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4226806A (en) | 7-[(Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4171434A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4180661A (en) | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives | |
| JP2662414B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
| RU2024529C1 (ru) | Способ получения производных цефалоспоринов или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20010724 |