AT389876B - Verfahren zur herstellung eines kristallinen dimethylformamidsolvats der 7-((d)-2-amino2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-((z)-1propenyl)-ceph-3-em-4-carbons|ure - Google Patents
Verfahren zur herstellung eines kristallinen dimethylformamidsolvats der 7-((d)-2-amino2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido)-3-((z)-1propenyl)-ceph-3-em-4-carbons|ure Download PDFInfo
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Description
Nr. 389876
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Dimethylformamidsolvats der 7-[(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-l-propenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäuie. Die 7-[(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-l-propenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure, die auch manchmal als BMY-28100 bezeichnet wird, ist ein oral wirksames Cephalosporin-Antibiotikum mit einem 5 breiten Spektrum antibakterieller Aktivität sowohl gegen gram-positive als auch gram-negative Organismen. Diese Verbindung ist Gegenstand der US-PS 4 520 022 (patentiert am 28. Mai 1985). Bei der mehrstufigen Synthese organischer Verbindungen und insbesondere von Cephalosporin-Antibiotika ist es gewöhnlich wünschenswert, ein Verfahren zu entwickeln, bei dem eine oder mehrere der Zwischenverbindungen in einer stabilen kristallinen Form anfallen. Der Grund hierfür ist darin zu sehen, daß 10 kristalline Verbindungen normalerweise in hoher Reinheit erhalten werden können. Sind diese kristallinen Verbindungen zudem unter Lagerbedingungen stabil, dann werden sie gewöhnlich in dieser Form gelagert Dimethylformamidsolvate anderer Cephalosporin-Antibiotika, die Zwischenverbindungen darstellen und für Isolierungs-, Reinigungs- und Lagerzwecke von Nutzen sind, sind im Stand der Technik bereits beschrieben. So beschreibt beispielsweise die US-PS 3 985 741 (patentiert am 12. Oktober 1976) das Dimethylformamidsolvat 15 von Cefadroxil, während die US-PS 4 525 587 (patentiert am 25. Juni 1985) das Dimethylacetamidsolvat von Ceftazidim beschreibt. Das erfindungsgemäß erhältliche Dimethylformamidsolvat von BMY-28100 ist eine derartige lagerstabile kristalline Zwischenverbindung, aus der sich BMY-28100 freisetzen läßt Letztere Verbindung ist ein wirksames Breitbandantibiotikum. 20 Das erfindungsgemäß erhältliche Solvat enthält BMY-28100 und Dimethylformamid in einem Molverhältnis von 1 zu 1,5 und besitzt eine charakteristische kristalline Struktur. Die kristalline Struktur wurde anhand der Röntgenbeugung mit einem Pulverdiffraktometer bestimmt. Das entsprechende Pulverdiagramm ist nachstehend näher erläutert. Ferner wurde ein Infrarot-Spektrum von dem Feststoff (KBr-Preßling) aufgenommen. Die Zusammensetzung wurde mittels NMR bestimmt 25 Die Figur 1 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des Solvats von BMY-28100 x 1,5 Dimethylformamid. Das Dimethylformamidsolvat stellt man vorzugsweise her, indem man BMY-28100 in seiner neutralen oder zwitterionischen Form in Lösung mit Dimethylformamid in Kontakt bringt Als Lösungsmittel setzt man ein inertes Lösungsmittel ein, das weder mit BMY-28100 noch mit Dimethylformamid reagiert und in dem das gewünschte Solvat unlöslich ist. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Methanol oder Wasser und 30 Mischungen von Dimethylformamid oder Methanol mit Wasser. Wäßriges Dimethylformamid ist das bevorzugte Reaktionsmedium. Man setzt mindestens 1,5 Mol-Anteile Dimethylformamid pro Mol BMY-28100 ein. Den pH stellt man auf einen Wert von etwa 4,5 - 6,0 ein, vorzugsweise mit einem tertiären aliphatischen Amin, beispielsweise Triethylamin. Vorzugsweise setzt man einen großen Überschuß Dimethylformamid ein. Zweckmäßigerweise ist das Volumen an Dimethylformamid etwa gleich groß bis etwa doppelt so groß wie das 35 Volumen der wäßrigen BMY-28100-Lösung. Man kann ein wasserlösliches, höheres Alkanol (2-4 Kohlenstoffatome), beispielsweise Isopropanol, zur Mischung hinzugeben, um die Kristallisation zu fördern. Das so hergestellte Solvat mit 1,5 Anteilen Dimethylformamid kann man leicht abfiltrieren und kann man auf dem Filter mit Nicht-Lösungsmitteln waschen. Dazu zählen Dimethylformamid, Aceton und Methylenchlorid. Man kann das Solvat in üblichen Behältern längere Zeit lagern. Selbst bei extremen 40 Lagertemperaturen und extremer Feuchtigkeit sind keine Zeichen von Zersetzung zu erkennen. Die neutrale oder zwitterionische Form von BMY-28100 kann man aus dem DMF-Solvat zurückgewinnen, indem man dieses in Wasser löst und das BMY-28100 aus der wäßrigen Lösung gewinnt, beispielsweise durch Lyophilisieren. Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert Dabei worden folgende Abkürzungen 45 benutzt: DPM = Diphenylmethyl Ph = Phenyl
BOC = -COOC(CH3)3
DCC 50 TFA
EtOAc DMA TMCS TEA
55 DMF TSP 28100 = Dicyclohexylcaibodiimid = Trifluoressigsäure =Ethylacetat = Dimethylanilin = Trimethylchlorsilan = Triethylamin = Dimethylformamid =Trimethylsilypropansulfonsäure = 7-[Y(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-2-proppaiyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure. -2- 60
Nr. 389876
Beispiel a'>DiDhenvlmethvl-7-Dhenvlacetamido-3-('(Z)-DroDen-l-vl-ceph-3-em4-caiboxvlat
H
ch3cho CC14/CH30H 3
7 \N MG = 758,8
IMG = 524,6
Eine gerührte Lösung von 181CC14,1,81 Methanol und 12 g p-Benzoylbenzoesäure kühlt man auf 8 °C ab und gibt 970 ml Acetaldehyd zu. Die Temperatur der erhaltenen Lösung steigt auf +14 °C. Nach 5 min gibt man 588 g (0,7749 Mol) Diphenylmethyl-7-phenylacetamido-3[(triphenylphoranyliden)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat zu. Man entfernt das Kühlbad und rührt die Mischung bei 35 °C unter Lichtausschluß und unter Stickstoffatmosphäre 4 h, bis das Phosphoran vollständig gelöst ist. Die erhaltene Lösung engt man im Vakuum ein, löst den Rückstand in 21 Ethanol und engt die Lösung im Vakuum zu einem semi-kristallisierten Rückstand ein, den man in 31 Ethanol aufschlämmt.
Man rührt diese Mischung 2 h bei +5 °C, läßt über Nacht stehen, sammelt die Kristalle zweimal, wäscht mit Ethanol und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, Ausbeute 191 g (47 %). Schmp. 124 * 128 °C. Das erhaltene Produkt enthält 7,5 % trans-isomer (bestimmt mit einer HPLC-Säule Lichrosorb Si 60 5 pm Merck, eluiert mit 85 % Toluol, 15 % Ethylacetat). bl Diphenylmethvl-7-amino-3-ftZl-propen-1 -vQ-ceph-3-em-4-carboxvlat-hvdrochlorid
Zu einer gerührten Lösung von 159,7 g (0,767 Mol) PC15 in 2,8 1 CH2CI2 gibt man während eines Zeitraums von 20 min 56,7 ml (0,700 Mol) Pyridin in 280 ml CH2CI2. Man kühlt die Aufschlämmung unter einer Stickstoffatmosphäre auf 2 °C und gibt 256 g des Produkts von a) (0,488 Mol) zu. Man rührt die Mischung 40 min und gießt die erhaltene Aufschlämmung schnell in eine heftig gerührte Lösung (-20°C) aus 1,41 CH2C1j2 und 209 ml (2,33 Mol) 1,3-Butandiol, sodaß die Temperatur -5°C nicht übersteigt. Man entfernt das Kühlbad, worauf die Temperatur nach 45 min auf 10 eC steigt, und hält diese Temperatur 35 min. Man gibt 1,01 Wasser zu und rührt weitere 5 min. Danach läßt man die Schichten sich trennen. Man wäscht die organische Schicht mit 600 ml 2N HCl und dann mit 400 ml gesättigter Kochsalzlösung. Man wäscht die vereinigten -3-
Nr. 389876 wäßrigen Extrakte mit 2 x 600 ml CI^Clj zurück und vereinigt mit dem ursprünglichen CH^C^Extrakt.
Man trocknet den CHjClj-Extrakt über wasserfreiem MgSO^, filtriert die MgSO^-Aufschlämmung und wäscht das MgSC>4 mit 2 x 500 ml CI^C^. Man engt die vereinigten Filtrate im Vakuum in einem
Rotationsverdampfer auf ein Volumen von 2,41 ein und verdünnt mit 2,5 1 Ethylacetat. Man konzentriert die Lösung wiederum auf ein Volumen von ca. 131. Man filtriert die erhaltene Kristallaufschlämmung, wäscht mit 3 x 300 ml Ethylacetat und erhält nach Trocknen mit Luft und im Vakuum über P2O5 149,8 g der Titelverbindung als beigefarbene Kristalle, Ausbeute 69,3%. c) 7-Ammo-3-flZl-l-piopen-l-vD-ceph-3-em-4-carhonsäure
Zu einer gerührten Lösung aus 260 ml Anisol und 1381 Trifluoressigsäure (TFA), die auf 0°C gekühlt ist, gibt man 149,7 g (0,338 Mol) Diphenylmethyl-7-amino-3-((Z)-l -propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure-hydrochlorid (0,338 Mol; Stufe b). Man rührt die erhaltene Aufschlämmung dann 1 h bei Raumtemperatur und entfernt den Hauptteil der überschüssigen TFA im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers. Die zurückbleibende überstehende Lösung dekantiert man und verreibt die zurückbleibende Aufschlämmung 1 h mit 1,51 trockenem Ether. Man filtriert das kristalline Produkt ab und trocknet es üb» P2O5, wobei man 87,24 g des Trifluoracetats der Titelverbindung erhält
Diese 87,24 g des Trifluoracetats suspendiert und rührt man in 900 ml Wasser (pH-Wert ca. 2,5). Man kühlt die Mischung auf -5 °C und stellt dann mit 12 N HCl auf einen pH-Wert von 0,6 ein. Man behandelt die gelbe Lösung mit Kohle und filtriert die Aufschlämmung über ein Diatomeenerdefilterkissen (Filterhilfe). Man kühlt die erhaltene Lösung auf +5 °C und stellt den pH-Wert mit 20 %iger NaOH-Lösung auf 2,0 ein. Man läßt die Suspension 1 h zur Unterstützung der Kristallisation in einem Kühlschrank stehen. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht mit 800 ml Wasser und 800 ml Aceton und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur (Ausbeute 69,4 g; 85,5 %). Das erhaltene Produkt enthält 9,7% des trans-Isomers (bestimmt mittels HPLC-Säule RP 18 Merck; ^(ΝΗ^ΡΟφ 0,1 Mol 95 ml + CH-jCN 5 ml; detektiert bei 290 nm). d)7-[(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-l-propenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-DMF (1,5)-Solvat
COOH DMA/DMA.HC1 ->
TMCS
TEA
Ib CH2CI2 als Lösungsmittel MG = 24038
COOH V 13 DMF-Solvat, MG = 512 -4-
Nr. 389876
Zu einer gerührten Aufschlämmung von 54 g (0,225 Mol) des Produkts gemäß c) in 1,21CH2CI2 gibt man 59,9 ml (0,472 Mol) Trimethylchlorsilan, 28,9 ml (0,229 Mol) Dimethylanilin und 62,64 ml (0,432 Mol) Triethylamin, wobei man die Temperatur bei 20 °C hält. Man rührt die erhaltene Aufschlämmung 2 h bei 20 ®C und kühlt dann auf -10°C ab. Man gibt 27,4 ml (33 %) Dimethylanilin-hydrochlorid und dann 64,3 g (0,229 Mol) (geschätzte Reinheit 80 %) p-Hydroxyphenylglycinchlorid-hydrochlorid während eines Zeitraumes von 45 min in vier Portionen zu. Man rührt die Aufschlämmung 2 h bei -10°C, gibt 23 ml Methanol zu und rührt die Mischung 10 min. Dann tropft man 350 ml Wasser unter heftigem Rühren zu, um die Bildung eines gummiartigen Produktes zu vermeiden. Man kühlt die Mischung auf +5 °C und stellt den pH-Wert mit Triethylamin auf 2,2 ein. Man wäscht die wäßrige Phase (650 ml) dreimal mit 150 ml CH2CI2, filtriert unlösliche Bestandteile ab und stellt den pH-Wert der wäßrigen Phase mit Triethylamin auf 4,5 ein und gibt 1,31 Dimethylformamid und 0,65 1 Isopropanol zu. Man rührt die Mischung 2 h und läßt bei +5 °C über Nacht stehen. Die gebildeten Kristalle filtriert man ab, wäscht man mit einer minimalen Menge Dimethylformamid und dann dreimal mit 200 ml Aceton und trocknet im Vakuum bei Raumtemperatur, Ausbeute 74,4 g an BMY 28100 in Form des Dimethylformamidsolvats (= 64 %) mit folgender Zusammensetzung: 1,5 Mol Dimethylformamid pro Mol 7-[(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-l-propenyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure.
O 1,5 HCN(CH^)_ H J 1 C-CH, 2 1 10CO2K
Dieses Solvat ist durch folgende Spektraldaten charakterisiert: ^-NMR (360 MHz in D20/DCl-Lösung) 1,5 DMF-Solvat
Delta (ppm)* Beschreibung Zahl der Protonen Zuordnung 7,92 Singulett 1,5 O II HC-N (DMF) 7,4 Dublett 2 C14H, c18h 6,98 Dublett 2 C15H, C17H 6,05 Multiple« 1 c3h 5,75-5,9 Multiple« 1 c2h 5,72 Dublett 1 c7h 5,18 Dublett 1 CgH 5,16 Singulett 1 CUR 3,25-3,55 Multiple« 2 C5H2 3,0 Singulett 4,5 NCK3(DMF) 2,86 Singulett 4,5 NCH3 (DMF) 1,60 Singulett 3 _Ξώ_ * TSP als Standard -5-
Nr. 389876 IR (KBr-Preßling) (man vgl. Fig. 1) 1,5 DMF Solvat
Wellenzahl (cnA Funktionelle Gruppe 2600 - 3250 oh,nh,nh3+ 1780 Beta-LactamC Λ 1700 Amid (Γ A 1665 AmidC^ (DMF) 1570 cof 1400 COf Rötgengenpulverdiagramm* 1,5 DMF Solvat m Wq m 13,24 100 4,39 25 9;50 8 4,29 33 7,82 9 4,10 13 7,42 10 4,04 10 7,14 12 3,69 5 6,76 15 3,62 6 5,88 5 3,58 9 5,28 10 3,56 8 5,06 3 3,48 4 4,82 10 3,29 10 4,72 8 3,19 5 4,64 5 2,98 5 ö? ?6 2,11 4 * Bestimmt mit einem Rigaku Pulver-Diffraktometer unter Verwendung einer Kupfer-Röntgenröhre und eines Nickelfilters; die Probe befand sich in einer Glasschale. Die Scan-Geschwindigkeit betrug 2° pro Minute über einen Bereich von 5° bis 40°. Das Diagramm wurde mechanisch aufgezeichnet, um die Winkel der maximalen Beugung zu bestimmen. Daraus wurden die Abstände (d) und die relativen Intensitäten (I/Ig) berechnet
Herstellung von 7-r(DV2-Amino-2-f4-hvdroxvDhenvn-acetamido1-3-(,(ZVl-Dropenvn-ceph-3-em-4-carbonsäure Man löstet 25g des Dimethylformamid-Solvates des Beispiels Stufe d) in 400 ml ^O. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile gibt man die Lösung auf eine Säule (MODULPREP, JOBIN-YVON) mit einem Durchmesser von 80 mm, die mit Lichroprep gefülllt ist und chromatographiert mit einem Lösungsmittelsystem aus ^O-Acetonitril 92-8. Man überwacht die Detektion des Produktes bei 325 nm und kontrolliert mittels analytischer HPLC. Man sammelt die geeigneten Fraktionen (10 bis 20), wobei jede Fraktion ca. 250 ml ausmacht, und engt auf 131 ein, um das Acetonitril zu entfernen. Diese Lösung kühlt man dann auf -60 °C und lyophilisiert man. Das lyophilisierte Produkt (14,2 g) gibt man in 140 ml Wasser und rührt 10 min in einem Eisbad. Man sammelt das erhaltene kristalline Produkt und trocknet es über Nacht im Vakuum (ohne P2O5). Man erhält 13,34 g der Titelverbindung, Ausbeute nach der Reinigung 65 %. -6-
Claims (5)
- Nr. 389876 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Dimethylformamidsolvates der 7-[D-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit der Bruttoformel ^18H19^3®5^-1,^^3H7N^’ dadurch gekennzeichnet, daß man 7-[(D)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl> acetamido] -3-((Z)- 1-propen-1 -yl)-3-cephem-4-carbonsäure mit mindestens 1,5 Mol-Anteilen Dimethylformamid in einem inerten flüssigen Medium in Kontakt bringt, in dem das Solvat unlöslich ist.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Medium Dimethylformamid, Methanol oder Wasser einsetzt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung von 7-[(D)-2-Amino-2-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-((Z)-l-propen-l-yl)-3-cephem-4-carbonsäure bei einem pH von 4,5 mit Dimethylformamid behandelt.
- 4. Verfahren nach Anqjruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches C2-C4-Alkanol zur Förderung der Kristallisation des Solvates zum flüssigen Medium gibt
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als flüssiges Medium wäßriges Dimethylformamid einsetzt. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -7-
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