DE2229246C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen - Google Patents

Description

worin bedeutet A ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxy- oder Carbamoyloxyrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Amino-, Guanidino-, Hydroxy-, Carboxy-, Fluor-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder SuIfaminorest und R₃ einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, substituierten Phenyl-, substituierten Phenoxy-, substituierten Phenylthiorest oder einen monocyclischen, 5- oder ögliedrigen heterocyclisehen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen und R⁴ eine übliche Blockierungsgruppe oder ein Wasserstoffatom und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

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40

	Υ	O	CH2A	(H)
	N	Il	^CH3	ι
Il OCH3	SNf	-C-OR
R2R3CHC-NH-	L
ο-

worin R¹ eine übliche Blockierungsgruppe bedeutet,

(a) in an sich bekannter Weise mit einer Phosphor-, Phosphon-, Schwefel- oder Sulfonsäure, einem partiellen Ester dieser Säuren oder mit Trifluoressigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur behandelt,

(b) eine gegebenenfalls als Nebenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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60

R²R³CHC-NH-O

OCH

10

in an sich bekannter Weise in die freie Säure oder ein Salz überfuhrt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verfahrensstufe (a) eine Reaktionstemperatur von 75 bis 14O⁰C angewendet wird.

mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amidlösungsmittels erhitzt und

Gegenstand der Erfindung ist das in den Patentansprüchen wiedergegebene Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen.

Die hergestellten Verbindungen haben sowohl gramnegative als auch grampositive bakterizide Wirksamkeit und sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, in 3-Stellung substituierter Cephalosporine.

Es ist bekannt, daß T-Acylamido-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäuren aus den entsprechend substituierten 6-Acylamidopenicillansäuren hergestellt werden können. 6-Acylamidopenicillansäuren mit einem 6-Methoxyrest sind aber gegenüber Säuren sehr empfindlich. Aus diesem Grund war die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht zu erwarten.

In der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man als Säure beispielsweise Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Pyrophosphorsäure, eine Alkylsulfonsäure, wie Methylsulfonsäure, eine Aralkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, eine niedermolekulare Alkylphosphonsäure, wie Methylphosphonsäure oder Äthylphosphonsäure, eine Arylphosphonsäure, wie Phenylphosphonsäure, oder eine Dihalogenmethylphosphonsäure, wie Dichlormethylphosphonsäure, verwenden. Als Teilester solcher Säuren kommen beispielsweise die Mononiedrigalkylester der Schwefelsäure, z. B. Schwefelsäuremethylester und Schwefelsäureäthylester, oder die Monoester der Phosphorsäure, z. B. Phosphorsäuremonotrichloräthylester und Phosphorsäure-monophenylester, in Betracht.

Als Lösungsmittel, das gegenüber den verwenieten Reaktionsteilnehmern inert ist, können in dieser Verfahrensstufe z. B. Isobutylmethylketon, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid verwendet werden; auch Gemische von Lösungsmitteln, von denen ein Lösungsmittel mit Wasser ein Azeotrop bildet, können verwendet werden, wie Benzol/Dimethylformamid, Toluol / Dimethylformamid, Benzol / N,N - Dimethylacetamid oder l^-Dichloräthan/I^N-Dimethylacetamid.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, besonders indem die Reaktion in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie

.Calciumoxid.Eeeig- R¹ ist beispielsweise eine "J

^ eine

^^S3Ä

O=

^S N^

CH₃

-N—L

Halogenazid

binüungen \i) uuu _ν* u,«.».... „.. „ . _ _o

werden und die S-HydroxyO-CHzA-cephamverbin- pciuuiuuisaun,-. v,— _x--„ dung in die gewünschte Verbindung (I) übergeführt stoff bedeutet, können nach folgendem werden, oder das Gemisch kann gemäß Stufe (b) be- 20 schema hergestellt werden: handelt werden. Hierzu erwärmt man eine Lösung der Verbindung (I b) oder das erhaltene rohe Gemisch mit einem Carbonsäureanhydrid, beispielsweise einem niedrigmolekularen Alkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in einem 25 geeigneten tertiären Amidlösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

In Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man die freie Säure (Verbindung Ia) durch Entfernen der Blockierungsgruppe R¹ nach bekannten Methoden. Zum Beispiel wird eine Aralkylgruppe, wie der Benzylester, durch Reduktion entfernt, eine p-Methoxybenzylgruppe wird durch Behandlung mit wasserfreier Trifluoressigsäure entfernt, und die Trichloräthylgruppe kann mit Zinkstaub in Essigsäure entfernt werden.

Als Salze kommen beispielsweise die Metallsalze, z. B. die Natrium- und Kaliumsalze, die Ammoniumsalze oder die Aminsalze, z. B. das Prokainsalz oder

..... . ,. —linsalz, in Betracht.

sind der (A)

(B)

COOR¹

CH₃OH

salze oder die Aminsalze, z. B. das Prokainsa das N N'-Dibenzyläthylendiiaminsalz, in Betracht. Beispiele für R^R³CHCO — sind der

Phenylacetyl-,

a-Aminophenylacetyl-,

A-Carboxylmethylphenylacetyl-,

2-Carboxyphenylacetyl-,

l-Methyl-I-phenoxyacetyl-,

2- oder 3-Furylacetyl-,

2-Thienylacetyl-,

u-Amino-2-thienylacetyl-,

Phenoxyacetyl-,

3-Thienylacetyl-,

3-Isothiazolylacetyl-,

4-Isothiazolylacetyl-,

Phenylthioacetyl-,

4- Py ridylthioacetyl-,

Tetrazolylacetyl-,

a-Fluorphenylacetyl-,

D-Phenylglycyl-,
4-Hydroxy-D-phenylglycyl-2-Thienylglycyl-,

3-Thienylglycyl-,

Phenylmalonyl-,

3-Thienylmalonyl-,

u-Sulfaminophenylacetyl-,

«-Hydroxyphenylacetyl-,

a-Aminophenylacetyl-,

a-Tetrazolylphenylacetyl- und

u-Sulfophenylacetylrest.

R²R³CHCO-HN

O =

R²R¹CHCO-HN

Oxidation

O
OCH, Il /"H₃

^S Y^CH₃ (Ua)

,—L-COOR¹

Die eingesetzten Verbindungen II, bei denen A einen Acetpxyrest bedeutet, werden nach folgendem Schema hergestellt:

Oxidation wenn in - 0

OCH₃ I

R²R³CHCO-NH

CH₃

CH₃ (Ua)

COOR¹ OCH₃

R²R³CHCO-HN
ίο 0

CH P
I
CH₂OCNH₂

Hierbei bedeutet m = O oder 1.

OCH₃

Essigsäureanhydrid

R²R³CHCO-NH

H-I -f ^S Y^ CH₂O

O=' N—t-COOR

CU

I CH₂OCCH₃

Oxidation

OCH₃

R²R³CHCO-NH

ru CH_{3 u}

CH₂OCCH₃

¹ (Hb)

Die eingesetzten Verbindungen II, bei denen A Carbamyloxy bedeutet, können wie folgt erhalten werden:

R²R³CHCO-NH O

OCH₃ Il CH₃

/S

CH₂OCCH₃ N—>— COOR¹ (IV)

Base

(OL OCH₃ Il CH₃

R²R³CHCO-NH-

O=*

N—L-COOR¹ (III)

Halogensulfonylisocyanat

Hydrolyse

OCH,

R²R¹CHCO-NH

ι

CH₂OCNH₂ COOR¹

Beispiel 1

7-Methoxy-3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Stufe A

Benzyl-7-methoxy-3-methyl-7-(2-thienyl-

acetamido)-3-cephem-4-carboxylat

0,068 g (0,14 mMol) Benzyl-6-methoxy-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat-l-oxid werden in 3 ml Dioxan

gelöst, und dann werden 0,028 mMol Phosphorsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von Molekularsieben während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und wieder eingeengt, wobei 45 mg Rohprodukt erhalten werden. Der Rückstand wird durch eine Kieselsäuregel-Kolonne (6,Og) unter Verwendung einer · Chloroformlösung, die 2% Äthylacetat enthält, chromatographiert. Nach weiterer Reinigung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel und Chloroform, das 10% Äthylacetat enthält, erhält man reines Benzyl-7-methoxy-3-cephem-7-(2-thienylacetamidoJ-S-cephem^-carboxylat.
UV: k_max (CH₃OH) 260 πΐμ.
NMR: (CDCl₃) δ = 2.15 ppm (s, 3H), 3-CH₃; 3,18 (s, 2H), C₂H₂; 3,43 (s, 3H), CH₃O; 3,86 (s, 2H). CH₂ der Thienylacetamidogruppe; 4,98 (s, 1 H), C₆H; 5,22 (s, 2H), CO₂CH₂; 6,56 (s, IH), NH; 6,96 (m, 2H), Thienyl /i-Wasserstoffatome, ca. 7,25 (m), Thienyl «-Wasserstoff; 7,32 (s) Ph.

Stufe B

Dibenzyläthylendiaminsalz der 7-Methoxy-3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-
4-carbonsäure

Eine Lösung aus Benzyl-7-methoxy-3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat(l mMol) in 25 ml Eisessig wird in Gegenwart von 10% PaI-ladium-auf-Kohle (200 mg) bei 25° C unter 738 mm Quecksilberdruck während IV₂ Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel _b0 entfernt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat extrahiert und das Produkt, 7 - Methoxy - 3 - methyl - 7 - (2 - thienylacetamido) - 3 - cephem-4-carbonsäure, von der Bicarbonatlösung durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 2 mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Es wird als Salz mit Dibenzyläthylendiamin kristallisiert. Nach Umkristallisation des Salzes aus Methanol erhält man praktisch reines (lic) Produkt, Fp. 153 bis 155°C.

Beispiel 2

Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-S-acetoxymethyl-S-cephem-^carboxylat

Man verwendet die in Beispiel 1, Stufe A beschriebene Verfahrensweise und erhält aus Benzhydrylö-methoxy-o-^-thienylacetamido^-acetoxymethyl-3 - methyl - 7 - oxo - 4 - thia -1 - azabicyclo[3,2,0]heptan-

2 - carboxylat - S - oxid Benzhydryl - 7 - methoxy - 7-(2 - thienylacetamido) - 3 - acetoxymethyl - 3 - cephem-4-carboxylat, das auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 50: 1 Chromatographien wird, wobei praktisch reines Produkt erhalten wird, Fp. 141,5 bis 143°C.

Beispiel 3

BenzhydrylO-carbamoyloxymethyl^-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat

Man verwendet die in Beispiel 1, Stufe A beschriebene Verfahrensweise und erhält aus Benzhydryl-6 - (2 - thienylacetamido) - 3 - (carbamoyloxymethyl)-6 - methoxy - 3 - methyl - 7 - oxo - 4 - thia -1 - azabicyclo-[3,2,0]heptan - 2 - carboxylat - S - oxid Benzhydryl-

3 - carbamoyloxy methyl - 7 - methoxy - 7 - (2 - thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat.

Das Rohprodukt wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösungen gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und da:. Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform und Ätliylacetat (Verhältnis 3 :2) Chromatographien, wobei praktisch reines Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-ccphem-4-carboxylat erhalten wird.

IR: (CHCl₃) 1780, 1730 und 1680 ατΓ¹.
UV: (CH₃OH) λ,_ηαχ 2640 μΐη;, = 6400.

Beispiel 4

3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine kalte Lösung des Benzhydrylesters der 3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)- 3-cephem-4-carbonsäure (1,36 g) in 10,88 ml Anisol wird mit 5,44 ml Trifluoressigsäure bei O⁰C 10 Minuten gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden im Hochvakuum entfernt, und das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp. 165 bis 167° C.

UV (pH 7 Puffer) λ_Μαχ 263 μπι; e 8840; 236 μηι; _f 14 000; [α]„ (C = 1, CH₃OH) = 199°.

NMR: (Lösungsmittel -CD₃CN-I-D₂O) δ = 3,48 (-OCH₃, s), ~3,4 (2-H₂, partiell sichtbar), 5,05 (6-H, s), 4,91 (10-H₂, d) 3,86 (13-H₂, s).

Beispiel 5

3-(Acetoxymethyl)-7-(2-thienylacetamido)-S-cephem^-carbonsäure

Eine kalte Lösung des Benzhydrylesters der 3-Acetoxymethyl - 7 - (2 - thienylacetamido) - 3 - ccphem-4-carbonsäure (100 mg) in 1,0 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird bei O⁰C 10 Minuten gerührt. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan zerrieben. Das Hexan wird abdekantiert und dieser Rückstand in 10 ml Äthylacetat gelöst, auf 1 ml eingeengt und Diäthyläther zur Ausfällung zugegeben. Dieser Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Diäthyläthcr unc Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3-(Acetoxymethyl) 7-(2-thienylacetamido)-3-ccphem-4-carbonsäure er halten wird, Fp. 164⁰C.

Claims (1)

%. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen der allgemeinen Formel

Γ ^0CH3

R²R³CHC-NH

(c) gegebenenfalls die nach (a) und (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel