DE2229246B2 - Verfahren zur herstellung von 3- cephem-verbindungen - Google Patents

Description

worin bedeutet A ein Wasserstoffatom oder einen Acetoxy- oder Carbamoyloxyrest, R₂ ein Wasserstoffatom, einen Amino-, Guanidino-, Hydroxy-, Carboxy-, Fluor-, Tetrazolyl-, Sulfo- oder SuIfaminorest und R₃ einen Phenyl-, Phenoxy-, Phenylthio-, substituierten Phenyl-, substituierten Phenoxy-, substituierten Phenylthiorest oder einen monocyclischen, 5- oder 6gliedrigen heterocyclisehen Ring mit 1 bis 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen und R* eine übliche Blockierungsgruppe oder ein Wasserstoffatom und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in an sich bekannter Weise in die freie Säure oder ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Verfahrensstufe (a) eine Reaktionstemperatur von 75 bis 140° C angewendet wird.

R²R³CHC—NH

CH₂A CH₃ (II) N—^C-OR¹

Il ο

35

40

worin R¹ eine übliche Blockierungsgruppe bedeutet,

(a) in an sich bekannter Weise mit einer Phosphor-, Phosphon-, Schwefel- oder Sulfonsäure, einem partiellen Ester dieser Säuren oder mit Trifluoressigsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels bei erhöhter Temperatur behandelt, -

(b) eine gegebenenfalls als Nebenprodukt erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

R²R³CHC-NH-J

O=I-

mit einem Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amidlösungsmittels erhitzt und

55

60

63 Gegenstand der Erfindung ist das in den Patentansprüchen wiedergegebene Verfahren zur Herstellung von 3-Cephemverbindungen.

Die hergestellten Verbindungen haben sowohl gramnegative als auch grampositive bakterizide Wirksamkeit und sind auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer, in 3-Steilung substituierter Cephalosporine.

Es ist bekannt, daß T-Acylamido-S-methyl-S-cephem-4-carbonsäuren aus den entsprechend substituierten 6-Acylamidopenicillansäuren hergestellt werden können. 6-Acylamidopenicillansäuren mit einem 6-Methoxyrest sind aber gegenüber Säuren sehr empfindlich. Aus diesem Grund war die Durchführbarkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht zu erwarten.

In der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man als Säure beispielsweise Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Pyrophosphorsäure, eine Alkylsulfonsäure, wie Methylsulfonsäure, eine Aralkylsulfonsäure, eine Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, eine niedermolekulare Alkylphosphonsäure, wie Methylphosphonsäure oder Äthylphosphcnsäure, eine Arylphosphonsäure, wie Phenylphosphonsäure, oder eine Dihalogenmethylphosphonsäure, wie Dichlormethylphosphonsäure, verwenden. Als Teilester solcher Säuren kommen beispielsweise die Mononiedrigalkylester der Schwefelsäure, z. B. Schwefelsäuremethylester und Schwefelsäureäthylester, oder die Monoester der Phosphorsäure, z. B. Phosphorsäuremonotrichloräthylester und Phosphorsäure-monophenylester, in Betracht.

Als Lösungsmittel, das gegenüber den verwendeten Reaktionsteilnehmern inert ist, können in dieser Verfahrensstufe z. B. Isobutylmethylketon, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid verwendet werden; auch Qpmische von Lösungsmitteln, von denen ein Lösungsmittel mit Wasser ein Azeotrop bildet, können verwendet werden, wie BenzoyDimethylformamid, Toluol / Dimethylformamid, Benzol / N,N - Dimethylacetamid oder !,I-Dichloräthan/N.N-Dimethylacetamid.

Die Reaktion wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, besonders indem die Reaktion in Gegenwart eines Trocknungsmittels, wie

Calciumchlorid, Molekularsieben, Calciumoxid, Essigsäureanhydlrid oder Propionsäureanhydrid, durchgeführt wirn oder indem man das obenerwähnte Gemisch von Lösungsmitteln, von denen eines mit Wasser ein Azeotrop bildet, zusammen mit einer Dean-Stark-Falle zur Entfernung von Wasser verwendet.

Die Reaktion erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Bereich von etwa 75 bis 14O⁰C, sie wird jedoch im allgemeinen bei der Rückflußtemperatur des verwendeten speziellen Lösungsmittels durchgeführt.

Einige der Säuren, z. B. Schwefelsäure und ihre Ester, ergeben nicht nur die gewünschte Verbindung (I), sondern auch eine S-Hydroxy-S-CHzA-cephamverbindung (Ib). Dann ist die Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens angezeigt. Das Gemisch aus Verbindungen (I) und (Ib) kann an diesem Punkt getrennt werden und die S-Hydroxy-S-CHjA-cephamverDindung in die gewünschte Verbindung (I) übergeführt werden, oder das Gemisch kann gemäß Stufe (b) behandelt werden. Hierzu erwärmt man eine Lösung der Verbindung (Ib) oder das erhaltene rohe Gemisch mit einem Csirbonsäureanhydrid, beispielsweise einem niedrigmolekularen Alkansäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, in einem geeigneten, tertiären Amidlösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid.

In Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erhält man die freie Säure (Verbindung Ia) durch Entfernen der Blockierungsgruppe R¹ nach bekannten Methoden. Zum Beispiel wird eine Aralkylgruppe, wie der Benzylester, durch Reduktion entfernt, eine p-Methoxybenzylgruppe wird durch Behandlung mit wasserfreier Trifluoressigsäure entfernt, und die Trichloräthylgruppe kann mit Zinkstaub in Essigsäure entfernt werden.

Als Salze kommen beispielsweise die Metallsalze, z. B. die Natrium- und Kaliumsalze, die Ammoniumsalze oder die Aminsalze, z. B. das Prokainsalz oder das Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiaminsalz, in Beiracht.

Beispiele für R¹R³CHCO — sind der R¹ ist beispielsweise eine niedermolekulare Alkoxyniedrigalkylgruppe, wie der Methoxymethylrest, eine verzweigtkettige Alkylgruppe, wie der tert-Butylrest, eine Halogenalkylgnippe, z. B. ein Halogenniedrigalkylrest, wie der 2,2^-Trichloräxhylrest, ein Aralkylrest, wie der Benzyl- oder Benzhydrylrest, oder ein substituierter Aralkylrest, z. B. der p-Methoxybenzyl·, c- oder p-Nitrobenzyl- oder 3,5-Dimethoxybenzylrest,

Bevorzugt sind Ausgangsverbindungen (II), in denen R²R³CHCO — einen 2-Thienylacetyl-, a-Phenylacetyl-, a-Aminophenylacetyl-, 2-Furylacetylrest und A einen Carbamoylrest bedeutet, und solche, bei denen R²R³CHCO- einen 2-Thienylacetyl-, a-Amino-α - phenylacetyl-, α - Carboxy - α - phenylacetyl-, α - Phenylacetyl- oder 2 - Furylacetylrest und A Wasserstoffatom darstellt

Die eingesetzten Ester der o-Acylamido-o-methoxypenicillansäure - 1 - oxide (II), bei denen A Wasserstoff bedeutet, können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

o=<

/Sn/

CH₃ CH₃

-N—^L COOR¹

30

35

40 Halogenazid

N₃ CH₃

Hai -j ( ^S V-CH₃

Ο=· N 1— COOR¹

CH₃OH

OCH₃

Phenylacetyl-,

a-Aminophenylacetyl-,

4-Carboxylmethylphenylacetyl-,

2-Carboxyphenylacetyl-,

2-Methyl-2-phenoxyacetyl-,

2- oider 3-Furylacetyl-,

2-Thienylacetyl-,

a-Amino-2-thienylacetyl-, Phenoxyacetyl-,

3-Tliienylacetyl-,

3-Isothiazolylacetyl-,

4-Isothiazolylacetyl-,

Phenylthioacetyl-,

4-Pyridylthioacetyl-,

Tetiazolylacetyl-,

a-Flluorphenylacetyl-,

D-Phenylglycyl-,

4-Hydroxy-D-phenylglycyl-2-Thienylglycyl -, 3-Thienylglycyl-,

Phenylmalonyl-,

3-Thienylmalonyl-,

a-Sulfaminophenylacetyl-,

a-Hydroxyphenylacetyl-,

a-Aminophenylacetyl-,

a-Tetrazolylphenylacetyl- und

a-Sulfophenylacetylrest.

CH₃

CH₃ (C)

COOR¹

Reduktion

OCH₃

CH₃

Acylierung

OCH₃ CH₃

R²R³CHCO-HN-I f ^S Y^CH₃

JN—L-COOR¹

Oxidation O

OCH₃

CH,

R²R³CHCO-HN
O

^/S Y^CH₃ (Ha)

N—L-COOR¹

Die eingesetzten Verbindungenil, bei denen A einen Acetoxyrest bedeutet, werden nach folgendem Schema hergestellt:

Oxidation wenn m = 0

OCH₃ Il CH₃

R²R³CHCO-NH-^ ^ ^S Y-CH₃

(II a)

Essigsäureanhydrid

OCH₃ CH₃ I

R²R³CHCO-NHH ( ^S Y- CH₂OCCH₃

O=J N L

Oxidation

OCH₃ Il CH₃ R²R³CHCO-NH-I ( ^S Y- CH₂OCCH₃

O=J N—L-COOR¹ (lib)

Die eingesetzten Verbindungen II, bei denen A Carbamyloxy bedeutet, können wie folgt erhalten werden:

(0)_m O

• OCH₃ Il CH₃ n

R²R³CHCO-NH-4 ^⁸Y-CH₇OCCH

O=L

N—I— COOR¹ (IV)

Base

(O)_n, OCH₃ Il CH₃

R²R³CHCO-NH-I { ^S Y^CH₂OH

N—L__COORi

Halogensulfonylisocyanat

Hydrolyse

OCH₁

CH₃

R²R³CHCO-NH-

-N

⁰ (Λ

OCH₃ Il CH₃ y
R²R³CHCO-HN-! (^ Y- CH₂OCNH₂

O=J N —·—

COOR¹

(lld)

Hierbei bedeutet m = O oder 1.

(lic)

Beispiel 1

7-Methoxy-3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Stufe A

Benzyl-7-methoxy-3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat

0,068 g (0,14 mMol) Benzyl-6-methoxy-6-(2-thienylacetamido)-penicillanat-l-oxid werden in 3 ml Dioxaa gelöst, und dann werden 0,028 mMol Phosphorsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre in Gegenwart von Molekularsieben während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst und mit Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird getrocknet und wieder eingeengt, wobei 45 mg Rohprodukt erhalten werden. Der Rückstand wird durch eine Kieselsäuregel-Kolonne (6,0 g) unter Verwendung einer Chloroformlösung, die 2% Äthylacetat enthält, Chromatographien. Nach weiterer Reinigung durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselsäuregel und Chloroform, das 10% Äthylacetat enthält, erhält man reines Benzyl-7-methoxy-3-cephem-7-(2-thienylacetamidoJ-S-cephem-^carboxylat.

UV: /_m„ (CH₃OH) 260 ιυμ.

NMR: (CDCl₃) δ = 2,15 ppm (s, 3H), 3-CH₃; 3,18 (s, 2H), C₂H₂; 3,43 (s, 3H), CH₃O; 3,86 (s, 2H), CH₂ der Thienylacetamidogruppe; 4,98 (s, IH), C₆H; 5,22 (s, 2H), CO₂CH₂; 6,56 (s, IH), NH; 6,96 (m, 2H), Thienyl /i-Wasserstoffatome, ca. 7,25 (m), Thienyl α-Wasserstoff; 7,32 (s) Ph.

Stufe B

Dibenzyläthylendiaminsalz der 7-Methoxy-

3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cepherr-

4-carbonsäure

Eine Lösung aus Benzyl-7-methoxy-3-methyl-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat (1 mMol) in 25 ml Eisessig wird in Gegenwart von 10% PaI-ladium-auf-Kohle (200 mg) bei 25° C unter 738 mm

Quecksilberdruck während IV₂ Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, mit Natriumbicarbonat extrahiert und das Produkt, 7 - Methoxy - 3 - methyl - 7 - (2 - thienylacetamido) - 3 - cephem-4-carbonsäure, von der Bicarbonatlösung durch Ansäuern auf einen pH-Wert von 2 mit verdünnter

&5 Salzsäure ausgefällt. Es wird als Salz mit Dibenzyläthylendiamin kristallisiert. Nach Umkristallisation des Salzes aus Methanol erhält man praktisch reines Produkt, Fp. 153 bis 155° C.

Beispiel 2

Benzhydryl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-

Man verwendet die in Beispiel 1, Stufe A beschriebene Verfahrensweise und erhält aus Benzhydryl-6-methoxy-6-(2-thienylacetamido)-3-acetoxymethyl- 3 - methyl -7-0X0-4- thia -1 - azabicyclo [3,2,O]heptan-

2 - carboxylat - S - oxid Benzhydryl - 7 - methoxy - 7-(2 - thienylacetamido) - 3 - acetoxymethyl - 3 - cephem-4-carboxylat, das auf Kieselsäuregel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Äthylacetat im Verhältnis 50:1 chromatographiert wird, wobei praktisch reines Produkt erhalten wird, Fp. 141,5 bis 143°C.

Beispiel 3

BenzhydrylO-carbamoyloxymethyl^-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat

Man verwendet die in Beispiel 1, Stufe A beschriebene Verfahrensweise und erhält aus Benzhydryl-6 - (2 - thienylacetamido) - 3 - (carbamoyloxymethyl)-6 - methoxy - 3 - methyl -7-OXO-4- thia -1 - azabicyclo-[3,2,0]heptan - 2 - carboxylat - S - oxid Benzhydryl-

3 - carbamoyloxymethyl - 7 - methoxy - 7 - (2 - thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat.

Das Rohprodukt wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumbicarbonat- und Natriumchloridlösungen gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird an Kieselsäuregel unter Verwendung von Chloroform und Äthylacetat (Verhältnis 3:2) chromatographiert, wobei praktisch reines Benzhydryl-3-carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carboxylat erhalten wird.

IR: (CHCl₃) 1780, 1730 und 1680 cm"¹.
UV: (CH₃OH) X_max 2640 μΐη; ε = 6400.

Beispiel 4

3-Carbamoyloxymethyl-7-methoxy-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine kalte Lösung des Benzhydrylesters der 3-Carbamoyloxymethyl - 7 - methoxy- 7 - (2 - thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure (1,36 g) in 10,88 ml Anisol wird mit 5,44 ml Trifluoressigsäure bei 0°C 10 Minuten gerührt. Die flüchtigen Stoffe werden im Hochvakuum entfernt, und das Produkt wird aus Äthylacetat umkristallisiert. Fp. 165 bis 167°C.

UV (pH 7 Puffer) k_max 263 μΐη; ε 8840; 236 μΐη; ε 14000; [α]₀ (C - 1, CH₃OH) = 199°.

NMR: (Lösungsmittel -CD₃CNH-D₂O) δ = 3,48 (-OCH₃, s), ~3,4 (2-H₂, partiell sichtbar), 5,05 (6-H, s), 4,91 (10-H₂, d) 3,86 (13-H₂, s).

Beispiel 5

3-(Acetoxymethyl)-7-(2-thienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine kalte Lösung des Benzhydrylesters der 3-Acetoxymethyl - 7 - (2 - thienylacetamido) - 3 - cephem-4-carbonsäure (100 mg) in 1,0 ml Anisol und 0,5 ml Trifluoressigsäure wird bei 0⁰C 10 Minuten gerührt. 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan zerrieben. Das Hexan wird abdekantiert und dieser Rückstand in 10 ml Äthylacetat gelöst, auf 1 ml eingeengt und Diäthyläther zur Ausfällung zugegeben. Dieser Niederschlag wird aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Äthylacetat umkristallisiert, wobei 3-(Acetoxymethyl)-7-(2-tlliienylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure erhalten wird, Fp. 164° C.

Claims (1)

Patentansprüche: (c) gegebenenfalls die nach (a) und (b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

1. "Verfahren zur Herstellung von 3-Cephem-Verbindungen der augemeinen Formel

R²R³CHC-NH
O

OCH₃

R²R³CHC-NH
O

OCH