CH646975A5

CH646975A5 - Verfahren zur herstellung von cephalosporinverbindungen.

Info

Publication number: CH646975A5
Application number: CH851379A
Authority: CH
Inventors: David Cedric Humber; Stuart Bruce Laing; Gordon Gad Weingarten
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-04-06
Filing date: 1979-09-20
Publication date: 1984-12-28
Also published as: FR2453176A1; BE878900A; ES484321A1; NL7907000A; DE2938065C2; IL58287A0; IT1164704B; JPS638955B2; KR830000686B1; SE445738B; AT367424B; DK159155B; JPS55136289A; DK392879A; SE7907815L; IL58287A; FI792928A; FI73437B; US4258183A; DE2938065A1

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Cephalosporin-verbindungen, welche in 3-Stellung durch eine Carbamoyl-oxymethylgruppe substituiert sind.

Die hier erwähnten Cephalosporinverbindungen werden systematisch unter Bezugnahme auf «Cepham» gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962,84,3400 benannt; der Ausdruck «Cephem» bezieht sich auf die Basis-Cepham-Struktur mit einer Doppelbindung.

Es sind viele Cephalosporinverbindungen mit einer gewissen antibakteriellen Aktivität bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine A3-Unsättigung und sind gewöhnlich in 3-Stellung durch eine Methylgruppe oder substituierte Methylgruppe, in 4-Stellung durch eine Carboxygruppe und in 7ß-Stellung durch eine Acylamidogruppe substituiert. In manchen Fällen können die Verbindungen noch zusätzlich in anderen Stellungen substituiert sein, beispielsweise in 2-Stel-

worin R eine labile Schutzgruppe ist, z.B. eine Trichlor-acetyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- oder Chlorsulfonyl-20 gruppe. Diese Reaktion führt zur Bildung eines N-monosub-stituierten 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporins, worin der Substituent in 3-Stellung die Formel

-CH2.O.CO.NHR

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aufweist, worin R wie oben angegeben definiert ist; die labile Gruppe R kann aus diesem Produkt abgespalten werden, beispielsweise durch hydrolytische, reduktive oder säure-indu-zierte Spaltung, je nach Eignung und ergibt das gewünschte 30 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporin.

Ein Nachteil dieser bereits vorgeschlagenen Verfahren des obigen Typs besteht darin, dass die Isocyanate der Formel (I), welche bisher als geeignete Carbamoylierungsmittel vorgeschlagen waren, dazu neigen, dass sie einigermassen 35 schwierig und unzweckmässig herzustellen sind beispielsweise indem gefährliche und/oder kostspielige Reagentien verwendet werden. Darüberhinaus kann es schwierig oder unmöglich sein, diese Reagentien und die resultierenden Isocyanate zu transportieren. Beispielsweise umfasst die Herstel-40 lung von Carbamoylierungsmitteln wie Chlorsulfonyliso-cyanat und Trichloracetylisocyanat die Reaktion von Schwefeltrioxid mit Chlorcyan bzw. Trichloracetamid mit Oxa-lylchlorid.

Es wurde nun gefunden, dass 3-Carbamoyloxymethyl-45 Cephalosporine in hoher Ausbeute hergestellt werden können durch Hydrolyse von 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-cephalosporinen; die in 3-Stellung haftende Gruppe entspricht der Formel -CH20.C0.NH.P0(0H)2. Derartige Phosphonocarbamoyloxymethyl-cephalosporine können in 50 verhältnismässig einfacher und wirtschaftlicher Weise, gewünschtenfalls ohne Isolierung, geschaffen werden.

Gemäss vorliegender Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines 3-Carbamoyloxymethyl-cephalosporins geschaffen, das darin besteht, dass ein 3-Phosphonocarba-55 moyloxymethyl-cephalosporin hydrolysiert wird.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsge-mässen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt:

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R~

(II)

h2.o.co.nh2

coor

3

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worin R1 eine Gruppe -NHR' oder -NR' R" bedeutet, in welcher R' und R" jedes für sich oder zusammen eine Schutzgruppe darstellen, z.B. eine Acylamidogruppe, zweckmässig eine mit 1 bis 40, beispielsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, oder ein Prekursor davon; R2 bedeutet Wasserstoff oder eine Carboxylblockierende Gruppe, z.B. der esterbildende Rest eines Alkohols, Phenols, Silanols oder Stanna-nols, wobei der Rest vorzugsweise ein solcher ist, der in einem späteren Stadium leicht abgespalten wird; R3 bedeutet Wasserstoff oder eine niedrige (z.B. C1-4) Alkyl-, Alkylthio-oder Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe; Z bedeutet

^>Soder ^>S—O

a- oder ß; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung des Moleküls verbindet, zeigt an, dass die Verbindungen Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindungen sein können; durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel:

R

■ch-oconh-p (oh)

coor'

worin R', R2, R3, Z und die gestrichelte Linie wie vorhin definiert sind, oder eines Salzes davon, und danach gewünschtenfalls Überführung in ein Salz.

Auch kann eine der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge durchgeführt werden:

(i) Überführung eines Prekursors für ein gewünschtes Acyl-amido in diese Gruppe, z.B. durch Entfernung einer Schutzgruppe,

(ii) Umwandlung eines A2-Isomeren in ein gewünschtes A3-Isomeres,

(iii) Entfernung irgendeiner Carboxyl-blockierenden Gruppe oder irgendwelcher Hydroxyl- oder Aminoschüt-zender Gruppen und

(iv) Reduktion eines Cephalosporin-Sulfoxid-Produkts zur Bildung des entsprechenden Sulfids; und/oder

(v) Abtrennung irgendwelcher Isomerer.

Es sei erwähnt, dass die hier angegebenen Cephalosporin-formeln Grundformeln bzw. Strukturformeln sind und auch nahe verwandte Analoge wie 2-Methyl-, 2-Methylen- und 2,2-Dimethyl-Cephalosporine mit umfassen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (II), die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind Verbindungen der Formel (II')

la r'

cook worin R1" eine Acylamidogruppe bedeutet, zweckmässig eine solche mit 1 bis 40 z.B. 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und R3 ist wie oben definiert, und nicht-toxische Derivate davon.

Unter dem Ausdruck «nicht-toxisch» wie er auf die Derivate der Verbindungen der Formel (II') angewandt wird, sollen solche Derivate verstanden werden, welche in den verabreichten Dosierungen physiologisch annehmbar sind. Derartige Derivate können beispielsweise Salze, physiologisch annehmbare Ester, 1-Oxide und Solvate, z.B. Hydrate, der Verbindungen der Formel II' umfassen und, wo es zweckmässig ist, Kombinationen davon.

Die Verbindungen der Formel II' und deren nicht-toxische Derivate, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbar sind, sind durch antibakterielle Aktivität gegen eine Reihe von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen zusammen mit einer Stabilität in Gegenwart von Serum ausgezeichnet.

Die obigen Verbindungen der Formeln II, II' und III können Salze mit Basen bilden, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, beispielsweise Calcium-, Ammoniumsalze und Salze organischer Amine, z.B. Procain-, 1-Aminoadamantan-, Phenyläthylben-zylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diätha-nolamin-, Triäthanolamin-, N-Methylglucosamin- und Aminosäure- (z.B. Lysin, Arginin, Ornithin und Histidin in den d-, 1- und dl-Formen)-salze.

Ein besonders bevorzugtes Produkt des erfindungsgemässen Verfahrens ist die (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3 -em-4-carbonsäure, welche auch den Namen Cefuroxim trägt und deren nicht-toxische Derivate, welche durch Hydrolyse der entsprechenden Verbindung (6R,7R)-3-Phosphonocarba-moyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-ceph-3-em-4-carbonsäure oder eines Salzes davon hergestellt werden kann.

Die Hydrolyse des 3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-Cephalosporins wird zweckmässig in wässriger Lösung durchgeführt. Das Reaktionsmedium kann demnach Wasser allein sein oder in Kombination mit einem geeigneten wassermischbaren inerten organischen Lösungsmittel. Lösungsmittel, welche verwendet werden können, umfassen Äther wie Tetrahydrofuran und Dioxan.

Die Hydrolysereaktion des erfindungsgemässen Verfahrens wird im allgemeinen bei einem pH-Wert unter 5 und vorzugsweise einem pH-Wert in dem Bereich von pH 3 bis 4 bewirkt. Um in diesem Bereich zu arbeiten, kann es zweckmässig sein, entweder Säure oder Base zu dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Bei der Hydrolyse kann es erwünscht sein, das wässrige System zu puffern, beispielsweise mit Natrium-carbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Natriumphosphat, Calciumcarbonat oder Calciumhydroxid oder eine Säure oder Base z.B. Natriumhydroxid im Verlaufe der Hydrolyse zuzusetzen, um den pH-Wert in den gewünschten Grenzen zu halten. Die Verwendung von wässrigem Natriumhydrogencarbonat hat sich als besonders zweckmässig bei der Hydrolysereaktion herausgestellt.

Die Hydrolyse kann beispielsweise bei einer Temperatur in dem Bereich von -5°Cbis +105°C, z.B. +15°C bis +60°C durchgeführt werden und kann, falls notwendig, durch beispielsweise Chromatographie überwacht werden. Die Reaktionszeit kann sowohl durch die Temperatur, als auch durch den pH-Wert des Reaktionssystems bedeutend beeinflusst werden.

Nach Beendigung der Hydrolyse kann das gewünschte 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporin der Formel (II) isoliert werden beispielsweise durch übliche Methoden z.B. durch Lösungsmittelextraktion, wenn das Produkt ein Car-boxyl-geschütztes Derivat wie ein Ester ist, oder durch Ansäuern oder Ausfällen oder durch Extraktion, wenn die Cephalosporinverbindung eine freie Säure oder ein Salz ist.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (III), welche bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, können s

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«0

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zweckmässig aus einem entsprechenden 3-Hydroxymethyl-Cephalosporin der Formel

R

COOR'

worin R1, R2 und R3, Z und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion mit Dihalophosphinylisocyanaten der Formel X2.PO.NCO, worin X jeweils ein Halogenatom wie Chlor bedeutet, und anschliessender Reaktion mit Wasser zweckmässig bei einem pH-Wert von 10 oder weniger. Die Dihalo-phosphinylisocyanate können in relativ einfacher und wirtschaftlicher Weise hergestellt werden z.B. durch Reaktion eines geeigneten Phosphorpentahalogenids mit einem Carba-minsäureester. Gewünschtenfalls kann das Ausgangsmaterial der Formel (III) zur Verwendung beim erfindungsgemässen Verfahren in situ hergestellt werden und anschliessend ohne Isolierung hydrolysiert werden, um das gewünschte 3-Carba-moyloxymethyl-Cephalosporin-Produkt zu ergeben. Wenn es jedoch dabei gewünscht ist, die Verbindung der Formel (III) zu isolieren, so wird die anfängliche Reaktion mit Wasser zweckmässig bei einem pH-Wert von 5 bis 10 bewirkt.

Acylamidogruppen, welche in der 7-Stellung der Cephalo-sporinausgangsmaterialien und -produkte bei dem erfindungsgemässen Verfahren vorhanden sein können, z.B. als die Gruppe R1 in den Formeln (II) bis (IV), können beispielsweise aus einem weiten Bereich von Seitenketten-Acylamidogruppen ausgewählt sein, welche bei den ß-Lactam-Antibio-tika bekannt sind. Es sei erwähnt, dass, wo die Acylamidogruppe Substituenten trägt, wie Amino-, Hydroxy- oder Mer-captogruppen, diese Substituenten, falls notwendig und/ oder erwünscht, durch Substitution mit einer geeigneten Gruppe geschützt sein können.

So können beispielsweise Aminogruppen durch Substitution mit einer einwertigen oder zweiwertigen blockierenden Gruppe geschützt sein; geeignete Gruppen umfassen Acyl-gruppen z.B. niedrig-Alkanoyl, wie Acetyl, substituiertes niedrig-Alkanoyl z.B. niedrig-Haloalkanoyl oder Phenyl-acetyl und Aroyl wie Benzoyl oder Phthaloyl; niedrig-Alk-oxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl und substituierte niedrig-Alkoxycarbonylgruppen wie niedrig-Haloalkoxycar-bonyl wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl; Aryl-niedrig-alk-o xycarbonylgruppen wie Benzyloxycarbonyl; Sulfonyl-gruppen z.B. niedrig-Alkylsulfonyl wie Methansulfonyl und Aryl-Sulfonyl wie Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl; Ylidingruppen gebildet durch Reaktion mit einem Aldehyd oder Keton, der eine Schiff sehe Base bildet, beispielsweise Aceton, Methyläthylketon, Benzaldehyd, Salicylaldehyd oder Äthylacetoacetat; und zweiwertige Gruppen derart, dass die Stickstoffatome Teil eines Dihydropyridinrings sind (Schutzgruppen dieser letztgenannten Art werden beispielsweise durch Reaktion mit Formaldehyd oder einem ß-Keto-ester z.B. Acetessigester erhalten, wie dies in der belgischen Patentschrift 771 694 beschrieben ist). Hydroxyl- und Mer-captogruppen können beispielsweise durch Substitution mit carboxylischen oder sulfonischen Acylgruppen in ähnlicher Weise wie die Aminogruppen geschützt werden oder, wo es zweckmässig ist, durch Verätherung oder Thioverätherung (z.B. zur Einführung einer verzweigten niedrig-Alkylgruppe wie Isopropyl oder tert.-Butyl oder einer Aralkylgruppe wie Benzyl, Benzyl substituiert durch eine oder mehrere Meth-

oxygruppen, Diphenylmethyl oderTriphenylmethyl). Die Schutzgruppen können anschliessend aus dem Cephalospo-rinprodukt durch bekannte Methoden entfernt werden, beispielsweise durch hydrolytische, reduktive oder säure-indu-zierte Spaltung, je nach Zweckmässigkeit.

Wenn die Acylamidogruppe durch eine Carboxylgruppe substituiert ist, kann es auch vorteilhaft sein, diese während der Reaktion zu schützen, beispielsweise durch Verätherung, um eine Estergruppe einzuführen wie dies hier in Verbindung mit der Gruppe R2 beschrieben ist.

Spezielle Acylgruppen, welche in den Acylamidogruppen R1 anwesend sein können, werden in der folgenden Aufstellung näher erläutert, welche nicht erschöpfend ist:

(i) RuCnH2nCO-, worin Ru Aryl (carbocyclisch oder hetero-cyclisch), Cycloalkyl, substituiertes Aryl, substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkadienyl oder eine nicht-aromatische oder mesoionische Gruppe darstellt und n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist. Beispiele für diese Gruppe umfassen Phenyl-acetyl, worin die Phenylgruppe gewünschtenfalls substituiert sein kann, beispielsweise durch ein oder mehrere Fluoratome, Nitro, geschütztes Amino, geschütztes Hydroxy (z.B. verestertes Hydroxy wie Acetoxy), Methoxy, Methylthio oder Methyl; N,N-Bis-(2-chloräthyl)-aminophenylpropionyI; Thien-2- und -3-ylacetyl; 3- und 4-Isoxazolylacetyl entweder substituiert oder unsubstituiert; Pyridylacetyl; Tetrazolyl-acetyl; Cyclohexadienylacetyl; oder eine Sydnonacetyl-gruppe. Wenn n eine andere Zahl als 0 bedeutet, besonders wenn n die Zahl 1 bedeutet, so kann das a-Kohlenstoffatom der Acylgruppe substituiert sein durch beispielsweise eine veresterte Hydroxygruppe (z.B. Acyloxy wie Formyloxy oder niedrig-Alkanoyloxy), verätherte Hydroxygruppe (z.B. Methoxy), geschütztes Amino (z.B. wie vorhin definiert), Car-boxy, verestertes Carboxy, Triazolyl, Tetrazolyl oder Cyano-gruppen oder ein Halogenatom; Beispiele für solche a-substi-tuierte Acylgruppen umfassen verestertes 2-Hydroxy-2-phe-nylacetyl, N-blockiertes 2-Amino-2-phenyIacetyl, 2-Car-boxy-2-phenylacetyl und verestertes 2-Carboxy-2-acetylphe-nyl acetyl.

(ii) CnH2n+iCO-, worin n die Bedeutung von 0 hat oder eine Zahl von 1 bis 7 darstellt. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein und/ oder kann substituiert sein beispielsweise durch eine Cyano-gruppe, eine Carboxy- oder veresterte Carboxygruppe (z.B. eine Alkoxycarbonylgruppe), eine veresterte Hydroxygruppe, eine blockierte Aminogruppe oder eine Carboxycar-bonylgruppe (-CO.COOH) oder veresterte Carboxycarbo-nylgruppe. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Formyl, Cyanoacetyl, Butylthioacetyl, Hexanoyl, Hepta-noyl, Octanoyl, Glutaroyl, verestertes Glutaroyl und N-blok-kiertes (z.B. N-Äthoxycarbonyl oder N-Benzoyl) und gegebenenfalls verestertes R-5-Amino-5-carboxypentanoyl (z.B. R-5-Benzamido-5-diphenylmethoxycarbonylpentanoyl oder R-5-Diphenylmethoxycarbonyl-5-isobutoxycarbonylamino-pentanoyl).

Rv

(iii) RuZC-CO-

I

rw worin Ru die unter (i) angegebene Bedeutung besitzt und ausserdem Benzyl sein kann, Rv und Rw (welche gleich oder voneinander verschieden sein können) jeweils Wasserstoff, Phenyl, Benzyl, Phenäthyl oder niedrig-Alkyl bedeuten und

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Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Phenoxyacetyl, 2-Phenoxy-2-phenylacetyl, Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Benzyl-oxycarbonyl, 2-Phenoxypropionyl, 2-Phenoxybutyryl, Me-thylthiophenoxyacetyl, Phenylthioacetyl, Chlor- und Fluor-phenylthioacetyl, Pyridylthioacetyl und Benzylthioacetyl.

(iv) Substituierte Glyoxylylgruppen der Formel Ry.CO.CO-, worin Ry eine aliphatische, araliphatische oder aromatische Gruppe ist, z.B. Phenyl, Thienyl oder Furyl oder ein verschmolzener bzw. kondensierter Benzolring. In dieser Klasse sind auch eingeschlossen die a-Carbonylderivate der oben erwähnten substituierten Glyoxylylgruppen z.B. die a-Alkoxyimino-, a-Aryloxyimino- und a-Acyloxyiminoderi-vate besonders diejenigen, welche die syn-Konfiguration im Hinblick auf die 7-Carboxamidogruppe besitzen. Gruppen dieses Typs, von denen ein Beispiel die Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetylgruppe ist und welche durch die Formel

R^C.CO-

II

N

^■OR4

wiedergegeben wird, [worin R3 Wasserstoff oder eine organische Gruppe bedeutet (besonders eine carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe wie Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Thiazolyl, z.B. Aminothiazolyl, oder Furyl) und R4 bedeutet Wasserstoff, eine Acylgruppe (z.B. eine niedrig Alkanoyl-, Alkenoyl-, Alkinoyl-, Haloalkanoyl-, Alkoxycar-bonyl-, Haloalkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl oder Aral-kyloxycarbonylgruppe oder eine Aroyl- oder Carbamoyl-gruppe) oder eine veräthernde Gruppe (z.B. eine niedrig Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Aralkylgruppe oder carbocyclische oder heterocyclische Arylgruppe oder irgendeine dieser Gruppen, substituiert durch eine Carboxy-, veresterte Carboxy-, Aminocarbonyl-oder N-substituierte Aminocarbonylgruppe)], sind in den belgischen Patenten 778 630,783 449,801 997,806 450, 823 651 und 843 152 näher beschrieben.

Wenn R2 in den Formeln (II) bis (IV) eine veresternde Gruppe bedeutet, so kann diese beispielsweise aus einem weiten Bereich veresternder Gruppen, welche in der Cepha-losporinchemie bekannt sind, ausgewählt werden. Eine Anzahl von Gruppen dieser Art zusammen mit den Methoden für ihre Einführung und anschliessende Entfernung sind in dem britischen Patent 1 342 241 beschrieben. Repräsentative veresternde Gruppen umfassen Aryl-niedrig-Alkylgruppen wie p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl und Diphenylmethyl; niedrig- Alkylgruppen wie tert.-Butyl; und niedrig-Halogenalkylgruppen wie 2,2,2-Trichloräthyl. Es sei erwähnt, dass R2 eine Estergruppe in einer Verbindung darstellen kann, welche medizinisch verwendet wird, und in diesem Falle soll die Gruppe physiologisch annehmbar sein. Wenn eine derartige Estergruppe verwendet wird, so kann es nicht notwendig oder erwünscht sein, die Entfernung der Schutzgruppe der Carboxylgruppe zu bewirken. Wenn am Ende einer gegebenen präparativen Reihenfolge das Sulf-oxid-Analoge der Verbindung der Formel (II) erhalten wird, so kann die Umwandlung in das entsprechende Sulfid beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxy-sulfonium- oder Alkyloxysulfoniumsalzes erfolgen, das in situ durch eine bekannte Methode wie dies beispielsweise in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben wird, hergestellt wird.

Wie ebenfalls in dem britischen Patent 1 453 049 beschrieben ist, kann ein Ceph-2-em-4-carbonsäureester in

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eine gewünschte Ceph-3-em-verbindung durch Behandlung des ersteren mit einer Base überführt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.

Bemerkungen zum experimentellen Teil

Alle Temperaturen sind in °C angegeben. Die Strukturen der Produkte der Beispiele 2 und 3 wurden durch Infrarot-und NMR-Spektren bestätigt, wobei letztere bei 100 MHz bestimmt wurden.

Tic bedeutet Dünnschichtchromatographie unter Verwendung vorüberzogener Platten (Merck F254,0,25 mm dicker Überzug), welche unter ultraviolettem Licht bei 254 nm geprüft wurden und welche durch Besprühen mit Ninhydrin in n-Butanol und Erhitzen auf etwa 140°C oder indem sie Joddämpfen ausgesetzt wurden, entwickelt wurden.

Herstellung 1

(6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetemido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

5,28 g Dichlorphosphinylisocyanat in 20 ml Dioxan wurden zu einer gerührten Suspension von 11,44 g (6R,7R)-3-hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 80 ml Dioxan bei 16°C in einem Wasserbad gegeben. Nach der anfänglichen Zugabe des Isocyanats stieg die Temperatur auf 24°C und fiel dann gegebenenfalls auf 17°C. Nach 10 Minuten wurde die Lösung unter Stickstoff filtriert und es wurden 192 ml 1-molare wäss-rige Natriumbicarbonatlösung zugegeben, um einen pH-Wert von 7,1 zu ergeben. Die Lösung wurde mit 2 x 150 ml Äthylacetat extrahiert, um die Lactonverunreini-gung zu entfernen. Dann wurden 150 ml Äthylacetat zu der wässrigen Phase (pH 8,2) gegeben und der pH-Wert wurde durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 0,5 eingestellt. Die entstandene Zweiphasensuspension wurde abgetrennt, die wässrige Suspension mit 3 x 250 ml n-Butanol extrahiert. Zu dem Butanolextrakt wurden 30 ml Wasser gegeben und die wässrige Schicht lief ab. Die organische Phase wurde im Vakuum zu einer dicken Aufschlämmung eingedampft. Durch Filtrieren dieser Aufschlämmung erhielt man einen festen Stoff, die mit 3 x 50 ml Äther gewaschen und im Vakuum 20 Stunden getrocknet wurde und die Titelverbindung ergab, welche mit etwa 1 Mol n-Butanol solvati-siert war. (5,54 g) [a]ß +45° (c 0,93, pH 7-Phosphatpuffer);

À,max 273 nm (EU298).

Die wässrige Suspension wurde filtriert und ergab einen Feststoff, der mit 30 ml n-Butanol und 100 ml Äther gewaschen wurde und im Vakuum getrocknet wurde und 4,37 g Titelverbindung ergab [aß1 +44° (c 0,96, pH 7-Phosphat-puffer); Anw. 273 nm (EU 317).

Herstellung 2

(6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-trinatriumsalz

Anteile (5,04 g und 5,73 g) des ersten in Herstellung 1 erhaltenen Produkts wurden in Lösungen von Natriumbicar-bonat (2,52 g und 2,86 g) in 35 ml Wasser gelöst. Die Lösungen (pH 6,7) wurden auf Säulen gebracht, welche Amberlite XAD-2 Harz enthielten [1 kg, vorher gewaschen mit Methanol (51) und Wasser (201)]. Die Säulen wurden mit Wasser eluiert und etwa 50 ml-Fraktionen gesammelt und durch TLC geprüft. Die Fraktionen 15 bis 25 für jedes Produkt wurden vereinigt (pH 8,3 und 7,5) und gefriergetrocknet und man erhielt ein festes Material (3,15 g und 2,80 g).

Die beiden Feststoffe wurden vereinigt, in 50 ml Wasser gelöst und an derselben Säule (nach Durchwaschen mit 21 Wasser) wieder chromatographiert. Es wurden etwa 50 ml-

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Fraktionen gesammelt und durch TLC geprüft. Die Fraktionen 22 bis 30 wurden vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben 1,02 g der Titelverbindung, [aß1 +41,8° (c 1,037, h2o); Anw. 275 nm (E|^ 297).

Herstellung 3

(a)(6R,7R)-3-DimethoxyphosphoryIcarbamoyloxy-methyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure

Eine Lösung von 7,25 g Dimethoxyphosphinylisocyanat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zu einer Lösung von 6,10 g (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in 40 ml trok-kenem Tetrahydrofuran gegeben und die erhaltene Mischung wurde während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann im Vakuum zu einer öligen gummiartigen Substanz eingedampft, welche in 50 ml Äthylacetat gelöst wurde. Die entstandene organische Lösung wurde mit 50 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert und der wässrige Extrakt wurde mit Äthylacetat gewaschen. Der wässrige Extrakt wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert und wurde dann mit 3 x 30 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem weissen Schaum eingedampft. Durch Behandlung dieses Schaums mit Diisopropyläther erhielt man eine weissliche Substanz, welche wieder in Äthylacetat gelöst wurde. Durch Zugabe von 400 ml Isopropyläther zu der Äthylacetatlösung erfolgte die Ausfällung eines festen Stoffes, der nach dem Filtrieren und Trocknen 8,27 g der Titelverbindung ergab als weissen Feststoff. F (M20) = 72°C [a]o +38° (c 0,96, pH 7-Phosphatpuffer).

(b) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphos-phorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(4R,6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcarba-moyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacet-amido]-ceph-2-em-4-carboxylat

0,55 g Kaliumcarbonat wurde zu einer gerührten Mischung von 4,26 g (6R,7R)-3-Dimethoxyphosphorylcarbamoyloxy-methyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 10 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur gegeben. Das Rühren wurde 1,5 Stunden lang fortgesetzt, während welcher Zeit das meiste Kaliumcarbonat aufgelöst wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 1,47 g (R,S)-l-Acetoxy-äthylbromid in 5 ml Dimethylformamid wurde zugegeben. Die entstandene Lösung wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt und dann zwischen 100 ml 2N-Salzsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt, die wässrige Phase wurde weiter mit 2 x 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 2 x 100 ml 2N-Salzsäure, 2 x 100 ml Wasser, 2 x 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 2 x 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Eine Lösung dieses Schaums in 10 ml Äthylacetat wurde aus Diisopropyläther gefällt und ergab 2,01 g des Titelesters als weissen Stoff; Umax (Nujol) 3180 bis 3150 (2 x NH), 1790 (ß-Lactam), 1764 (co2r) und 1680 und 1538 cm"1 (CONH). Das NMR-Spek-trum (DMSO-ds) ergab ein ungefähres A3-: A2-Isomerenver-hältnis von 3:2 an.

(c) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(lS,6R,7R)-3-dimethoxy-phosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metho-xyiminoacetamido]-ceph-3 -em-4-carboxylat-1 -oxid

0,944 g m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan wurden bei 0°C zu einer gerührten Mischung von zwei Anteilen von (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimetho-xyphosphorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-met-hoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen A2-Isomeren (Verhältnis etwa 3:2) (3,34 g) in 20 ml trok-kenem Dichlormethan gegeben. Nach 25 Minuten war die Reaktion nicht vollständig (durch Tic), so dass ein weiterer Anteil von 93 mg m-Chlorperbenzoesäure zugesetzt wurde und die Reaktionsmischung wurde weitere 10 Minuten gerührt und im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Die Dünnschichtchromatographie ergab eine unvollständige Oxidation, so dass der Schaum wieder in Dichlormethan gelöst und mit weiteren 0,236 g m-Chlorperbenzoesäure während 20 Minuten behandelt wurde, während welcher Zeit die Reaktion vollständig war. Die Reaktionsmischung wurde dann im Vakuum zu einem Schaum eingedampft, der in 5 ml Äthylacetat gelöst und aus überschüssigem Diisopropyläther gefällt wurde und 3,033 g der Titelverbindung als hellgelben festen Stoff ergab, F (Mj!0) = 150°C [a]p +67,5° (c0,98, DMSO).

(d) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphos-phorylcarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

2,50 g Kaliumjodid und 0,56 ml Acetylchlorid wurden nacheinander bei 0°C zu einer Lösung von 2,38 g des obigen Produkts von (b) in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 70 Minuten lang bei 0°C gerührt und wurde dann zwischen 100 ml Äthylacetat und 100 ml 2N-Salzsäure verteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 x 50 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml 2N-Salzsäure, 2 x 100 ml wässriger Natriummetabi-sulfitlösung, 100 ml 2N-Salzsäure, 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Schaum eingedampft, der beim Fällen aus Diisopropyläther 1,722 g des Titelesters als hellgelben festen Stoff ergab, F(M?0) = 101°C [aß2-5 +22,4° (c0,89, DMSO).

(e) (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarba-moyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-ceph-3-em-4-carboxylat

0,31 g Bromtrimethylsilan in 3 ml Dichlormethan wurden zu einer auf 0°C gekühlten gerührten Mischung von 0,62 g (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-dimethoxyphosphorylcar-bamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoaceta-mido]-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,16 g Trimethylsilylur-ethan in 12 ml trockenem Dichlormethan in einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in 30 ml Äthylacetat gelöst, obzwar ein leichter Niederschlag zurückblieb. Die filtrierte organische Lösung wurde mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung behandelt und die wässrige Lösung wurde mit 20 ml Butan-l-ol überschichtet und durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf pH 0,5 angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit 2 x 15 ml Butan-1 -ol extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum eingedampft und ergaben einen Feststoff. Durch Triturieren dieses festen Stoffes mit Diisopropyläther erhielt man 0,396 g des Titelesters als festen Stoff. Umax (Nujol) 3270 (NH), 1788 (ß-Lactam), 1734(C02R)und 1684 und 1540 cm"1 (CONH);x (DMSO-d6) 0,18 (d, J 8Hz, NH), 2,9 bis 3,4 (breites m, 2 überlagerte q, CHCH3), 4,14 (m, 7-H, Mischung der Diastereoisomeren), 4,76 (m, 6-H, Mischung der Diastereoisomeren), 7,92

6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(s, OCOCft) und 8,52 (d, J 5Hz, CHCHb).

Beispiel I

(6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-me-thoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (Cefuroxim)

Eine Lösung von 0,35 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyl-oxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 4 ml Wasser und 1 ml Dioxan wurde nacheinander während 5 Stunden bei 40°C, während 16 Stunden bei Raumtemperatur, während 6 Stunden bei 40°C und während 16 Stunden bei 20°C gehalten. Die Umwandlung in die Titelverbindung wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Es bildete sich ein Niederschlag, welcher abfiltriert wurde. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung von 4 auf 7 gebracht.

Die entstandene Mischung wurde mit 25 ml Äthylacetat gewaschen und die wässrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 angesäuert und dann mit 3 x 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl eingedampft. Durch Behandeln dieses Öls mit Äther erhielt man 41 mg Titelverbindung als festen Stoff; das Ultraviolettspektrum (pH 6-Phosphatpuffer) und NMR-Spektrum (DMSO-d6) war in Übereinstimmung mit einer authentischen Probe.

Beispiel 2

Cefuroxim

Eine Lösung von 1,25 g (6R,7R)-3-Phosphonocarbamoyl-oxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-trinatriumsalz-trihydrat in 40 ml Wasser wurde durch Zugabe von 2N-Salzsäure und gesät-

7 646975

tigter wässriger NaHCCb von einem pH-Wert von 6,9 auf 3,5 gebracht und während 3,75 Stunden bei 40°C gehalten.

Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch periodische Zugabe von Anteilen von 2N-Salzsäure auf etwa 3,5 5 gehalten. Nach 3,75 Stunden wurde gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugesetzt, um einen pH-Wert von 7 zu ergeben und die Lösung wurde mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und dann mit weiteren 50 ml Äthylacetat bedeckt. Die organische Phase wurde mit Orthophosphorsäure auf pH 2 10 angesäuert und dann mit 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 x 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 0,600 g Titel verbindung als weissen festen Stoff zu ls ergeben, [aß1 +51°(cl,00, DMSO), (pH 6-Phosphat-puffer) 275 nm (E|^ 422, e 17900).

Beispiel 3

(R und S)-1 -Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-carbamoyloxy-20 methyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 0,226 g (R und S)-l-Acetoxyäthyl-(6R,7R)-3-phosphonocarbamoyloxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat in 5 ml 2s Tetrahydrofuran und 20 ml pH-4-Puffer wurde während 3,75 Stunden bei pH 4 und bei 40°C gehalten.

Die Lösung wurde in 20 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat gegossen und mit 2 x 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 2 x 20 ml Wasser und 20 ml 30 gesättigter Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl (0,092 g) eingedampft, das nach dem Ausfällen aus Äthylacetat-Petroläther (Kp 40 bis 60°C) 0,054 g des Titelesters als festen Stoff ergab [aß2 +57,3° (c 1,08, DMSO) W (CHCb) 281 nm (E|^ 289, e 35 14750).

B

Claims

646975

1. Verfahren zur Herstellung eines 3-Carbamoyloxyme-thylcephalosporins, dadurch gekennzeichnet, dass ein 3-Phosphonocarbamoyloxymethylcephalosporinhydroly-siert wird.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1 zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel:

r"

(II)

H2-O.CO.NH2

lung (z.B. durch eine oder zwei Methylgruppen oder eine Methylengruppe) und/oder in 7a-Stellung (z.B. durch eine niedrig Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe).

Eine Klasse von Cephalosporin-Antibiotika, welche s beträchtliches Interesse gewonnen hat, umfasst Verbindungen, welche in 3-Stellung durch eine Carbamoyloxyme-thylgruppe, d.h. die Gruppe -CH2.O.CO.NH2 substituiert sind; eine Anzahl von Antibiotika dieses Typs mit einer Vielzahl von 7ß-Acylamidogruppen wurde vorgeschlagen. 10 Diese 3-Carbamoyloxymethyl-Cephalosporinverbin-dungen können zweckmässig hergestellt werden durch Umsetzung einer 3-Hydroxymethyl-Cephalosporinverbin-dung mit einem substituierten Isocyanat, d.h. einer Verbindung der Formel (I)

15

R-NCO

coor

(I)

worin R1 eine Gruppe -NHR' oder -NR' R" bedeutet, in welcher R' und R" jedes für sich oder zusammen eine Schutzgruppe darstellen; R2 Wasserstoff oder eine Carboxyl-blockierende Gruppe; R3 Wasserstoff oder eine niedrige Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe bedeutet; Z ist oder

-S->0,

a oder ß; und die gestrichelte Linie, welche die 2-, 3- und 4-Stellung des Moleküls verbindet, zeigt an, dass die Verbindungen Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindungen sein können, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

(III)

ch2oconh-f(oh)2

o coor worin R1, R2, R3, Z und die gestrichelte Linie wie oben definiert sind, oder deren Salze hydrolysiert, wonach man die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse bei einem pH unter 5 durchgeführt wird.