FI73437B - Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73437B FI73437B FI792928A FI792928A FI73437B FI 73437 B FI73437 B FI 73437B FI 792928 A FI792928 A FI 792928A FI 792928 A FI792928 A FI 792928A FI 73437 B FI73437 B FI 73437B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- groups
- ethyl acetate
- fur
- solution
- Prior art date
Links
- -1 cephalosporin compound Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 13
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 3
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 3
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N (3r,4r,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxane-2,4,5-triol Chemical class CN[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OBSLWIKITOYASJ-YDEIVXIUSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RPNPLURUJVCOAA-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylimino(oxo)methane Chemical compound COP(=O)(OC)N=C=O RPNPLURUJVCOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N[Si](C)(C)C FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Chemical class OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- BLBTXXPFIVIBQY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-(2-phenylethyl)aniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 BLBTXXPFIVIBQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005732 thioetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
ΓΤΙϋ^η KUULUTU8JULKAISU n ύ λ τ n
Ma W <11> utläqqn,nqsskrift <45) r‘ " \ · - ’ .) 1 7 : ;-7 (51) Kv.lk/Vlntci.4 c 07 D 501/04, 501/26
SUOMI-FINLAND
(Fl) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 792928 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 20.09.79
Patentti-ja rekisterihallitu· (23) Alkupäivä-Giltighetsdag 20.09.79
Patent- och regleteretyreleen (41) Tuiiut julkiseksi - Biivit offentiig 07.10.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. -
Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 30.06.87 (86) Kv. hakemus-Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begörd prioritet 0β - 04.79 Iso-Br i tann i a-Storbr i tann i en(GB) 7912215 (71) Glaxo Group Limited, Clarges House, 6-12 Clarges Street, London,
Iso-Br i tann ia-Storbr i tann ien(GB) (72) David Cedric Humber, London, Stuart Bruce Laing, Harrow, Middlesex,
Gordon Gad Weingarten, London, Iso-Britannia-Storbritannien(GB) (74) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä 3~karbamoyy1ioksimetyy1ikefalosporiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Förfarande för framstäl Ining av 3~karbamoyloximetylkefa1osporin-fören ingar
Keksinnön kohteena on menetelmä 3-karbamoyylioksimetyyli-kefalosporiiniyhdisteiden valmistamiseksi.
Kefalosporiiniyhdisteet on systemaattisesti nimetty "kefa-min" mukaan (J. Amer. Chem. Soc., 1962, 84, 3400); termi "kefem" viittaa yhden kaksoissidoksen sisältävään peruskefamrakenteeseen.
Alalla tunnetaan useita kefalosporiiniyhdisteitä, joilla on jonkin asteinen antibakteerinen vaikutus. Nämä yhdisteet ovat Δ -tyydyttämättömiä ja ne ovat tavallisesti 3-asemassa metyyli-tai substituoidun me tyyli ryhmän, 4-asemassa karboksiryhmän ja l/hr asemassa asyyliamidoryhmän substituoimat. Joissakin tapauksissa yhdisteet voivat olla lisäksi substituoidut muissa asemissa, esimerkiksi 2-asemassa (esim. yhdellä tai kahdella metyyliryhmällä tai metyleeniryhmällä) ja/tai 7Qt-asemassa (esim. alempi alkyyli-, alkoksi- tai alkyylitioryhmällä).
_______-_- -· TT" 2 73437
On tunnettua, että kefalosporiiniyhdisteet, joiden 3-ase-massa on karbamoyylioksimetyyliryhmä, so. ryhmä -CH2“0-CO-NH2, voidaan valmistaa saattamalla 3-hydroksimetyylikefalosporiini-yhdiste reagoimaan kaavan
R-NCO I
mukaisen substituoidun isosyanaatin kanssa, jossa R on suoja-ryhmä, kuten triklooriasetyyli-, 2,2,2-trikloorietoksikarbo-nyyli- tai kloorisulfonyyliryhmä. Suojaryhmä R voidaan lohkaista esimerkiksi hydrolyyttisesti, pelkistäen tai hapolla, jolloin saadaan haluttu 3-karbamoyylioksimetyylikefalosporiini.
Tunnetun menetelmän haittana on, että kaavan I mukaiset isosyanaatit, joita tähän mennessä on ehdotettu sopiviksi kar-bamoylointiaineiksi, ovat melko vaikeita valmistaa, koska joudutaan käyttämään vaarallisia ja/tai kalliita reagensseja. Edelleen näiden reagenssien ja saatujen isosyanaattien kuljetus saattaa olla vaikeaa tai mahdotonta. Siten esim. karbamoylointiaineiden, kuten kloorisulfonyyli-isosyanaatin ja triklooriasetyyli-iso-syanaatin, valmistus sisältää tyypillisesti rikkitrioksidin reaktion kloorisyanidin kanssa ja triklooriasetamidin reaktion oksa-lyylikloridin kanssa vastaavasti.
Nyt on keksitty, että 3-karbamoyylioksimetyylikefalospo-riineja voidaan valmistaa hyvällä saannolla hydrolysoimalla 3-fosfonokarbamoyylioksimetyyli-(3-CH2O.CO.NH.PO(OH2)-kefalo-sporiineja. Tällaisia fosfonokarbamoyylioksimetyylikefalosporii-neja voidaan valmistaa suhteellisen yksinkertaisella ja taloudellisella tavalla, eikä niitä välttämättä tarvitse eristää.
Keksinnön kohteena on siten menetelmä 3-karbamoyylioksi-metyylikefalosporiiniyhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava H s H1-!_^ \ J-N ^J_CH2-0-C0-NH2 θ' COOR2
II
jossa R^ on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 7-aseman substi- 2 73437 tuentti ja R on vety tai karboksyylisuojaryhmä, ja sen suolojen valmistamiseksi. Keksinnön mukaiselle yhdisteelle on tunnusomaista, että hydrolysoidaan 3-fosfonokarbamoyylioksimetyylikefalo-sporiiniyhdiste, jolla on kaava
H
r"1—%-^S\
I III
Λ-N . -CH OCONH-P (OH) U 0 COOR2 1 . 2 ;jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola pH:ssa alle 5, ja -5...105°C:n lämpötilassa.
Kaavojen II ja III mukaiset yhdisteet voivat muodostaa emässuoloja, kuten alkalimetallisuoloja, esim. natrium- tai kaliumsuoloja, maa-alkalimetallisuoloja, esim. kalsiumsuoloja, ammonium- ja orgaanisten amiinien suoloja, esim. prokaiini-, 1-aminoadamantaani-, fenyy1ietyylibentsyylianiini-, dibentsyyli-etyleenidiamiini-, etanoliamiini-, dietanoliamiini-, trietanoli-amiini-, N-metyyliglukosamiinisuoloja ja suoloja aminohappojen kanssa (esim. d-, 1- ja dl-muodossa olevien lysiinin, aryiniinin, ornitiinin ja histidiinin suoloja). Erityisen edullinen keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu yhdiste on (6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyyli-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetami-dä7kef-3-em-4-karboksyylihappo, jolle on hyväksytty nimi kefurok-siimi, ja sen myrkyttömät johdannaiset, joita voidaan valmistaa hydrolysoimalla vastaavasta (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyylioksime-tyyli-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7kef-3-em-4-karboksyylihaposta tai sen suolasta.
3-fosfonokarbamoyylioksimetyylikefalosporiinin hydrolyysi suoritetaan sopivasti vesipitoisessa liuoksessa. Reaktioväliai-neena voi olla joko vesi yksinään, tai yhdessä veden kanssa sekoittuvan inertin orgaanisen liuottimen kanssa. Käytettäviksi sopivia liuottimia ovat eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dioksaani.
> 4 73437
Keksinnön mukainen hydrolyysireaktio suoritetaan yleensä pH-arvossa alle 5 ja edullisesti pH-arvossa 3-4. Tämän pH-arvon saavuttamiseksi voi olla tarpeen lisätä joko emästä tai happoa reaktioseokseen. Hydrolyysin suorituksessa saattaa myös olla edullista puskuroida vesipitoinen systeemi, esim. natriumkarbonaatilla, natriumvetykarbonaatilla, kalsiumkarbonaatilla tai kalsiumhydroksidilla, tai saattaa olla tarpeen lisätä happoa tai emästä, esim. natriumhydroksidia, pH:n pitämiseksi hydrolyysin aikana halutulla alueella. Erityisen edulliseksi on osoittautunut natriumvetykarbonaatin lisääminen hydrolyysireaktioon.
Hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi lämpötila-a]ueel-la -5° - +‘O5°C, esimerkiksi +15° - +60°C, ja reaktiota voidaan seurata esimerkiksi kromatografiän avulla. Reaktioaikaan vaikuttaa olennaisesti reaktiosysteemin lämpötila ja pH.
Hydrolyysireaktion päätyttyä haluttu kaavan II mukainen 3-karbamoyylioksimetyylikefalosporiini voidaan eristää tavanomaisin menetelmin, esim. liuotinuutolla, kun tuotteena on karboksyy-lisuojattu johdannainen, kuten esteri, tai tekemällä reaktioseos happameksi ja saostamalla tai uuttamalla, kun kefalosporiiniyhdis-te on vapaana happona tai suolana.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävät kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan sopivasti valmistaa vastaavasta 3-hydroksimetyylikefalosporiinista, jolla on kaava
? S
I iv nx^^~ch2oh coor2 1 2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, esimerkiksi saattamalla se reagoimaan dihalogeenifosfinyyli-isosyanaatin kanssa, jolla on kaava X2.PO.NCO, jossa kumpikin X on halogeeni, kuten kloori, ja saattamalla saatu tuote sitten reagoimaan veden kanssa, sopivasti pH-arvossa 10 tai sen alle. Dihalogeenifosfinyyli-isosyanaatteja voidaan valmistaa yksinkertaisella ja taloudelli- li.
5 73437 sella tavalla esim. saattamalla sopiva fosforipentahalogenidi reagoimaan karbamiinihappoesterin kanssa. Haluttaessa keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetty kaavan III mukainen lähtöaine voidaan valmistaa in situ ja hydrolysoida sitten eristämättä halutuksi 3-karbamoyylioksimetyylikefalosporiiniksi. Jos halutaan eristää kaavan III mukainen yhdiste, niin reaktio veden kanssa suoritetaan edullisesti pH-arvossa 5-10.
Asyyliamidoryhmät, jotka voivat olla läsnä kefalosporii-nilähtöaineiden 7-asemassa ja keksinnön mukaisissa menetelmätuotteissa (esim. ryhmänä R1 kaavoissa II-IV) voidaan esimerkiksi valita laajasta joukosta sivuketju-asyyliamidoryhmiä, jotka tunnetaan /3-laktaamiantibioottien alalla. On ymmärrettävä, että mikäli asyyliamidoryhmässä on substituentteja, kuten amino-, hydroksi- tai merkaptoryhmiä, jotka ovat alttiita reaktioon dihalogeenifosfinyyli-isosyanaattien kanssa, nämä substituentit voidaan haluttaessa suojata substituoimalla sopivalla ryhmällä. Täten esimerkiksi aminoryhmät voidaan suojata substituoimalla mono- tai divalenttisilla salparyhmillä, sopiviin ryhmiin kuuluvat asyyliryhmät, esimerkiksi alempi alkanoyyli-, kuten asetyy-li, substituoitu alempi alkanoyyli-, esim. alempi halogeenialka-noyyli-, kuten fenyyliasetyyli- ja aroyyli-, kuten bentsoyyli-tai ftaloyyli; alempi alkoksikarbonyyliryhmät, kuten etoksikar-bonyyli-, isobutyylioksikarbonyyli- tai t-butoksikarbonyyli- ja substituoidut alempi halogeenialkoksikarbonyyli-, kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli? aryyli-alempi alkoksikarbonyyliryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyli-; sulfonyyliryhmät, esimerkiksi alempi alkyylisulfonyyli-, kuten metaanisulfonyyli- ja aryyli-sulfonyyli-, kuten bentseenisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyy-li; vlidiiniryhmät, jotka on muodostettu reaktiossa aldehydin tai ketonin kanssa, jotka muodostavat Schiffin emäksen, esimerkiksi asetoni, metyylietyyliketoni, bentsaldehydi, salisyyli-aldehydi tai etyyliasetoasetaatti; ja divalenttiset ryhmät, sellaiset, joissa typpiatomi muodostaa osan dihydropyridiinirenkaas-ta (tämän viimeisen tyyppiset suojaryhmät saadaan esimerkiksi reaktiossa formaldehydin ja /3-ketoesterin, esim. asetoetikka-hapon esterin kanssa, kuten on kuvattu BE-patentissa nro 77 694). Hydrcksyyli- tai sulfoniasyyliryhmät voidaan suojata substituoi- » 6 73437 maila vastaavalla tavalla kuin aminoryhmät/ tai mikäli sopivaa, eetteröimällä tai tioeetteröimällä (esim. haaroittuneen alempi-alkyyliryhmän, kuten isopropyyli- tai t-butyyliryhmän liittämisellä, tai aralkyyliryhmän, kuten bentsyyli-, yhden tai useamman metoksiryhmän substituoiman bentsyyli-, difenyylimetyyli- tai trifenyylinetyyliryhmän liittämisellä). Suojaryhmät voidaan välittömästi poistaa kefalosporiinituotteista alalla hyvin tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi hydrolyyttisesti, pelkistämällä tai hapolla lohkaisten tilanteen mukaan.
Mikäli asyyliamidoryhmä on karboksyyliryhmän substituoima, voi myös olla edullista suojata tämä reaktion aikana esimerkiksi eetteröimällä esteriryhmän liittämiseksi kuten tässä on kuvattu 2 ryhmän R yhteydessä.
Erityisiä asyyliryhmiä, jotka voivat olla läsnä asyyli-amidoryhmissä R**, ovat seuraavat: (i) RUCnH2nC0-, jossa Ru on aryyli- (karboksyyli- tai heterosyklinen), sykloalkyyli-, substituoitu aryyli-, substituoi-tu sykloalkyyli-, sykloalkadienyyli- tai ei-aromaattinen tai mesoioninen ryhmä, ja n on kokonaisluku 1-4. Esimerkkeihin tästä ryhmästä kuuluvat fenyyliasetyyli-, jossa fenyyliryhmä voi haluttaessa olla substituoitu esimerkiksi yhdellä tai useammalla seuraavista: fluori-, nitro-, suojattu amino-, suojattu hydroksi-(esim. esteröity hydroksi- kuten asetoksi-), metoksi-, metyyli-tio- tai metyyli-; N,N-bis-(2-kloorietyyli)aminofenyylipropio-nyyli-; tien-2- ja 3-yyliasetyyli; 3- ja 4-isoksatsolyyliasetyvli-, joko substituoitu tai substituoimaton; pyridyyliasetyyli-; tetra-tsolyyliasetyyli; sykloheksadienyyliasetyyli; tai sydnoniasetyy-liryhmä. Mikäli n on muu kuin 0, erikoisesti mikäli n on 1, asyy-liryhmän®^-hiiliatomi voi olla esimerkiksi substituoitu este-röidyllä hydroksi- (esim. asyylioksi kuten formyylioksi- tai alempi alkanoyylioksi-), eetteröidyllä hydroksi- (esim. metoksi-), suojatulla amino- (esim. kuten edellä on kuvattu), karboksi-, es-teröidyllä karboksi-, triatsolyyli-, tetratsolyyli- tai syaano-ryhmällä tai halogeeniatornilla; esimerkkeihin tällaisista oO -substituoiduista asyyliryhmistä kuuluvat esteröity 2-hydroksi- 2-fenyyliasetyyli-, N-salvattu 2-amino-2-fenyyli-asetyyli-, 2-karboksyyli-2-fenyyliasetyyli- ja esteröity 2-karboksyyli-2-fenyyliasetyyliryhmä.
7 73437 (ii) C H0 „C0-, jossa n on 0 tai kokonaisluku 1-7. Alkyyliryhmä voi olla suoraketjuinen tai haaroittunut ja haluttaessa se voi olla happi- tai rikkiatorain katkaisema ja/tai se voi olla substituoitu esimerkiksi syanoryhmällä, karboksi- tai esteröidyllä karboksiryhmällä (esim. alkoksikarbonyyliryhmällä), esteröidyllä hydroksiryhmällä, salvatulla aminoryhmällä tai kar-boksikarbonyyli (-CO.COOH) tai esteröidyllä karboksikarbonyyl.i-ryhmällä. Esimerkkeihin tällaisista ryhmistä kuuluvat formyyli-, syanoasetyyli-, butyylitioasetyyli-, heksanoyyli-, heptanoyyli-, oktanoyyli-, glutaroyyli-, esteröity glutaroyyli- ja N-salvattu (esim. N-etoksikarbonyyli- tai N-bentsoyyli-) ja vapaavalintaisesti esteröity R-5-amino-5-karboksipentanoyyli- (esim. R-5-bentsamido-5-difenyylimetoksikarbonyyli-5-isobutoksikarbonyyli-aminopentanoyyli-) .
(iii)
Rv u *
R ZC-CO-RW
jossa RU:lla on kohdalla (i) annettu merkitys ja se lisäksi voi olla bentsyyli-, R ja R (jotka voivat olla samat tai erilaiset) molemmat tarkoittavat vetyatomia, fenyyli-, bentsyyli-, fenetyy-li- tai alempi alkyyliryhmää ja Z on happi- tai rikkiatomi. Esimerkkeihin tällaisista ryhmistä kuuluvat fenoksiasetyyli-, 2-fe-noksi-2-fenyyliasetyyli-, fenoksipropionyyli-, 2-fenoksibutyryy-li-, bentsylioksikarbonyyli-, 2-fenoksipropionyyli-, 2-fenoksi-butyryyli-, metyylitiofenoksiasetyyli-, fenyylitioasetyyli-, kloori- ja fluorifenyylitioasetyyli-, pyridyylitioasetyyli- ja bentsyyliasetyyliryhmät.
(iv) Kaavan R^.CO.CO-mukaiset substituoidut glyoksilyyli-ryhmät, jossa R^ on alifaattinen, aralifaattinen tai aromaattinen ryhmä, esim. fenyyli-, tienyyli- tai furyyliryhmä tai fuusioitunut bentseenirengas. Myös tähän luokkaan kuuluvat yllämainittujen substituoitujen glyoksylyyliryhmien cO-karbonyylijohdannaiset, esim. -alkoksi-imino, °<^-aryylioksi-imino- ja -asyylioksi-iminojohdannaiset, erikoisesti ne, joilla on 8 73437 syn-konfiguraatio suhteessa 7-karboksiamidoryhmään. Tämän tyyppiset ryhmät, joista on esimerkkinä Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetyyliryhmä, ja joita voidaan esittää kaavalla: R3C.CO- 11
N
^OR4 3 jossa R esittää vetyatomia tai orgaanista ryhmää (erikoisesti karbosyklistä tai heterosyklistä aromaattista ryhmää kuten fe- nyyli-, naftyyli-, tienyyli-, tiatsolyyli- esim. aminotiatsolyy- 4 li-, tai furyyli-) ja R esittää vetyatomia, asyyliryhmää (esim. alempi alkanoyyli-, alkenoyyli-, alkynoyyli-, halogeenialkanoyy-li-, alkoksikarbonyyli-, halogeenialkoksikarbonyyli-, alkyylitio-karbonyyli- tai aralkyylioksikarbonyyliryhmä tai aroyyli- tai karbamoyyliryhmä) tai eetteröivä ryhmä (esim. alempi alkyyli-, alkenyyli-, alkynyyli-, sykloalkyyli-, sykloalkenyyli- tai aral-kyyliryhmä tai karbosyklinen tai heterosyklinen aryyliryhmä, tai mikä tahansa näistä ryhmistä substituoituna karboksi-, esteröi-dyllä karboksi-, aminokarbonyyli- tai N-substituoidulla amino-karbonyyliryhmällä), on kuvattu yksityiskohtaisemmin BE-paten-teissa nrot 778 630, 783 449, 801 997, 806 450, 823 651 ja 843 152.
2
Mikäli R kaavoissa II-IV esittää esteröivää ryhmää, tämä voi olla esimerkiksi valittu laajasta esteröivien ryhmien joukosta, joka tunnetaan kefalosporiinialalla. Joukko tämän tyyppisiä ryhmiä sekä niiden liittämis- ja seuraavat poistomenetelmät on kuvattu GB-patentissa nro 1 342 241. Edustaviin esteröiviin ryhmiin kuuluvat siten aryyli- alempialkyyliryhmät kuten p-metoksi-bentsyyli-, p-nitrobentsyyli- ja difenyylimetyyli; alempi alkyyli- ryhmät kuten t-butyyli-; ja alempi halogeenialkyyliryhmät kuten 2 2,2,2-trikloorietyyli. On tietysti ymmärrettävä, että R voi tarkoittaa esteriryhmää yhdisteessä, jota aiotaan käyttää lääketieteessä, jossa tapauksessa tämän ryhmän tulisi olla fysiologisesti hyväksyttävä. Käytettäessä tällaista esteriryhmää ei mahdollisesti ole välttämätöntä tai haluttavaa saada aikaan karbok-syyliryhmän suojauksen poistoa.
9 73437
Mikäli annetun preparatiivisen jakson lopussa saadaan kaavan lii tai IV mukaisen yhdisteen sulfoksidianalogi, muuttaminen vastaavaksi sulfidiksi voidaan esimerkiksi saada tapahtumaan pelkistämällä vastaava asyylioksisulfonium- tai alkyylioksisulfonium-suola, joka on valmistettu in situ, tunnetulla menetelmällä kuten on kuvattu GB-patenttijulkaisussa nro 1 453 049.
Kuten on myös kuvattu GB-patenttijulkaisussa nro 1 453 049, voidaan kef-2-eemi-4-karboksyylihappoesteri muuttaa halutuksi kef-3-eemi yhdisteeksi käsittelemällä edellistä emäksellä.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Niissä on kaikki lämpötilat ilmoitettu Celsius-asteina. Esimerkkien 2 ja 3 yhdisteiden rakenteet vahvistettiin IR- ja NMR-spektreillä, NMR-spektri suoritettiin 100 MHzrllä. Ohutkerroskromatografiässä (TLC) käytettiin etukäteen päällystettyjä levyjä (Merck ^54' päällysteen paksuus 0,25 mm) ja niitä tarkasteltiin UV-valossa aaltopituudella 254 nm ja ne kehitettiin suihkuttamalla ninhydriiniä n-bu-tanolissa ja kuumentamalla noin 140°:ssa tai jodihöyryllä.
Valmistus 1 (6R, 7R) -3-fosfonokarbamoyylioksimetyyli-7-i/Z-2- (fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidQ7kef-3-eemi-4-karboksyyli-happo
Dikloorifosfinyyli-isosyanaattia (5,28 g) dioksaanissa (20 ml) lisättiin sekoitettuun (6R,7R)-3-hydroksimetyyli-7-//]2-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-imino-asetamidokef7-3-eemi-4-karboksyyli-hapon (11,44 g) suspensioon dioksaanissa (80 ml) 16°:ssa vesi-hauteessa; ensimmäisen isosyanaattilisäyksen jälkeen lämpötila nousi 24°:een ja taas laski 17°:een. 10 minuutin kuluttua liuos suodatettiin typpi-ilmakehässä ja 1-mol NaHCO^ vesiliuosta (192 ml) lisättiin, jolloin saatiin pH 7,1. Liuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 150 ml) laktoniepäpuhtauden poistamiseksi. Etyyliasetaattia (150 ml) lisättiin sitten vesifaasiin (pH 8,2) ja pH säädettiin arvoon 0,5 lisäämällä väkevää kloorivetyhappoa. Saatu kaksifaasisuspensio erotettiin ja vesisuspensio uutettiin n-butanolilla (3 x 250 ml). Vettä (30 ml) lisättiin butanoli-uutteeseen ja vesikerros laskettiin pois. Orgaaninen faasi haihdutettiin tyhjössä paksuksi lietteeksi. Tämän lietteen suoda- 10 734 37 tus tuotti kiinteän aineen, joka pestiin eetterillä (3 x 50 ml) ja kuivattiin tyhjössä 20 tunnin ajan, jolloin saatiin otsikko- yhdiste solvatoituneena noin 1 moolin n-butanolin kanssa (5,54 g), {3^-0^ + 45° (c 0,93, pH 7 fosfaattipuskuri); ^ ma]<s 2?3 nm (El% 298).
1 cm
Vesisuspensio suodatettiin, jolloin saatiin kiinteä aine, joka pestiin n-butanolilla (30 ml) ja eetterillä (100 ml) ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (4,37 g) ZP</7q1 +44° (c 0,96, pH 7 fosfaattipuskuri); Xmaks 273 nm (E1*m 317).
1 cm
Valmistus 2 (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyylioksimetyyli-7-Zz-2-fur-2-yyli) ^-metoksi-iminoasetamidQZkef-l-eemi^-karboksyyli-hapon trinatriumsuola
Annokset (5,04 g ja 5,73 g) ensimmäistä valmistuksessa 1 saatua tuotetta liuotettiin NaHCO^ (2,52 g ja 2,86 g) -liuoksiin vedessä (35 ml). Liuokset (pH 6,7) lisättiin pylväisiin, jotka sisälsivät Amberlite XAD-2 hartsia/1 kg edeltä käsin metanolilla (5 litraa) ja vedellä (20 litraa) pestyä. Pylväät eluoitiin vedellä ja fraktiot (noin 50 ml) kerättiin ja tutkittiin TLC:llä. Fraktiot 15-25 molemmista tuotteista yhdistettiin (pH 8,3 ja 7,5) ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta (3,15 g ja 2,80 g).
Nämä kaksi kiinteää ainetta yhdistettiin, liuotettiin veteen (50 ml) ja kromatografioitiin uudelleen samassa pylväässä (sen jälkeen kun oli pesty kahdesti vedellä (2 litraa). Fraktiot (noin 50 ml) kerättiin ja tutkittiin TLCsllä. Fraktiot 22-30 yhdistettiin ja pakastekuivattiin, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,02 g), (ÖOJ+41,8° (c 1,037, H20) ; \maks 275 nm <E!4cm 297>·
Valmistus 3 (a) (6R,7R)-3-dimetoksifosforyylikarbamoyylioksimetyyli- 7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamid67kef-3-em-4-karboksyyllhappo
Dimetoksifosfinyyli-isosyanaatin (7,25 g) liuos kuivassa tetrahydrofuraanissa (4 ml) lisättiin (6R,7R)-7-/Z-2-(fur-2-yyli)- 2-metoksi-iminoasetamido7-3-hydroksimetyylikef-3-em-4-karboksyyli- 73437 1 1 hapon (6,10 g) liuokseen kuivassa tetrahydrofuraanissa (40 ml), ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1,5 tuntia. Sitten seos haihdutettiin tyhjössä, saatu öljymäinen kumi liuotettiin etyyliasetaattiin (50 ml). Orgaaninen liuos uutettiin kyllästetyllä natriumkarbonaattiliuoksella (50 ml), ja vesiuute pestiin etyyliasetaatilla. Vesiuutteen päälle lisättiin etyyliasetaatti-kerros (30 ml), vesiuute tehtiin happameksi (pH 0,5) väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 30 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin (natriumsulfaatilla) ja haihdutettiin tyhjössä valkeaksi vaahdoksi. Trituroimalla saatua vaahtoa di-isopropyylieetterissä saatiin lähes valkeata kiinteätä ainetta, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Lisäämällä etyyli-asetaattiliuokseen di-isopropyylieetteriä (400 ml) saatiin sakka, joka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin otsikon yhdiste (8,27 g) valkeana kiinteänä aineena, sp. (M^q) 72°, [pC,J +38° (c 0,96, fosfaattipuskuri pH 7).
(b) (R ja S)-1-asetoksietyyli(6R,7R)-3-dimetoksifosforyy-likarbamoyyliokslmetyyli-7-Z^-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamido7-kef-3-em-4-karboksylaatti la (R ja S)-1-asetoksietyyli(4R,6R,7R)-3-dimetoksifosforyylikarba-moyylioksimetyyli-7-Z3-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-imino-asetamida7kef-2-em-4-karboksylaatti (6R,7R)-3-dimetoksifosforyylikarbamoyylioksimetyyli-7-{Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamida7kef-3-em-4-karboksyyli-hapon (4,26 g) ja dimetyyliformamidin (10 ml) seokseen lisättiin huoneen lämpötilassa kaliumkarbonaattia (0,55 g). Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia, jolloin suurin osa kaliumkarbonaatista liukeni. Reaktioseos jäähdytettiin 0°C:een, ja siihen lisättiin (R,S)-1-asetoksietyylibromidin (1,47 g) liuos dimetyyliformamidis-sa (5 ml). Saatua liuosta sekoitettiin 0°:ssa tunnin ajan, sitten se jaettiin 2-n kloorivetyhapon (100 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin vielä etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla (2 x 100 ml), vedellä (2 x 100 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella (2 x 100 ml), vedellä (2 x 100 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin (natrium- 12 73437 sulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatu vaahto liuotettiin etyyliasetaattiin (10 ml), saostettiin di-isopro-pyylieetterillä, jolloin saatiin seoksena otsikon estereitä (2,01 g) valkeana kiinteänä aineena, (Nujol) 3180-3150 (2 x NH) , 1790 ( β -laktaami) , 1764 (CO-R) ja 1680 ja 1538 cm-1 (CONH). NMR-spektrin (DMSO-dg) mukaan /\3: Δ2-isomeerien suhde oli noin 3:2.
(c) (R ja S)-1-asetoksietyyli(IS,6R,7R)-3-dimetoksifos-foryylikarbampyylioksimetyyli-?-/]^^- (fur-2-yyli) - 2-metoksi-iminoasetamidä7-kef-3-em-4-karboksylaatti-1-oksidi
Kahteen erään (R ja S)-l-asetoksietyyli(6R,7R)-3-dime-toksifosf oryylikarbamoyylioksimetyyli-7-</z-2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamidö7kef-3-em-4-karboksylaattia ja senΔ isomeeria (suhde noin 3:2) (3,34 g) kuivassa dikloorimetaanis- sa (20 ml) lisättiin sekoittaen 0°:ssa m-klooriperbentsoehappoa (0,944 g) dikloorimetaanissa (10 ml). 25 minuutin kuluttua reaktio ei ollut täydellinen (TLC) ja lisättiin toinen annos m-klooriperbentsoehappoa (93 mg) ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia, sitten se haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin vaahtomainen tuote. TLC osoitti hapetuksen olleen epätäydellinen, joten vaahto liuotettiin dikloorimetaaniin ja liuosta käsiteltiin edelleen m-klooriperbentsoehapolla (0,236 g) 20 minuuttia, jolloin reaktio oli täydellinen. Reaktioseos haihdutettiin tyhjössä, saatu vaahto liuotettiin etyyliasetaattiin (5 ml) ja saostettiin lisäämällä ylimäärin di-isopropyylieette-riä. Otsikon yhdiste (3,033 g) saatiin vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. (M^g) 150°, +67,5° (c 0,98, DMSO) .
(d) (R ja S)-1-asetoksietyyli(6R,7R)-3-dimetoksifosfo-ryylikarbamoyylioksimetyyli-7-ZjS~2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido7kef-3-em-4-karboksylaatti
Edellä kohdassa (b) saadun tuotteen (2,38 g) liuokseen dimetyyliformamidissa (15 ml) lisättiin 0°:ssa peräkkäin kalium-jodidia (2,50 g) ja asetyylikloridia (0,56 ml).
Reaktioseosta sekoitettiin 70 minuuttia 0°:ssa, sitten se jaettiin etyyliasetaatin (100 ml) ja 2-n kloorivetyhapon
II
13 73437 (100 ml) kesken. Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml), ja yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin peräkkäin 2-n kloorivetyhapolla (100 ml), natriummetabisulfiitin vesiliuoksella (2 x 100 ml), 2-n kloorivetyhapolla (100 ml), vedellä (100 ml), kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (100 ml), vedellä (100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (100 ml). Orgaaninen uute kuivattiin (magnesiumsulfaatilla) ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen vaahto, josta saostamalla di-isopropyylieetterillä saatiin otsikon esteri (1,722 g) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, sp. (M^q) 101°, ZpO_7p^'^ +22,4° (c 0,89, DMSO).
(e) (R ja S)-l-asetoksietyyll(6R,7R)-3-fosfonokarbamoyy-li-oksimetyyli-7-ZZ-2-(fur-2-yyli-2-metoksi-imino-asetamido7-kef-3-em-4-karboksylaatti (R ja S)-asetoksietyyli(6R,7R)-3-dimetoksifosforyylikarba-moyylioksimetyyli-7-/Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidq7-kef-3-em-4-karboksylaatin (0,62 g) ja trimetyylisilyyliuretaanin (0,16 g) seokseen kuivassa dikloorimetaanissa (12 ml) lisättiin 0°:ssa typpikehässä sekoittaen bromitrimetyylisilaania (0,31 g) dikloorimetaanissa (3 ml). 2,5 tunnin kuluttua reaktioseos haihdutettiin tyhjössä. Saatu vaahto liuotettiin etyyliasetaattiin (30 ml), jolloin vähäinen osa jäi liukenematta. Suodatettua orgaanista liuosta käsiteltiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella (30 ml), ja vesiliuoksen päälle lisättiin butan-1-olikerros (20 ml), liuos tehtiin happameksi (pH 0,5) väkevällä kloorivetyhapolla. Vesifaasi uutettiin butan-1-olilla (2 x 15 ml), yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutettiin tyhjössä. Saatua kiinteätä ainetta trituroitiin di-isopropyylieetterissä, jolloin saatiin otsikon esteri (0,396 g) kiinteänä aineena; (Nujol) 3270 (NH), 1788 ( β-laktaami), 1734 (C02R) ja 1684 ja 1540 cm-1 (CONH) ; ‘'[‘(DMSO-d6) 0,18 (d, J 8 Hz, NH) , 2,9-3,4 (leveä m, 2 päällekkäistä q, CHCH^), 4,14 (m, 7-H, diastereoisomeerien seos), 4,76 (m, 6-H, diastereoisomeerien seos), 7,92 (s, OCOCH^) ja 8,52 (d, J 5 Hz, CHCH3).
14 734 37
Esimerkki 1 (6R, 7R) -3-karbamoyyllokslmetyyll-7-ZZ-2-(fur-2-yyli) -2- metoksi-iminoasetamlda7kef~3-em-4-karboksyyllhappo (kefuroksiimi) (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyylioksimetyyli-7-^Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamida7kef-3-em-4-karboksyylihapon (0,35 g) liuosta veden (4 ml) ja dioksaanin (1 ml) seoksessa pidettiin 5 tuntia 40°:ssa, 16 tuntia huoneen lämpötilassa, 6 tuntia 40°:ssa ja 16 tuntia 20°:ssa. Otsikon yhdisteen muodostumista seurattiin TLCrllä. Saatu sakka suodatettiin. Liuoksen pH säädettiin 4:stä 7:ään lisäämällä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta.
Saatu seos pestiin etyyliasetaatilla (25 ml), ja vesifaasi tehtiin happameksi (pH 2) väkevällä kloorivetyhapolla ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 25 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin ja pestiin peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin (magnesiumsulfaatti) ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Trituroimalla saatua öljymäistä haihdutusjäännöstä eetterissä saatiin otsikon yhdiste (41 mg) kiinteänä aineena. UV-spektri (pH 6 fosfaattipuskuri) ja NMR-spektri (DMSO-D6) olivat yhtäpitävät autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 2 (Kefuroksiimi) (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyylioksimetyyli-7-£Z-2-(fur-2-yyli)-2-metoksi-iminoasetamidd7kef-3-em-4-karboksyylihapon tri-natriumsuolan trihydraatin (1,25 g) vesiliuoksen (40 ml vettä) pH säädettiin 2-n kloorivetyhapolla ja kyllästetyllä NaHC03-vesiliuoksella 6,9:stä 3,5:een. Liuos sai seistä 40°:ssa 3,75 tuntia.
Reaktioseoksen pH pidettiin arvossa noin 3,5 lisäämällä ajoittain 2-n kloorivetyhappoa. 3,75 tunnin kuluttua lisättiin kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta pH:n säätämiseksi arvoon 7 ja liuos pestiin etyyliasetaatilla (50 ml), sitten sen päälle kaadettiin lisää etyyliasetaattia (50 ml). Orgaaninen faasi tehtiin happameksi (pH 2) ortofosforihapolla ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla (50 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä (2 x 50 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella
II
73437 15 (50 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon yhdiste (0,600 g) vai- 21 o keana kiinteänä aineena, £oC_7^ +51° (c, 1,00, DMSO), ^ maks (pH 6 fosfaattipuskuri) 275 nm (E]%cm 422, £l7 900).
Esimerkki 3 (R ja S)-1-asetoksietyyli(6R,7R)-3-karbamoyylioksimetyy-1Ϊ-7-/Ζ-2-(fur-2-yyll)-2-metoksi-iminoasetamido7kef-3-em-4-karboksylaatti (R ja S)-1-asetoksietyyli(6R,7R)-3-fosfonokarbamoyyli-oksimetyyli-7-/Z-2- (fur-2-yyli) -2-metoksi-iminoasetamido7kef-3-em-4-karboksylaatin (0,226 g) liuosta tetrahydrofuraanin (5 ml) ja pH 4 puskurin (20 ml) seoksessa pidettiin pH-arvossa 4 40°:ssa 3,75 tuntia.
Liuos kaadettiin sitten natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen (20 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 20 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä (2 x 20 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (20 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin. Saatuun öljyyn (0,092 g) lisättiin etyyliasetaatti-petrolieetteriä (kp. 40-60°), jolloin saostui otsikon esteri (0,054 g) kiinteänä aineena: /oGj7^2 +57,3° (c 1,08, DMSO), λ naks ,chc13> 281 nm <ΕΓαη 289' tu 750> ·
Claims (1)
16 73437 Patenttivaatimus Menetelmä 3-karbamoyylioksimetyylikefalosporiiniyhdis-teen valmistamiseksi, jolla on kaava H rH— l N -ch2-o-co-nh2 II σ | COOR2 jossa R on kefalosporiinikemiassa tavanomainen 7-aseman substi-2 tuentti ja R on vety tai karboksyylisuojaryhmä, ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydrolysoidaan 3-fosfonokarbamoyylioksimetyylikefalosporiiniyhdiste, jolla on kaava H R1-i- -N \ -CH„OCONH-P(OH) III O 1 λ O COOR2 jossa R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, tai sen suola pH:ssa alle 5, ja -5...i05°c;n lämpötilassa. I!
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7912215A GB2018764B (en) | 1978-04-07 | 1979-04-06 | Cephalosporin compounds |
| GB7912215 | 1979-04-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI792928A FI792928A (fi) | 1980-10-07 |
| FI73437B true FI73437B (fi) | 1987-06-30 |
| FI73437C FI73437C (fi) | 1987-10-09 |
Family
ID=10504408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI792928A FI73437C (fi) | 1979-04-06 | 1979-09-20 | Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4258183A (fi) |
| JP (1) | JPS55136289A (fi) |
| KR (1) | KR830000686B1 (fi) |
| AT (1) | AT367424B (fi) |
| BE (1) | BE878900A (fi) |
| CH (1) | CH646975A5 (fi) |
| DE (1) | DE2938065A1 (fi) |
| DK (1) | DK159155C (fi) |
| ES (1) | ES484321A1 (fi) |
| FI (1) | FI73437C (fi) |
| FR (1) | FR2453176A1 (fi) |
| IL (1) | IL58287A (fi) |
| IT (1) | IT1164704B (fi) |
| NL (1) | NL7907000A (fi) |
| PT (1) | PT70205A (fi) |
| SE (1) | SE445738B (fi) |
| YU (1) | YU230379A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| IN189046B (fi) | 1998-03-30 | 2002-12-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| WO2000053609A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefuroxime |
| KR100669507B1 (ko) * | 2000-08-01 | 2007-01-16 | 보령제약 주식회사 | 세푸록심의 제조방법 |
| AT411996B (de) * | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE664955A (fi) * | 1964-06-05 | |||
| US3905967A (en) * | 1971-05-07 | 1975-09-16 | Smithkline Corp | Method for O-acylating 7-acylamino-cephalosporadesic acids |
| US3875152A (en) * | 1971-11-09 | 1975-04-01 | American Home Prod | Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins and methods of production |
| NL7216136A (fi) * | 1971-12-14 | 1973-06-18 | ||
| GB1519997A (en) * | 1974-09-20 | 1978-08-02 | Sumitomo Chemical Co | Preparation o peptides and cephalosporis |
| JPS53135996A (en) * | 1977-04-27 | 1978-11-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin compounds |
| SE7903096L (sv) * | 1978-04-07 | 1979-12-17 | Glaxo Group Ltd | Forfarande for framstellning av cefalosporinforeningar |
-
1979
- 1979-09-20 FR FR7923473A patent/FR2453176A1/fr active Granted
- 1979-09-20 IL IL58287A patent/IL58287A/xx unknown
- 1979-09-20 CH CH851379A patent/CH646975A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 DE DE19792938065 patent/DE2938065A1/de active Granted
- 1979-09-20 BE BE0/197236A patent/BE878900A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 IT IT50306/79A patent/IT1164704B/it active
- 1979-09-20 JP JP12021379A patent/JPS55136289A/ja active Granted
- 1979-09-20 NL NL7907000A patent/NL7907000A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-20 ES ES484321A patent/ES484321A1/es not_active Expired
- 1979-09-20 DK DK392879A patent/DK159155C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 PT PT70205A patent/PT70205A/pt unknown
- 1979-09-20 AT AT0619879A patent/AT367424B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 US US06/077,758 patent/US4258183A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-20 SE SE7907815A patent/SE445738B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 KR KR1019790003249A patent/KR830000686B1/ko active
- 1979-09-20 FI FI792928A patent/FI73437C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-29 YU YU02303/79A patent/YU230379A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2453176A1 (fr) | 1980-10-31 |
| BE878900A (fr) | 1980-03-20 |
| ES484321A1 (es) | 1980-10-01 |
| NL7907000A (nl) | 1980-10-08 |
| DE2938065C2 (fi) | 1991-03-14 |
| IL58287A0 (en) | 1979-12-30 |
| IT1164704B (it) | 1987-04-15 |
| JPS638955B2 (fi) | 1988-02-25 |
| KR830000686B1 (ko) | 1983-03-29 |
| SE445738B (sv) | 1986-07-14 |
| AT367424B (de) | 1982-07-12 |
| DK159155B (da) | 1990-09-10 |
| JPS55136289A (en) | 1980-10-23 |
| DK392879A (da) | 1980-10-07 |
| SE7907815L (sv) | 1980-10-07 |
| CH646975A5 (de) | 1984-12-28 |
| IL58287A (en) | 1982-08-31 |
| FI792928A (fi) | 1980-10-07 |
| US4258183A (en) | 1981-03-24 |
| DE2938065A1 (de) | 1980-10-16 |
| ATA619879A (de) | 1981-11-15 |
| YU230379A (en) | 1983-06-30 |
| DK159155C (da) | 1991-02-11 |
| IT7950306A0 (it) | 1979-09-20 |
| FI73437C (fi) | 1987-10-09 |
| PT70205A (en) | 1979-10-01 |
| FR2453176B1 (fi) | 1983-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI56841C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-acylaminocefalosporansyraderivat och 6-acylaminopenicillansyraderivat | |
| US3960845A (en) | Process for preparing 7β-acylamino-7α-alkoxycephalosporins or 6β-acylamino-6α-alkoxypenicillins | |
| US3775410A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| DK157027B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 7beta-amino-3-cephem-3-o1-4-carboxylsyreforbindelser eller salte deraf | |
| US3741959A (en) | Acylation of 7-aminocephalosporin or 6-aminopenicillin | |
| FI73437B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 3-karbamoyloximetylkefalosporinfoereningar. | |
| US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
| US4312982A (en) | α-Acylureidocephalosporins and salts and esters thereof | |
| SU546282A3 (ru) | Способ получени 7- -амино-7 метокси-цефалоспориновых эфиров | |
| GB2071664A (en) | Phosphonic acid derivatives of 7-((2-amino-4- thiazolyl)oximino)cephalosporins | |
| US4284767A (en) | Process for preparing 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins | |
| NO763600L (fi) | ||
| US4086423A (en) | Process for cephem synthesis | |
| US4081595A (en) | Reduction giving 3-cephem compounds | |
| US4167630A (en) | Process for epimerizing beta-lactam antibiotic compounds, and related products | |
| FI66186B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra- och cefalosporansyraderivat | |
| US4284766A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
| US4252974A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US3993758A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4447602A (en) | Process to prepare 7-substituted cephalosporins or 6-substituted penicillins | |
| US4323676A (en) | Process for preparing cephalosporins | |
| IE48286B1 (en) | 3-phosphonocarbamoyl-oxymethyl cephalosporins and the production of 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins | |
| GB2047682A (en) | 3-carbamoyloxymethyl- cephalosporins | |
| US4198503A (en) | 3-Carbamoyl substituted-7-ureido substituted cephalosporins | |
| US3994911A (en) | Intermediate for producing semi-synthetic penicillins and cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GLAXO GROUP LIMITED |