DK159155B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK159155B DK159155B DK392879A DK392879A DK159155B DK 159155 B DK159155 B DK 159155B DK 392879 A DK392879 A DK 392879A DK 392879 A DK392879 A DK 392879A DK 159155 B DK159155 B DK 159155B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- ceph
- compound
- groups
- fur
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- -1 ceph-3-em compound Chemical class 0.000 claims description 54
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 2
- SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N (6r)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-3-en-8-one Chemical compound S1C=CCN2C(=O)C[C@H]21 SXBDXXFTJVHSAF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- CMBFENSCYPBFLC-UCBXJQBOSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(phosphonocarbamoyloxymethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(=O)NP(O)(O)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 CMBFENSCYPBFLC-UCBXJQBOSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-SWWZKJRFSA-N 55268-75-2 Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-SWWZKJRFSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N cepham Chemical compound S1CCCN2C(=O)C[C@H]21 QHTOIDKCEPKVCM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004993 haloalkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N (2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-2-(methylamino)hexanal Chemical compound CN[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO LDDMACCNBZAMSG-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- NSOUVLWTXHIJTF-GSZPVPPHSA-N (6r,7r)-3-(dimethoxyphosphorylcarbamoyloxymethyl)-7-[[(2z)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(=O)NP(=O)(OC)OC)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 NSOUVLWTXHIJTF-GSZPVPPHSA-N 0.000 description 1
- OUSLHGWWWMRAIG-FBCAJUAOSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(furan-2-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(CO)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 OUSLHGWWWMRAIG-FBCAJUAOSA-N 0.000 description 1
- UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetamide Chemical compound OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl UPQQXPKAYZYUKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- YLIVBRNSSAPHLA-PEKPZTODSA-N CO/N=C(\C(N[C@@H]([C@H]1SC=C(COC(NP(OC)(OC)=O)=O)[C@H](C(O)=O)N11)C1=O)=O)/C1=CC=CO1 Chemical compound CO/N=C(\C(N[C@@H]([C@H]1SC=C(COC(NP(OC)(OC)=O)=O)[C@H](C(O)=O)N11)C1=O)=O)/C1=CC=CO1 YLIVBRNSSAPHLA-PEKPZTODSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 125000000520 N-substituted aminocarbonyl group Chemical group [*]NC(=O)* 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004691 alkyl thio carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002252 carbamoylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N cyanogen chloride Chemical compound ClC#N QPJDMGCKMHUXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001485 cycloalkadienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphorylimino(oxo)methane Chemical compound ClP(Cl)(=O)N=C=O QKPIQPBNFUNZSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RPNPLURUJVCOAA-UHFFFAOYSA-N dimethoxyphosphorylimino(oxo)methane Chemical compound COP(=O)(OC)N=C=O RPNPLURUJVCOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N ethyl n-trimethylsilylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)N[Si](C)(C)C FSJQEJPDCPNWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-ethylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(CC)CC1=CC=CC=C1 HSZCJVZRHXPCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65613—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
DK 159155 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinfor- bindelser med den i krav 1's indledning viste almene formel 12 3 II, hvor R / R , R , Z og den brudte linie har de sammesteds 5 angivne betydninger, eller salte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De cephalosporinforbindelser der er omtalt i nærværende beskrivelse er navngivet systematisk udfra stoffet cepham 10 efter J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3400; benævnelsen cephem refererer til den basale cephamstruktur med én dobbeltbinding.
Der kendes mange cephalosporinforbindelser som har an-tibakteriel aktivitet. Disse forbindelser har Δ -umættethed og er almindeligvis substitueret i 3-stillingen med en metylgruppe 15 eller substitueret metylgruppe, i 4-stillingen med en karboxy-gruppe og i 73-stillingen med en acylamidogruppe. I nogle tilfælde kan forbindelserne desuden være substitueret i andre stillinger, fx i 2-stillingen, fx med en eller to metylgrupper eller en metylengruppe, og/eller i 7a-stillingen, her fx 20 med en lavere alkyl-, alkoxy- eller alkyltiogruppe.
En klasse cephalosporinantibiotika der har tiltrukket sig betydelig interesse omfatter forbindelser der er substitueret i 3-stillingen med en karbamoyloxymetylgruppe, dvs. gruppen -CH2.O.CO.NH2; der er foreslået et antal antibiotika 25 af denne type og med forskellige 7{3-acylamidogrupper.
Disse 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser kan hensigtsmæssigt fremstilles ved at man omsætter en 3-hydroxy-metylcephalosporinforbindelse med et substitueret isocyanat, dvs. en forbindelse med formlen
30 R. NCO I
hvor R er en labil beskyttende gruppe, fx en trikloracetylgruppe, 2,2,2-triklorætoxykarbonylgruppe eller klorsulfonyl-gruppe. Denne reaktion fører til dannelse af et N-monosubsti-35 tueret 3-karbamoyloxymetylcephalosporin hvor substituenten i 3-stillingen har formlen -ch2.o.co.nhr hvor R har den ovenfor angivne betydning; den labile gruppe 2
DK 159155 B
kan spaltes fra dette produkt fx ved hydrolytisk, reduktiv eller syreinduceret spaltning alt efter omstændighederne, hvorved der dannes det Ønskede 3-karbamoyloxymetylcephalospo-rin.
5 En ulempe ved tidligere foreslåede processer af den ovennævnte type er at isocyanaterne med formel I, der hidtil er blevet foreslået som egnede karbamoyleringsmidler, har tendens til at være noget vanskelige eller uhensigtsmæssige at fremstille, fx således at fremstillingen indebærer risi-10 kable og/eller kostbare reagenser. Desuden kan disse reagenser og de resulterende isocyanater være vanskelige eller umulige at transportere. Således indebærer fx fremstillingen af karba-moyleringsmidler såsom klorsulfonylisocyanat og trikloracetyl-isocyanat typisk omsætning af henholdsvis svovltrioxyd med 15 cyanogenklorid og trikloracetamid med oxalylklorid.
Det har nu vist sig at 3-karbamoyloxymetylcephalospo-riner kan fremstilles i højt udbytte ved hydrolyse af 3-fos-fonokarbamoyloxymetylcephalosporiner (S-CI^O.CO.NH-PCKOH) cephalosporiner) som defineret i krav 1. Sådanne fosfono-20 karbamoyloxymetylcephalosporiner kan fremstilles på forholdsvis simpel og økonomisk måde, eventuelt uden isolering.
Acylamidogruppen kan hensigtsmæssigt være en sådan som indeholder 1-40 og navnlig fx 1-20 kulstofatomer, eller en 2 precursor dertxl; en karboxylblokerende gruppe R kan fx 25 være den esterdannende rest af en alkohol, fenol, silanol eller stannanol, idet resten fortrinsvis er en sådan der let kan fraspaltes på et senere trin; en kortkædet alkyl-, alkyl- 3 tio- eller alkoxygruppe R kan fx indeholde 1-4 kulstofatomer og fx være en metoxygruppe.
30 Cephalosporinformlerne i dette skrift er skeletform ler som skal forstås således at de omfatter nærtbeslægtede analoger såsom 2-metyl-, 2-metylen- og 2,2-dimetylcephalospo-riner.
Opfindelsen anses også for at angå fremstilling af 35 ugiftige derivater af forbindelser med den almene formel II, hvorved forstås sådanne derivater som er fysiologisk acceptable i de doser ved hvilke de vil blive indgivet. Sådanne derivater er salte, fysiologisk acceptable estere, 1-oxyder 3
DK 159155 B
og solvater, fx hydrater, af forbindelserne med den almene formel II, og mulige kombinationer deraf.
Forbindelserne med den almene formel II inklusive de ugiftige derivater deraf udmærker sig ved antibakteriel akti-5 vitet mod en række gram-positive og gram-negative organismer, kombineret med stabilitet i nærværelse af serum.
Forbindelserne med de almene formler II.og III kan have evne til at danne salte med baser såsom alkalimetalsalte, fx med natrium eller kalium, jordalkalimetalsalte, fx med kal-10 cium, ammonium- og organiske aminsalte, fx med prokain, 1-aminoadamantan, fenylætylbenzylamin, dibenzylætylendiamin, ætanolamin, diætanolamin, triætanolamin, N-metylglukosamin, og aminosyresalte, fx salte med lysin, arginin, ornitin eller histidin id-, 1- eller dl-form.
15 Et særlig foretrukket produkt af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, der har det gængse navn cephuroxim, og ugiftige derivater deraf, der kan fremstilles ved hydrolyse af den tilsvarende forbindelse 20 (6R, 7R) *"3-fosfonokarbamoyloxymetyl-7- [Z-2- (fur-2-yl) -2-metoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre eller et salt deraf.
Hydrolysen af 3-fosfonokarbamoyloxymetylcephalosporinet udføres hensigtsmæssigt i vandig opløsning. Reaktionsmediet kan således være vand alene eller i kombination med et passen-25 de vandblandbart, inaktivt organisk opløsningsmiddel. Blandt anvendelige opløsningsmidler kan nævnes ætere såsom tetrahydro-furan og dioxan.
Hydrolysereaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres ved en pH-værdi under 5 og for-30 trinsvis i området pH 3 til 4. For at arbejde i dette område 4
DK 159155 B
kan det være nødvendigt at sætte enten syre eller base til reaktionsblandingen. Ved hydrolysereaktionen kan det være ønskeligt at pufre det vandige system, fx med natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, natriumfosfat, 5 kalciumkarbonat eller kalciumhydroxyd, eller at tilsætte en syre eller base såsom natriumhydroxyd under hydrolysens forløb for at holde pH-værdien inden for de ønskede grænser. Anvendelse af vandigt natriumhydrogenkarbonat har vist sig særligt hensigtsmæssig når man gennemfører hydrolysen.
10 Hydrolysen kan fx udføres ved en temperatur i området mellem -5 og +105°C, fx ved +15 til +60°C og kan hvor nødvendigt overvåges fx ved kromatografering. Reaktionstiden påvirkes signifikant både af temperaturen og af systemets pH-værdi.
15 Efter fuldførelse af hydrolysen kan det ønskede 3- karbamovloxymetylcephalosporin II isoleres fx ved konventionelle metoder, fx ved opløsningsmiddelekstraktion hvor cepha-losporinforbindelsen er et karboxylbeskyttet derivat såsom en ester, eller ved syrning og udfældning eller ekstraktion 20 hvor cephalosporinforbindelsen er en fri syre eller et salt.
Udgangsmaterialerne med den almene formel III til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra et tilsvarende 3-hydroxymetylcepha-losporin med den almene formel !3 r1—4—r'2'} i
^-*N CH2OH IV
O i 2
COOR
12 3 25 hvor R , R , R , Z og den brudte linie har de foran angivne betydninger, fx ved omsætning med dihalogenfosfinylisocyanater med formlen X2.PO.NCO, hvor hver X er et halogenatom, fx klor, efterfulgt af reaktion med vand, hensigtsmæssigt ved en pH-værdi på 10 eller derunder. Dihalogenfosfinylisocyanaterne 30 kan fremstilles på forholdsvis simpel og økonomisk måde, fx ved omsætning af vedkommende fosforpentahalogenid med en kar- 5
DK 159155 B
baxnidsyreester. Eventuelt kan udgangsmaterialet med formel III til brug ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles in situ og derefter hydrolyseres uden isolation til dannelse af det ønskede 3-karbamoyloxymetyl-5 cephalosporinprodukt. Hvis det imidlertid ønskes at isolere en forbindelse med formel III, gennemføres den oprindelige reaktion med vand hensigtsmæssigt ved en pH-værdi på 5-10.
Acylamidogrupper som kan være til stede i 7-stillin-gen i cephalosporin-udgangsmaterialerne og produkterne af 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, gruppen R i formlerne II til IV,udvælges inden for det store antal sidekæde-acylamidogrupper der kendes i teknikken vedrørende β-laktamantibiotika. Det vil forstås at når acylamidogruppen indeholder sådanne substituenter som amino-, hydroxy- eller 15 merkaptogrupper, kan disse substituenter beskyttes ved sub stituering med en passende gruppe. Således kan fx aminogrup-per beskyttes ved substitution med en mono- eller divalent blokerende gruppe, og hensigtsmæssige sådanne grupper er bl.a. acylgrupper såsom korte alkanoylgrupper som acetyl, substi-20 tuerede korte alkanoylgrupper som fx kortkædede halogenalka-noylgrupper såsom fenylacetyl, eller aroylgrupper såsom benzoyl eller ftaloyl; kortkædede alkoxykarbonylgrupper såsom ætoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl eller t-butoxykarbonyl samt substituerede korte alkoxykarbonylgrupper såsom korte halogen-25 alkoxykarbonyl som fx 2,2,2-trikorætoxykarbonyl; aryl-kort- kædede alkoxykarbonylgrupper såsom benzyloxykarbonyl; sulfonyl-grupper såsom kortkædede alkylsulfonylkæder som fx metansulfonyl, eller arylsulfonyl såsom benzensulfonyl- eller p-toluensulfonyl-grupper; ylidingrupper dannet ved reaktion med et aldehyd el-30 ler en keton som danner en Schiffsk base, fx acetone, metyl-ætylketon, benzaldehyd, salicylaldehyd eller ætylacetoacetat; og divalente grupper af en sådan art at nitrogenatomet udgør en del af en dihydropyridinring; (idet beskyttelsesgrupper af denne sidstnævnte slags fx vindes ved reaktion med formaldehyd 35 og en β-ketoester, fx acetoeddikesyreester, som beskrevet i BE-PS 771.694). Hydroxylgrupper og merkaptogrupper kan fx beskyttes ved substituering med karboxyliske eller sulfoniske acylgrupper på lignende måde som aminogrupper, eller hvor det 6
DK 159155 B
kan lade sig gøre ved forestring eller tioforestring (fx for at indføre en forgrenet, kortkædet alkylgruppe såsom isopropyl eller t-butyl, eller en aralkylgruppe såsom benzyl, benzyl substitueret med en eller flere metoxygrupper, difenyl-5 metyl,eller trifenylmetyl). Beskyttelsesgrupperne kan senere fjernes fra cephalosporinproduktet ved metoder der er velkendte i denne gren af teknikken, fx ved hydrolytisk, reduktiv eller syreinduceret spaltning alt efter omstændighederne.
Når acylamidogruppen er substitueret med en karboxyl-10 gruppe, kan det også være fordelagtigt at -beskytte denne under reaktionens forløb, fx ved forætring for at indføre en estergruppe som beskrevet foran i forbindelse med gruppen R .
Særlige acylgrupper der' kan være til stede i acylamidogrup-per er belyst i følgende liste, der ikke kan anses for at 15 være udtømmende: i) RuCnH2nC0-, hvor Ru er en arylgruppe (karbocyklisk eller heterocyklisk), cykloalkylgruppe, substitueret arylgruppe, substitueret cykloalkylgruppe, cykloalkadienylgruppe eller en ikke-aromatisk eller mesoionisk gruppe, og n er et helt tal 20 fra 1 til 4. Eksempler på en sådan gruppe er fenylacetyl hvor fenylgruppen eventuelt er substitueret med fx en eller flere substituenter udvalgt blandt fluoratomer, nitrogruppe, beskyttede aminogrupper, beskyttede hydroxygrupper (fx forestrede hydroxygrupper såsom acetoxygrupper), metoxygrupper, metyl-25 tiogrupper eller metylgrupper; N,N-bis-(2-klorætyl)-amino- fenylpropionyl; tien-2- og -3*-ylacetyl; 3- og 4-isoxazolyl-acetyl, enten substitueret eller usubstitueret; pyridylacetyl; tetrazolylacetyl; cyklohexadienylacetyl; eller en sydnonacetyl-gruppe. Hvis n er forskellig fra tallet 0, navnlig hvor n er 30 lig 1, kan acylgruppens α-kulstofatom være substitueret med fx en forestret hydroxygruppe (fx acyloxy såsom formyloxy eller lavere alkanoyloxy), forætret hydroxygruppe (fx metoxy), beskyttet aminogruppe (fx som beskrevet foran), karboxygrup-pe, forestret karboxygruppe, triazolyl-, tetrazolyl- eller 35 cyangruppe eller et halogenatom; eksempler på sådanne a-sub-stituerede acylgrupper er blandt andet forestret 2-hydroxy- 2-fenylacetyl, N-blokeret 2-amino-2-fenylacetyl, 2-karboxy-2-fenylacetyl og forestret 2-karboxy-2-fenylacetyl.
DK 159155 B
7 ii) CnH2n+lC0~' kvor n er tallet O eller et helt tal 1 til 7. Alkylgruppen kan være lige eller grenet og kan eventuelt være afbrudt af et oxygenatom eller svovlatom og/eller substitueret med fx en cyangruppe, en karboxygruppe eller for- 5 estret karboxygruppe (fx en alkoxykarbonylgruppe), en fores- tret hydroxygruppe, en blokeret aminogruppe eller en karboxy-karbonylgruppe (-CO.COOH) eller forestret karboxykarbonylgrup-pe. Eksempler på sådanne grupper er blandt andet formyl, cyano-acetyl, butyltioacetyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, glutar-10 oyl, forestret glutaroyl og N-blokeret (fx med N-ætoxykarbonyl eller N-benzoyl) og eventuelt forestret R-5-amino-5-karboxy-pentanoyl (fx R-5-benzamido-5-difenylmetoxykarbonylpentanoyl eller R-5-difenylmetoxykarbonyl-5-isobutoxykarbonylaminopent-anoyl).
15 u » iii) RuZC-CO- hvor Ru har den under i) angivne betydning
RW
og desforuden kan være en benzylgruppe, og hvor Rv og Rw, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom 20 eller en fenyl-, benzyl-, fenætyl- eller lavere alkylgruppe og Z er et oxygen- eller svovlatom. Eksempler på sådanne grupper er fenoxyacetyl, 2-£enoxy-2-fenylacetyl, fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, benzyloxykarbonyl, 2-fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, metyltiofenoxyacetyl, fenyltioacetyl, klor-25 og fluorfenyltioacetyl, pyridyltioacetyl og benzyltioacetyl.
iy) Substituerede glyoxylylgrupper med formlen R^.CO.CO-, hvor R^ er en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk gruppe, fx fenyl, tienyl eller furyl eller en kondenseret benzenring.
Til denne klasse substituenter hører også a-karbonylderivater 30 af de ovennævnte substituerede glyoxylylgrupper, fx a-alkoxy-imino-, α-aryloxyimino- og α-acyloxyiminoderivater, navnlig dem der har syn-konfiguration med hensyn til 7-karboxamido-gruppen. Grupper af denne type, der fx kan eksemplificeres af en Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetylgruppe og som kan 35 gengives ved formlen 8
DK 159155 B
R3C.coll N * XOR4 3 (hvor R er et hydrogenatom eller en organisk gruppe, navnlig en karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe såsom fenyl, naftyl, tienyl, tiazolyl såsom aminotiazolyl eller 4 furyl, og hvor R er hydrogen, en acylgruppe såsom en lavere 5 alkanoyl-, alkenoyl-, alkynoyl-, halogenalkanoyl-, alkoxykarb- onyl-, halogenalkoxykarbonyl-, alkyltiokarbonyl- eller aral- kyloxykarbonylgruppe eller en aroyl- eller karbamoylgruppe, eller en forætrende gruppe såsom en lavere alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl eller aralkylgruppe eller 10 karbocyklisk eller heterocyklisk arylgruppe, eller en hvilken som helst af disse grupper substitueret med en karboxy-, for- estret karboxy-, aminokarbonyl- eller N-substitueret amino- karbonylgruppe), er beskrevet mere udførtligt i BE-PS 778.630, 783.449, 801.997, 806.450, 823.651 og 843.152.
2 15 Når R i formel II til IV er en forestrende gruppe kan denne fx vælges blandt det store antal forestrende grupper der kendes i cephalosporinteknikken. Et stort antal med grupper af denne type sammen/metoder til indførelse deraf og påfølgende fjernelse er beskrevet i GB-PS 1.342.241. Repræ- 20 sentative forestrende grupper indbefatter således aryl-lav- alkylgrupper såsom p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl og difenyl- metyl; kortkædede alkylgrupper såsom t-butyl; og kortkædede halogenalkylgrupper såsom 2,2,2-triklorætyl. Det vil naturlig- 2 vis forstås at R kan være en estergruppe i en forbindelse som 25 skal bruges i et lægemiddel, i hvilke tilfælde denne gruppe være skal/fysiologisk acceptable. Når der bruges en sådan estergruppe behøver det ikke at være nødvendigt eller ønskeligt at udføre fjernelse af beskyttelsesgruppen på karboxylgruppen.
Når sulfoxydanalogen til en forbindelse med formel III 30 eller IV er vundet ved afslutning af en given præparationsfølge, kan omdannelse til det tilsvarende sulfid fx udføres ved reduktion af det tilsvarende acyloxysulfon- eller alkyl-oxysulfonsalt fremstillet in situ ved en kendt metode, fx som beskrevet i GB-PS 1.453.049.
9
DK 159155 B
Som også beskrevet i GB-PS 1.453.049 kan en ceph-2-em- 4-karboxylsyreester omdannes til en ønsket ceph-3-em-forbin-delse ved behandling af førstnævnte med en base.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen.
Strukturen af produkterne af eksempel 2 og 3 bekræftedes af infrarøde og kernemagnetiske resonansspektre? sidstnævnte bestemtes ved 100 MHz.
TLC er tyndlagskromatografi på for-overtrukne plader (S) 10 ("Merck" ^ ^254' 0,25 mm tykt overtræk) der undersøgtes under ultraviolet lys ved 254 nm og fremkaldtes ved sprøjtning med ninhydrin i n-butanol og opvarmning til ca. 140°C eller ved eksponering til joddampe.
En del af smeltepunkterne anføres i formen (M*) hvor x 15 er opvarmningshastigheden i °C pr. minut og y indsættelsestemperaturen. I eksemplerne bruges forkortelserne THF for tetrahydrofuran og DMF for dimetylformamid.
Mellemprodukt 1 (6R,7R)-3-Fosfonokarbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-20 iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre 5,28 g Diklorfosfinylisocyanat i 20 ml dioxan sattes til en under omrøring værende suspension af 11,44 g (6R,7R)- 3-hydroxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido-ceph]- 3-em-4-karboxylsyre i 80 ml dioxan ved 16°C i et vandbad; efter 25 den første tilsætning af isocyanatet steg temperaturen til 24°C og til sidst faldt den til 17°C. Efter 10 minutter filtreredes opløsningen under nitrogen og der tilsattes 192 ml 1M vandig NaHCC^-opløsning for at give en pH på 7,1. Opløsningen ekstra-heredes med 2x150 ml ætylacetat for at fjerne lakton-urenheder. 30 Derefter tilsattes 150 ml ætylacetat til den vandige fase (pH 8,2) og pH reguleredes til 0,5 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den resulterende tofasede suspension adskiltes og den vandige suspension ekstraheredes med 3x250 ml n-butanol.
Der sattes 30 ml vand til butanolekstrakten og det vandige lag 35 fik lov til at løbe af. Den organiske fase inddampedes i vakuum til en tyk opslæmning. Filtrering af denne opslæmning
DK 159155 B
10 gav et fast stof som vaskedes med 3x50 ml æter og tørredes i vakuum i 20 minutter, hvorved der fremkom den i overskriften angivne forbindelse solvateret med ca. 1 mol n-butanol (5,54 g), +45° (c=0,93 i pH 7 fosfatpuffer)? Xmax 273 5 nm (E“m 298).
Den vandige suspension filtreredes og gav et fast stof som vaskedes med 30 ml n-butanol og 100 ml æter og tørredes i vakuum til 4,37 g af den i overskriften angivne forbindelse, [a]^ +44° (c=0,96 i pH 7 fosfatpuffer)? Xmax 10 273 nm (E**m 317).
Mellemprodukt 2 (6R,7R)-S-Fosfonokarbamoyloxymetyl·-?-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre-trinatriumsalt
Portioner (5,04 g og 5,73 g) af det første produkt vunr 15 det i mellenprodukt 1 :~ opløstes i opløsninger af NaHCOg (henholdsvis 2,52 g og 2,86 g) i 35 ml vand. Opløsningerne (pH 6,7) anbragtes på kolonner indeholdende "Amberlite" ** XAD-2 harpiks (1 kg, i forvejen vasket med 5 liter metanol og 20 liter vand). Kolonnerne elueredes med vand og der opsamledes frak-20 tioner på ea. 50 ml, som undersøgtes ved TLC. Fraktionerne nr. 15 til 25 for hvert af produkterne forenedes (pH 8,3 og 7,5) og frysetørredes, hvorved der fremkom faste materialer (henholdsvis 3,15 g og 2,80 g).
De to portioner faste stoffer forenedes, opløstes i 25 50 ml vand og genkromatograferedes på samme kolonne (efter gennemvaskning med 2 liter vand). Der opsamledes fraktioner på ca. 50 ml og de undersøgtes ved TLC. Fraktionerne nr. 22 til 30 forenedes og frysetørredes, og herved vandtes 1,02 g
2 T
af den i overskriften angivne forbindelse, [a]^ +41,8° (c= 30 1,037 i H20>? Xmax 275 nm (E**m 297).
DK 159155 B
11
Mellemprodukt 3 a) (6R,7R)-3-Dimetoxyfos£orylkarbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur- 2- yl)-2-metoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-karboxylsyre
En opløsning af 7,25 g dimetoxyfosfinylisocyanat i 5 4 ml tørt THF sattes til en opløsning af 6,10 g (6R,7R)-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetyl-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 40 ml tørt THF og den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Derefter inddampedes blandingen i vakuum til en olieagtig gummi som op-10 løstes i 50 ml ætylacetat. Den resulterende organiske opløsning ekstraheredes med 50 ml mættet vandig natriumbikarbonat-opløsning og den vandige ekstrakt vaskedes med ætylacetat.
Den vandige ekstrakt blev lagdelt med 30 ml ætylacetat og syrnedes derefter til pH 0,5 ved tilsætning af koncentreret 15 saltsyre hvorpå den udrystedes med 3 x 30 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum til et hvidt skum. Triturering af dette skum med diisopropylæter gav et smudsighvidt fast stof som genopløstes i ætylacetat. Tilsætning af 400 ml di-20 isopropylæter til ætylacetatopløsningen bevirkede udfældning af et fast stof som efter filtrering og tørring frembragte 8,27 g af den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof; smp. (M^q) 72°C, [a]j^ = +38° (c = 0,96 i pH 7 fosfatpuffer).
25 b) (R og S)-l-Acetoxyætyl-(6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamo-yloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph- 3- em-4-karboxylat og (R og S)-l-acetoxyætyl-(4R,6R,7R)- 3-dimetoxyfosforylkarbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamldo]-ceph-2-em-4-karboxylat_ 30 0,55 g kaliumkarbonat blev sat til en under omrøring værende blanding af 4,26 g (6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamo-yloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 10 ml DMF ved stuetemperatur. Omrøringen fortsattes i 1,5 timer efter hvilket tidsrum det meste af 35 kaliumkarbonatet var opløst.
Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til 0°C og
DK 159155B
12
der tilsattes en opløsning af 1,47 g (R,S)-l-acetoxyætylbro-mid i 5 ml DMF. Den resulterende opløsning omrørtes ved 0°C
1 1 time og fordeltes derefter mellem 100 ml 2N saltsyre og 100 ml ætylacetat. Den vandige fase ekstraheredes yderligere 5 med 2 x 50 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 2 x 100 ml 2N saltsyre, 2 x 100 ml vand, 2 x 100 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning, 2 x 100 ml vand og 100 ml mættet saltlage, hvorpå de tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum til et skum. En 10 opløsning af dette skum i 10 ml ætylacetat udfældedes fra di-isopropylæter og gav 2,01 g af en blanding af de i overskriften angivne estere som et hvidt fast stof, v (Nujol) 3180 til 3150 (2 x NH), 1790 (β-laktam), 1764 (CC>2R) og 1680 og 1538 cm-1 (CONH). NMR-spektret (DMSO-dg) viste at A3:A2-iso-15 merforholdet var tilnærmelsesvis 3:2.
c) (R og S)-1-Acetoxyætyl-(lS,6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkar-bamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyirainoacetamido]- ceph-3-em-4-karboxylat-l-oxyd_' 0,944 g m-klorperbenzoesyre i 10 ml diklormetan sattes 20 ved 0°C til en omrørt opløsning af 2 portioner af (R og S)-l-acetoxyætyl-(6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamoyloxymetyl-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxy- 2 lat og dens Δ -isomer (forhold ca. 3:2) (3,34 g) i 20 ml tørt diklormetan. Efter 25 minutter var reaktionen ikke fuld-25 ført (bedømt ved t.l.c.) så der tilsattes yderligere en portion på 93 mg m-klorperbenzoesyre og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 10 minutter og inddampedes i vakuum til et skum. T.l.c. viste ufuldstændig oxydation til skummet, der genopløstes i diklormetan og behandledes med yderligere 30 0,236 g m-klorperbenzoesyre i 20 minutter, efter hvilken pe riode reaktionen var fuldført. Reaktionsblandingen inddampedes derefter i vakuum til et skum som opløstes i 5 ml ætyl-acetat og udfældedes fra overskydende diisopropylæter til 3,033 g af den i overskriften angivne forbindelse som et lyse-35 gult fast stof med smp. (M23Q) 150°C [a]22 = +67,5° (c = 0,98 i DMSO).
DK 159155 B
13 d) (R og S)-1-Acetoxyætyl- (6R, 7R) -3-dimetoxyfosforylkarbamoyl-oxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyirainoacetamido]-ceph- 3-em-4-karboxylat_' · · _ 2,50 g kaliumjodid og 0,56 ml acetylklorid sattes suc-5 cessivt ved 0°C til en opløsning af 2,38 g af produktet af eksempel 4b) i 15 ml DMF.
Reaktionsblandingen omrørtes i 70 minutter ved 0°c og fordeltes derefter mellem 100 ml ætylacetat og 100 ml 2N saltsyre. Den vandige fase ekstraheredes med 2 x 50 ml ætyl-10 acetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 100 ml 2N saltsyre, 2 x 100 ml vandig natriummetabisulfit-opløsning, 100 ml 2N saltsyre, 100 ml vand, 100 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning, 100 ml vand og 100 ml mættet saltlage. Den organiske ekstrakt tørredes over magniumsulfat 15 og inddampedes i vakuum til et gult skum som ved fældning fra diisopropylæter gav 1,722 g af den i overskriften angivne ester i form af et lysegult fast stof med smp. (m2q) 101°C, [cl]22'5 = + 22,4° (c = 0,89 i DMSO).
e) (R og S)-1-Acetoxyætyl-(6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxymetyl-20 7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4- karboxylat 0,31 g bromtrimetylsilan i 3 ml diklormetan sattes til en til 0°C afkølet og omrørt blanding af 0,62 g (R og S)-l-acetoxyætyl—(6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamoyloxymetyl-7-25 [Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido1-ceph-3-em-4-karboxylat og 0,16 g trimetylsilyluretan i 12 ml tørt diklormetan under nitrogenatmosfære. Efter 2,5 timer inddampedes reaktionsblandingen i vakuum til et skum. Dette skum opløstes i 30 ml. ætylacetat idet der dog blev en lille smule bundfald tilbage.
30 Den filtrerede organiske opløsning behandledes med 30 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning og den vandige opløsning behandledes med 20 ml butan-l-ol og syrnedes til pH 0,5 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den vandige fase ekstraheredes med 2 x 15 ml butan-l-ol og de forenede organi-35 ske ekstrakter inddampedes i vakuum til et fast stof. Triturering af dette faste stof med æter gav 0,396 g af den i overskriften angivne ester som et fast stof; v„,, (Nujol) 3270 (NH), 1788 (β-laktam), 1734 (C02R) og 1684 og 1540 cm"1 » 14
DK 159155 B
(CONH); τ (DMSO-dg) 0,18 (d, J 8Hz, NH), 2,9 til 3,4 (bred m, 2 overlejrede g, CHCH^), 4,14 (m, 7-H, blanding af diastereo-isomerer), 4,76 (m, 6-H, blanding af diastereoisomerer), 7,92 (s, OCOCH3) og 8,52 (d, J 5Hz, CHCH3).
5 Eksempel 1 (6R,7R)-3-Karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre (cefuroxim)
En opløsning af 0,35 g (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxy-metyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-10 karboxylsyre i 4 ml vand og 1 ml dioxan holdtes successivt på 40°C i 5 timer, stuetemperatur i 16 timer, 40°C i 6 timer og 20°C i 16 timer. Omdannelsen til den i overskriften angivne forbindelse blev overvåget ved t.l.c. Der dannedes et bundfald og det frafiltreredes. pH ændredes fra 4 til 7 15 ved tilsætning af mættet vandig natriumbikarbonatopløsning.
Den resulterende blanding vaskedes med 25 ml ætylacetat og den vandige fase syrnedes til pH 2 med koncentreret saltsyre, hvorpå den ekstraheredes med 3 x 25 ml ætylacetat.
De organiske ekstrakter forenedes og vaskedes successivt 20 med vand og mættet saltlage, tørredes over magniumsulfat.og inddampedes i vakuum til en olie. Triturering af denne olie med æter gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof i en mængde på 41 mg, der havde ultraviolet spek-truk (pH 6 fosfatpuffer) og NMR-spektrum (DMSO-dg) i over-25 ensstemmelse med en autentisk prøve.
Eksempel 2 Cefuroxim
En opløsning af 1,25 g (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxy-metyl-7- [Z-2- (fur-2-yl) ’-2-metoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-30 karboxylsyre, trinatrium-trihydrat i 40 ml vand fik pH-vær- dien reguleret fra 6,9 til 3,5 ved tilsætning af 2N saltsyre og mættet vandigt NaHC03 og holdtes på 40°C i 3,75 timer.
15
DK 159155 B
Reaktionsblandingens pH-værdi holdtes på ca. 3,5 ved periodisk tilsætning af portioner af 2N saltsyre. Efter 3,75 timer tilsattes der mættet vandigt natriumbikarbonat for at give pH 7, og opløsningen vaskedes med 50 ml ætylacetat og 5 dækkedes derefter med yderligere 50 ml ætylacetat. Den organiske fase syrnedes til pH 2 med ortofosforsyre og ekstrahe-redes derpå med 50 ml ætylacetat. De kombinerede organiske faser vaskedes med 2 x 50 ml vand og 50 ml mættet saltlage og tørredes derpå over magniumsulfat og inddampedes i vakuum til 10 0,600 g af den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof, [a]^1 = +51° (c = 1,00 i DMSO), λ„_„ (pH 6 fosfat-
u « IuaX
puffer) 275 nm (E^*m * 422, ε = 17.900).
Eksempel 3 (R og S)-l-Acetoxyætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-15 (fur- 2-yl) - 2-metoxyiminoacetamido ] -ce'ph- 3-em-4-karboxyla t
En opløsning af 0,226 g (R og S)-1-acetoxyætyl-(6R,7R)- 3-fosfonokarbamoyloxymetyl-7-[Z—2—(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 5 ml tetrahydrofuran og 20 ml pH 4 puffer holdtes på pH 4 i 3,75 timer ved 40°C.
20 Opløsningen udhældtes i 20 ml mættet vandigt natrium bikarbonat og ekstraheredes med 2 x 20 ml ætylacetat. Den organiske fase vaskedes med 2 x 20 ml vand og 20 ml mættet saltlage og tørredes derefter over magniumsulfat og inddampedes til en olie i en mængde på 0,092 g, der efter udfældning fra 25 ætylacetat/petroleumsæter (kp. 40-60°C) gav 0,054 g af den i overskriften angivne ester som et fast stof; [a]j: = +57,3°
H U
(c = 1,08 i DMSO), Xmax (CHC13) 281 nm (E£*m = 289, ε = 14.750).
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-karbamoyloxymetyl-cephalosporinforbindelser med den almene formel 5 f3 r1-4—f > .__N Å_CH0 .O.CO.NH-j II ^ 2 1 o T
10 COOR2 •\ hvor R er en inden for cephalosporinkemien sædvanlig 7-acyl-2 amidogruppe, R et hydrogenatom eller en karboxylblokerende 3 15 gruppe, R et hydrogenatom eller en kortkædet alkyl-, alkyl-tio- eller alkoxygruppe, Z er >S eller >S-K) fx- eller 3~) og den brudte linie mellem stillingerne 2, 3 og 4 i molekylet angiver at forbindelsen kan være en ceph-2-em-eller ceph-3-em-forbindelse, eller salte deraf, kendetegnet ved 20 at man ved en pH-værdi på under 5 hydrolyserer en 3-fosfono-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelse med den almene formel R3
25 R1—Ξ_ J_N A—CHo0C0NH-P (OH) 0 III o/ 2 I 2 COOR2 12 3 30 hvor R , R , R , Z og den brudte linie har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf, hvorpå man oro nødvendigt og/eller ønsket udfører en eller flere af nedenstående reaktioner i en hvilken som helst hensigtsmæssig rækkefølge: i) omdanner en prækursor for den ønskede acylamidogruppe 35 til nævnte gruppe, ii) omdanner en Δ -isomer til den ønskede Δ -isomer, iii) fjerner tilstedeværende karboxylblokerende grupper og DK 159155 B · hydroxyl- og aminobeskyttende grupper, og iv) reducerer cephalosporinsulfoxydproduktet til det tilsvarende sulfid, hvorpå man til slut udvinder den ønskede forbindelse med den 5 almene formel II, om nødvendigt og/eller.ønsket efter fraskil-lelse af isomerer, og om ønsket efter omdannelse af forbindelsen til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man til fremstilling af (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-10 7-/Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-karb- oxylsyre (cephuroxim) eller et ugiftigt derivat deraf hydrolyserer (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxymetyl-7-/Z-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido7”ceph-3-em-4-karboxylsyre eller et salt deraf. !
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7912215A GB2018764B (en) | 1978-04-07 | 1979-04-06 | Cephalosporin compounds |
GB7912215 | 1979-04-06 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK392879A DK392879A (da) | 1980-10-07 |
DK159155B true DK159155B (da) | 1990-09-10 |
DK159155C DK159155C (da) | 1991-02-11 |
Family
ID=10504408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK392879A DK159155C (da) | 1979-04-06 | 1979-09-20 | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4258183A (da) |
JP (1) | JPS55136289A (da) |
KR (1) | KR830000686B1 (da) |
AT (1) | AT367424B (da) |
BE (1) | BE878900A (da) |
CH (1) | CH646975A5 (da) |
DE (1) | DE2938065A1 (da) |
DK (1) | DK159155C (da) |
ES (1) | ES484321A1 (da) |
FI (1) | FI73437C (da) |
FR (1) | FR2453176A1 (da) |
IL (1) | IL58287A (da) |
IT (1) | IT1164704B (da) |
NL (1) | NL7907000A (da) |
PT (1) | PT70205A (da) |
SE (1) | SE445738B (da) |
YU (1) | YU230379A (da) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
IN189046B (da) | 1998-03-30 | 2002-12-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
WO2000053609A1 (en) * | 1999-03-09 | 2000-09-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of cefuroxime |
KR100669507B1 (ko) * | 2000-08-01 | 2007-01-16 | 보령제약 주식회사 | 세푸록심의 제조방법 |
AT411996B (de) * | 2000-09-11 | 2004-08-26 | Sandoz Ag | Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE664955A (da) * | 1964-06-05 | |||
US3905967A (en) * | 1971-05-07 | 1975-09-16 | Smithkline Corp | Method for O-acylating 7-acylamino-cephalosporadesic acids |
US3875152A (en) * | 1971-11-09 | 1975-04-01 | American Home Prod | Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins and methods of production |
NL7216136A (da) * | 1971-12-14 | 1973-06-18 | ||
GB1519997A (en) * | 1974-09-20 | 1978-08-02 | Sumitomo Chemical Co | Preparation o peptides and cephalosporis |
JPS53135996A (en) * | 1977-04-27 | 1978-11-28 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin compounds |
SE7903096L (sv) * | 1978-04-07 | 1979-12-17 | Glaxo Group Ltd | Forfarande for framstellning av cefalosporinforeningar |
-
1979
- 1979-09-20 FR FR7923473A patent/FR2453176A1/fr active Granted
- 1979-09-20 IL IL58287A patent/IL58287A/xx unknown
- 1979-09-20 CH CH851379A patent/CH646975A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 DE DE19792938065 patent/DE2938065A1/de active Granted
- 1979-09-20 BE BE0/197236A patent/BE878900A/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 IT IT50306/79A patent/IT1164704B/it active
- 1979-09-20 JP JP12021379A patent/JPS55136289A/ja active Granted
- 1979-09-20 NL NL7907000A patent/NL7907000A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-20 ES ES484321A patent/ES484321A1/es not_active Expired
- 1979-09-20 DK DK392879A patent/DK159155C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 PT PT70205A patent/PT70205A/pt unknown
- 1979-09-20 AT AT0619879A patent/AT367424B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 US US06/077,758 patent/US4258183A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-09-20 SE SE7907815A patent/SE445738B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-20 KR KR1019790003249A patent/KR830000686B1/ko active
- 1979-09-20 FI FI792928A patent/FI73437C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-09-29 YU YU02303/79A patent/YU230379A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2453176A1 (fr) | 1980-10-31 |
BE878900A (fr) | 1980-03-20 |
ES484321A1 (es) | 1980-10-01 |
NL7907000A (nl) | 1980-10-08 |
DE2938065C2 (da) | 1991-03-14 |
IL58287A0 (en) | 1979-12-30 |
IT1164704B (it) | 1987-04-15 |
JPS638955B2 (da) | 1988-02-25 |
KR830000686B1 (ko) | 1983-03-29 |
SE445738B (sv) | 1986-07-14 |
AT367424B (de) | 1982-07-12 |
JPS55136289A (en) | 1980-10-23 |
DK392879A (da) | 1980-10-07 |
SE7907815L (sv) | 1980-10-07 |
CH646975A5 (de) | 1984-12-28 |
IL58287A (en) | 1982-08-31 |
FI792928A (fi) | 1980-10-07 |
FI73437B (fi) | 1987-06-30 |
US4258183A (en) | 1981-03-24 |
DE2938065A1 (de) | 1980-10-16 |
ATA619879A (de) | 1981-11-15 |
YU230379A (en) | 1983-06-30 |
DK159155C (da) | 1991-02-11 |
IT7950306A0 (it) | 1979-09-20 |
FI73437C (fi) | 1987-10-09 |
PT70205A (en) | 1979-10-01 |
FR2453176B1 (da) | 1983-12-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4065620A (en) | 3-(Substituted) vinyl cephalosporins | |
IE43500L (en) | Cephem ring formation | |
DK147683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf | |
GB2049675A (en) | Cephalosporin derivatives | |
FI63586C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan | |
US4048311A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins | |
US4245088A (en) | Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics | |
Crowell et al. | 3-Sulfonyl-1-carba-1-dethiacephems | |
DK159155B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser | |
JPH0245636B2 (da) | ||
NO814372L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater | |
US4086423A (en) | Process for cephem synthesis | |
US4284767A (en) | Process for preparing 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
US4284766A (en) | Process for the preparation of cephalosporin compounds | |
US4118490A (en) | 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
US4252974A (en) | Cephalosporin compounds | |
GB2047682A (en) | 3-carbamoyloxymethyl- cephalosporins | |
GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
GB2034312A (en) | A process for the preparation of cephalosporins | |
FI71562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat. | |
SU640664A3 (ru) | Способ получени производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты | |
US4206211A (en) | Cephalosporins | |
KR830000376B1 (ko) | 세팔로스포린 화합물의 제조방법 | |
IE48286B1 (en) | 3-phosphonocarbamoyl-oxymethyl cephalosporins and the production of 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PBP | Patent lapsed |