DK159155B - Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser Download PDF

Info

Publication number
DK159155B
DK159155B DK392879A DK392879A DK159155B DK 159155 B DK159155 B DK 159155B DK 392879 A DK392879 A DK 392879A DK 392879 A DK392879 A DK 392879A DK 159155 B DK159155 B DK 159155B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
ceph
compound
groups
fur
Prior art date
Application number
DK392879A
Other languages
English (en)
Other versions
DK392879A (da
DK159155C (da
Inventor
David Cedric Humber
Stuart Bruce Laing
Gordon Gad Weingarten
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB7912215A external-priority patent/GB2018764B/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of DK392879A publication Critical patent/DK392879A/da
Publication of DK159155B publication Critical patent/DK159155B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK159155C publication Critical patent/DK159155C/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02Phosphorus compounds
    • C07F9/547Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65613Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. cephalosporins and analogs
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

DK 159155 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinfor- bindelser med den i krav 1's indledning viste almene formel 12 3 II, hvor R / R , R , Z og den brudte linie har de sammesteds 5 angivne betydninger, eller salte deraf. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De cephalosporinforbindelser der er omtalt i nærværende beskrivelse er navngivet systematisk udfra stoffet cepham 10 efter J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3400; benævnelsen cephem refererer til den basale cephamstruktur med én dobbeltbinding.
Der kendes mange cephalosporinforbindelser som har an-tibakteriel aktivitet. Disse forbindelser har Δ -umættethed og er almindeligvis substitueret i 3-stillingen med en metylgruppe 15 eller substitueret metylgruppe, i 4-stillingen med en karboxy-gruppe og i 73-stillingen med en acylamidogruppe. I nogle tilfælde kan forbindelserne desuden være substitueret i andre stillinger, fx i 2-stillingen, fx med en eller to metylgrupper eller en metylengruppe, og/eller i 7a-stillingen, her fx 20 med en lavere alkyl-, alkoxy- eller alkyltiogruppe.
En klasse cephalosporinantibiotika der har tiltrukket sig betydelig interesse omfatter forbindelser der er substitueret i 3-stillingen med en karbamoyloxymetylgruppe, dvs. gruppen -CH2.O.CO.NH2; der er foreslået et antal antibiotika 25 af denne type og med forskellige 7{3-acylamidogrupper.
Disse 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser kan hensigtsmæssigt fremstilles ved at man omsætter en 3-hydroxy-metylcephalosporinforbindelse med et substitueret isocyanat, dvs. en forbindelse med formlen
30 R. NCO I
hvor R er en labil beskyttende gruppe, fx en trikloracetylgruppe, 2,2,2-triklorætoxykarbonylgruppe eller klorsulfonyl-gruppe. Denne reaktion fører til dannelse af et N-monosubsti-35 tueret 3-karbamoyloxymetylcephalosporin hvor substituenten i 3-stillingen har formlen -ch2.o.co.nhr hvor R har den ovenfor angivne betydning; den labile gruppe 2
DK 159155 B
kan spaltes fra dette produkt fx ved hydrolytisk, reduktiv eller syreinduceret spaltning alt efter omstændighederne, hvorved der dannes det Ønskede 3-karbamoyloxymetylcephalospo-rin.
5 En ulempe ved tidligere foreslåede processer af den ovennævnte type er at isocyanaterne med formel I, der hidtil er blevet foreslået som egnede karbamoyleringsmidler, har tendens til at være noget vanskelige eller uhensigtsmæssige at fremstille, fx således at fremstillingen indebærer risi-10 kable og/eller kostbare reagenser. Desuden kan disse reagenser og de resulterende isocyanater være vanskelige eller umulige at transportere. Således indebærer fx fremstillingen af karba-moyleringsmidler såsom klorsulfonylisocyanat og trikloracetyl-isocyanat typisk omsætning af henholdsvis svovltrioxyd med 15 cyanogenklorid og trikloracetamid med oxalylklorid.
Det har nu vist sig at 3-karbamoyloxymetylcephalospo-riner kan fremstilles i højt udbytte ved hydrolyse af 3-fos-fonokarbamoyloxymetylcephalosporiner (S-CI^O.CO.NH-PCKOH) cephalosporiner) som defineret i krav 1. Sådanne fosfono-20 karbamoyloxymetylcephalosporiner kan fremstilles på forholdsvis simpel og økonomisk måde, eventuelt uden isolering.
Acylamidogruppen kan hensigtsmæssigt være en sådan som indeholder 1-40 og navnlig fx 1-20 kulstofatomer, eller en 2 precursor dertxl; en karboxylblokerende gruppe R kan fx 25 være den esterdannende rest af en alkohol, fenol, silanol eller stannanol, idet resten fortrinsvis er en sådan der let kan fraspaltes på et senere trin; en kortkædet alkyl-, alkyl- 3 tio- eller alkoxygruppe R kan fx indeholde 1-4 kulstofatomer og fx være en metoxygruppe.
30 Cephalosporinformlerne i dette skrift er skeletform ler som skal forstås således at de omfatter nærtbeslægtede analoger såsom 2-metyl-, 2-metylen- og 2,2-dimetylcephalospo-riner.
Opfindelsen anses også for at angå fremstilling af 35 ugiftige derivater af forbindelser med den almene formel II, hvorved forstås sådanne derivater som er fysiologisk acceptable i de doser ved hvilke de vil blive indgivet. Sådanne derivater er salte, fysiologisk acceptable estere, 1-oxyder 3
DK 159155 B
og solvater, fx hydrater, af forbindelserne med den almene formel II, og mulige kombinationer deraf.
Forbindelserne med den almene formel II inklusive de ugiftige derivater deraf udmærker sig ved antibakteriel akti-5 vitet mod en række gram-positive og gram-negative organismer, kombineret med stabilitet i nærværelse af serum.
Forbindelserne med de almene formler II.og III kan have evne til at danne salte med baser såsom alkalimetalsalte, fx med natrium eller kalium, jordalkalimetalsalte, fx med kal-10 cium, ammonium- og organiske aminsalte, fx med prokain, 1-aminoadamantan, fenylætylbenzylamin, dibenzylætylendiamin, ætanolamin, diætanolamin, triætanolamin, N-metylglukosamin, og aminosyresalte, fx salte med lysin, arginin, ornitin eller histidin id-, 1- eller dl-form.
15 Et særlig foretrukket produkt af fremgangsmåden ifølge opfindelsen er (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre, der har det gængse navn cephuroxim, og ugiftige derivater deraf, der kan fremstilles ved hydrolyse af den tilsvarende forbindelse 20 (6R, 7R) *"3-fosfonokarbamoyloxymetyl-7- [Z-2- (fur-2-yl) -2-metoxy- iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre eller et salt deraf.
Hydrolysen af 3-fosfonokarbamoyloxymetylcephalosporinet udføres hensigtsmæssigt i vandig opløsning. Reaktionsmediet kan således være vand alene eller i kombination med et passen-25 de vandblandbart, inaktivt organisk opløsningsmiddel. Blandt anvendelige opløsningsmidler kan nævnes ætere såsom tetrahydro-furan og dioxan.
Hydrolysereaktionen ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen udføres ved en pH-værdi under 5 og for-30 trinsvis i området pH 3 til 4. For at arbejde i dette område 4
DK 159155 B
kan det være nødvendigt at sætte enten syre eller base til reaktionsblandingen. Ved hydrolysereaktionen kan det være ønskeligt at pufre det vandige system, fx med natriumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, natriumacetat, natriumfosfat, 5 kalciumkarbonat eller kalciumhydroxyd, eller at tilsætte en syre eller base såsom natriumhydroxyd under hydrolysens forløb for at holde pH-værdien inden for de ønskede grænser. Anvendelse af vandigt natriumhydrogenkarbonat har vist sig særligt hensigtsmæssig når man gennemfører hydrolysen.
10 Hydrolysen kan fx udføres ved en temperatur i området mellem -5 og +105°C, fx ved +15 til +60°C og kan hvor nødvendigt overvåges fx ved kromatografering. Reaktionstiden påvirkes signifikant både af temperaturen og af systemets pH-værdi.
15 Efter fuldførelse af hydrolysen kan det ønskede 3- karbamovloxymetylcephalosporin II isoleres fx ved konventionelle metoder, fx ved opløsningsmiddelekstraktion hvor cepha-losporinforbindelsen er et karboxylbeskyttet derivat såsom en ester, eller ved syrning og udfældning eller ekstraktion 20 hvor cephalosporinforbindelsen er en fri syre eller et salt.
Udgangsmaterialerne med den almene formel III til anvendelse ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan hensigtsmæssigt fremstilles ud fra et tilsvarende 3-hydroxymetylcepha-losporin med den almene formel !3 r1—4—r'2'} i
^-*N CH2OH IV
O i 2
COOR
12 3 25 hvor R , R , R , Z og den brudte linie har de foran angivne betydninger, fx ved omsætning med dihalogenfosfinylisocyanater med formlen X2.PO.NCO, hvor hver X er et halogenatom, fx klor, efterfulgt af reaktion med vand, hensigtsmæssigt ved en pH-værdi på 10 eller derunder. Dihalogenfosfinylisocyanaterne 30 kan fremstilles på forholdsvis simpel og økonomisk måde, fx ved omsætning af vedkommende fosforpentahalogenid med en kar- 5
DK 159155 B
baxnidsyreester. Eventuelt kan udgangsmaterialet med formel III til brug ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse fremstilles in situ og derefter hydrolyseres uden isolation til dannelse af det ønskede 3-karbamoyloxymetyl-5 cephalosporinprodukt. Hvis det imidlertid ønskes at isolere en forbindelse med formel III, gennemføres den oprindelige reaktion med vand hensigtsmæssigt ved en pH-værdi på 5-10.
Acylamidogrupper som kan være til stede i 7-stillin-gen i cephalosporin-udgangsmaterialerne og produkterne af 10 fremgangsmåden ifølge opfindelsen, gruppen R i formlerne II til IV,udvælges inden for det store antal sidekæde-acylamidogrupper der kendes i teknikken vedrørende β-laktamantibiotika. Det vil forstås at når acylamidogruppen indeholder sådanne substituenter som amino-, hydroxy- eller 15 merkaptogrupper, kan disse substituenter beskyttes ved sub stituering med en passende gruppe. Således kan fx aminogrup-per beskyttes ved substitution med en mono- eller divalent blokerende gruppe, og hensigtsmæssige sådanne grupper er bl.a. acylgrupper såsom korte alkanoylgrupper som acetyl, substi-20 tuerede korte alkanoylgrupper som fx kortkædede halogenalka-noylgrupper såsom fenylacetyl, eller aroylgrupper såsom benzoyl eller ftaloyl; kortkædede alkoxykarbonylgrupper såsom ætoxykarbonyl, isobutyloxykarbonyl eller t-butoxykarbonyl samt substituerede korte alkoxykarbonylgrupper såsom korte halogen-25 alkoxykarbonyl som fx 2,2,2-trikorætoxykarbonyl; aryl-kort- kædede alkoxykarbonylgrupper såsom benzyloxykarbonyl; sulfonyl-grupper såsom kortkædede alkylsulfonylkæder som fx metansulfonyl, eller arylsulfonyl såsom benzensulfonyl- eller p-toluensulfonyl-grupper; ylidingrupper dannet ved reaktion med et aldehyd el-30 ler en keton som danner en Schiffsk base, fx acetone, metyl-ætylketon, benzaldehyd, salicylaldehyd eller ætylacetoacetat; og divalente grupper af en sådan art at nitrogenatomet udgør en del af en dihydropyridinring; (idet beskyttelsesgrupper af denne sidstnævnte slags fx vindes ved reaktion med formaldehyd 35 og en β-ketoester, fx acetoeddikesyreester, som beskrevet i BE-PS 771.694). Hydroxylgrupper og merkaptogrupper kan fx beskyttes ved substituering med karboxyliske eller sulfoniske acylgrupper på lignende måde som aminogrupper, eller hvor det 6
DK 159155 B
kan lade sig gøre ved forestring eller tioforestring (fx for at indføre en forgrenet, kortkædet alkylgruppe såsom isopropyl eller t-butyl, eller en aralkylgruppe såsom benzyl, benzyl substitueret med en eller flere metoxygrupper, difenyl-5 metyl,eller trifenylmetyl). Beskyttelsesgrupperne kan senere fjernes fra cephalosporinproduktet ved metoder der er velkendte i denne gren af teknikken, fx ved hydrolytisk, reduktiv eller syreinduceret spaltning alt efter omstændighederne.
Når acylamidogruppen er substitueret med en karboxyl-10 gruppe, kan det også være fordelagtigt at -beskytte denne under reaktionens forløb, fx ved forætring for at indføre en estergruppe som beskrevet foran i forbindelse med gruppen R .
Særlige acylgrupper der' kan være til stede i acylamidogrup-per er belyst i følgende liste, der ikke kan anses for at 15 være udtømmende: i) RuCnH2nC0-, hvor Ru er en arylgruppe (karbocyklisk eller heterocyklisk), cykloalkylgruppe, substitueret arylgruppe, substitueret cykloalkylgruppe, cykloalkadienylgruppe eller en ikke-aromatisk eller mesoionisk gruppe, og n er et helt tal 20 fra 1 til 4. Eksempler på en sådan gruppe er fenylacetyl hvor fenylgruppen eventuelt er substitueret med fx en eller flere substituenter udvalgt blandt fluoratomer, nitrogruppe, beskyttede aminogrupper, beskyttede hydroxygrupper (fx forestrede hydroxygrupper såsom acetoxygrupper), metoxygrupper, metyl-25 tiogrupper eller metylgrupper; N,N-bis-(2-klorætyl)-amino- fenylpropionyl; tien-2- og -3*-ylacetyl; 3- og 4-isoxazolyl-acetyl, enten substitueret eller usubstitueret; pyridylacetyl; tetrazolylacetyl; cyklohexadienylacetyl; eller en sydnonacetyl-gruppe. Hvis n er forskellig fra tallet 0, navnlig hvor n er 30 lig 1, kan acylgruppens α-kulstofatom være substitueret med fx en forestret hydroxygruppe (fx acyloxy såsom formyloxy eller lavere alkanoyloxy), forætret hydroxygruppe (fx metoxy), beskyttet aminogruppe (fx som beskrevet foran), karboxygrup-pe, forestret karboxygruppe, triazolyl-, tetrazolyl- eller 35 cyangruppe eller et halogenatom; eksempler på sådanne a-sub-stituerede acylgrupper er blandt andet forestret 2-hydroxy- 2-fenylacetyl, N-blokeret 2-amino-2-fenylacetyl, 2-karboxy-2-fenylacetyl og forestret 2-karboxy-2-fenylacetyl.
DK 159155 B
7 ii) CnH2n+lC0~' kvor n er tallet O eller et helt tal 1 til 7. Alkylgruppen kan være lige eller grenet og kan eventuelt være afbrudt af et oxygenatom eller svovlatom og/eller substitueret med fx en cyangruppe, en karboxygruppe eller for- 5 estret karboxygruppe (fx en alkoxykarbonylgruppe), en fores- tret hydroxygruppe, en blokeret aminogruppe eller en karboxy-karbonylgruppe (-CO.COOH) eller forestret karboxykarbonylgrup-pe. Eksempler på sådanne grupper er blandt andet formyl, cyano-acetyl, butyltioacetyl, hexanoyl, heptanoyl, oktanoyl, glutar-10 oyl, forestret glutaroyl og N-blokeret (fx med N-ætoxykarbonyl eller N-benzoyl) og eventuelt forestret R-5-amino-5-karboxy-pentanoyl (fx R-5-benzamido-5-difenylmetoxykarbonylpentanoyl eller R-5-difenylmetoxykarbonyl-5-isobutoxykarbonylaminopent-anoyl).
15 u » iii) RuZC-CO- hvor Ru har den under i) angivne betydning
RW
og desforuden kan være en benzylgruppe, og hvor Rv og Rw, der kan være ens eller forskellige, hver er et hydrogenatom 20 eller en fenyl-, benzyl-, fenætyl- eller lavere alkylgruppe og Z er et oxygen- eller svovlatom. Eksempler på sådanne grupper er fenoxyacetyl, 2-£enoxy-2-fenylacetyl, fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, benzyloxykarbonyl, 2-fenoxypropionyl, 2-fenoxybutyryl, metyltiofenoxyacetyl, fenyltioacetyl, klor-25 og fluorfenyltioacetyl, pyridyltioacetyl og benzyltioacetyl.
iy) Substituerede glyoxylylgrupper med formlen R^.CO.CO-, hvor R^ er en alifatisk, aralifatisk eller aromatisk gruppe, fx fenyl, tienyl eller furyl eller en kondenseret benzenring.
Til denne klasse substituenter hører også a-karbonylderivater 30 af de ovennævnte substituerede glyoxylylgrupper, fx a-alkoxy-imino-, α-aryloxyimino- og α-acyloxyiminoderivater, navnlig dem der har syn-konfiguration med hensyn til 7-karboxamido-gruppen. Grupper af denne type, der fx kan eksemplificeres af en Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetylgruppe og som kan 35 gengives ved formlen 8
DK 159155 B
R3C.coll N * XOR4 3 (hvor R er et hydrogenatom eller en organisk gruppe, navnlig en karbocyklisk eller heterocyklisk aromatisk gruppe såsom fenyl, naftyl, tienyl, tiazolyl såsom aminotiazolyl eller 4 furyl, og hvor R er hydrogen, en acylgruppe såsom en lavere 5 alkanoyl-, alkenoyl-, alkynoyl-, halogenalkanoyl-, alkoxykarb- onyl-, halogenalkoxykarbonyl-, alkyltiokarbonyl- eller aral- kyloxykarbonylgruppe eller en aroyl- eller karbamoylgruppe, eller en forætrende gruppe såsom en lavere alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, cykloalkyl-, cykloalkenyl eller aralkylgruppe eller 10 karbocyklisk eller heterocyklisk arylgruppe, eller en hvilken som helst af disse grupper substitueret med en karboxy-, for- estret karboxy-, aminokarbonyl- eller N-substitueret amino- karbonylgruppe), er beskrevet mere udførtligt i BE-PS 778.630, 783.449, 801.997, 806.450, 823.651 og 843.152.
2 15 Når R i formel II til IV er en forestrende gruppe kan denne fx vælges blandt det store antal forestrende grupper der kendes i cephalosporinteknikken. Et stort antal med grupper af denne type sammen/metoder til indførelse deraf og påfølgende fjernelse er beskrevet i GB-PS 1.342.241. Repræ- 20 sentative forestrende grupper indbefatter således aryl-lav- alkylgrupper såsom p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl og difenyl- metyl; kortkædede alkylgrupper såsom t-butyl; og kortkædede halogenalkylgrupper såsom 2,2,2-triklorætyl. Det vil naturlig- 2 vis forstås at R kan være en estergruppe i en forbindelse som 25 skal bruges i et lægemiddel, i hvilke tilfælde denne gruppe være skal/fysiologisk acceptable. Når der bruges en sådan estergruppe behøver det ikke at være nødvendigt eller ønskeligt at udføre fjernelse af beskyttelsesgruppen på karboxylgruppen.
Når sulfoxydanalogen til en forbindelse med formel III 30 eller IV er vundet ved afslutning af en given præparationsfølge, kan omdannelse til det tilsvarende sulfid fx udføres ved reduktion af det tilsvarende acyloxysulfon- eller alkyl-oxysulfonsalt fremstillet in situ ved en kendt metode, fx som beskrevet i GB-PS 1.453.049.
9
DK 159155 B
Som også beskrevet i GB-PS 1.453.049 kan en ceph-2-em- 4-karboxylsyreester omdannes til en ønsket ceph-3-em-forbin-delse ved behandling af førstnævnte med en base.
Nogle eksempler tjener til nærmere belysning af frem-5 gangsmåden ifølge opfindelsen.
Strukturen af produkterne af eksempel 2 og 3 bekræftedes af infrarøde og kernemagnetiske resonansspektre? sidstnævnte bestemtes ved 100 MHz.
TLC er tyndlagskromatografi på for-overtrukne plader (S) 10 ("Merck" ^ ^254' 0,25 mm tykt overtræk) der undersøgtes under ultraviolet lys ved 254 nm og fremkaldtes ved sprøjtning med ninhydrin i n-butanol og opvarmning til ca. 140°C eller ved eksponering til joddampe.
En del af smeltepunkterne anføres i formen (M*) hvor x 15 er opvarmningshastigheden i °C pr. minut og y indsættelsestemperaturen. I eksemplerne bruges forkortelserne THF for tetrahydrofuran og DMF for dimetylformamid.
Mellemprodukt 1 (6R,7R)-3-Fosfonokarbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-20 iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre 5,28 g Diklorfosfinylisocyanat i 20 ml dioxan sattes til en under omrøring værende suspension af 11,44 g (6R,7R)- 3-hydroxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido-ceph]- 3-em-4-karboxylsyre i 80 ml dioxan ved 16°C i et vandbad; efter 25 den første tilsætning af isocyanatet steg temperaturen til 24°C og til sidst faldt den til 17°C. Efter 10 minutter filtreredes opløsningen under nitrogen og der tilsattes 192 ml 1M vandig NaHCC^-opløsning for at give en pH på 7,1. Opløsningen ekstra-heredes med 2x150 ml ætylacetat for at fjerne lakton-urenheder. 30 Derefter tilsattes 150 ml ætylacetat til den vandige fase (pH 8,2) og pH reguleredes til 0,5 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den resulterende tofasede suspension adskiltes og den vandige suspension ekstraheredes med 3x250 ml n-butanol.
Der sattes 30 ml vand til butanolekstrakten og det vandige lag 35 fik lov til at løbe af. Den organiske fase inddampedes i vakuum til en tyk opslæmning. Filtrering af denne opslæmning
DK 159155 B
10 gav et fast stof som vaskedes med 3x50 ml æter og tørredes i vakuum i 20 minutter, hvorved der fremkom den i overskriften angivne forbindelse solvateret med ca. 1 mol n-butanol (5,54 g), +45° (c=0,93 i pH 7 fosfatpuffer)? Xmax 273 5 nm (E“m 298).
Den vandige suspension filtreredes og gav et fast stof som vaskedes med 30 ml n-butanol og 100 ml æter og tørredes i vakuum til 4,37 g af den i overskriften angivne forbindelse, [a]^ +44° (c=0,96 i pH 7 fosfatpuffer)? Xmax 10 273 nm (E**m 317).
Mellemprodukt 2 (6R,7R)-S-Fosfonokarbamoyloxymetyl·-?-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre-trinatriumsalt
Portioner (5,04 g og 5,73 g) af det første produkt vunr 15 det i mellenprodukt 1 :~ opløstes i opløsninger af NaHCOg (henholdsvis 2,52 g og 2,86 g) i 35 ml vand. Opløsningerne (pH 6,7) anbragtes på kolonner indeholdende "Amberlite" ** XAD-2 harpiks (1 kg, i forvejen vasket med 5 liter metanol og 20 liter vand). Kolonnerne elueredes med vand og der opsamledes frak-20 tioner på ea. 50 ml, som undersøgtes ved TLC. Fraktionerne nr. 15 til 25 for hvert af produkterne forenedes (pH 8,3 og 7,5) og frysetørredes, hvorved der fremkom faste materialer (henholdsvis 3,15 g og 2,80 g).
De to portioner faste stoffer forenedes, opløstes i 25 50 ml vand og genkromatograferedes på samme kolonne (efter gennemvaskning med 2 liter vand). Der opsamledes fraktioner på ca. 50 ml og de undersøgtes ved TLC. Fraktionerne nr. 22 til 30 forenedes og frysetørredes, og herved vandtes 1,02 g
2 T
af den i overskriften angivne forbindelse, [a]^ +41,8° (c= 30 1,037 i H20>? Xmax 275 nm (E**m 297).
DK 159155 B
11
Mellemprodukt 3 a) (6R,7R)-3-Dimetoxyfos£orylkarbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur- 2- yl)-2-metoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-karboxylsyre
En opløsning af 7,25 g dimetoxyfosfinylisocyanat i 5 4 ml tørt THF sattes til en opløsning af 6,10 g (6R,7R)-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-3-hydroxymetyl-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 40 ml tørt THF og den resulterende blanding omrørtes ved stuetemperatur i 1,5 timer. Derefter inddampedes blandingen i vakuum til en olieagtig gummi som op-10 løstes i 50 ml ætylacetat. Den resulterende organiske opløsning ekstraheredes med 50 ml mættet vandig natriumbikarbonat-opløsning og den vandige ekstrakt vaskedes med ætylacetat.
Den vandige ekstrakt blev lagdelt med 30 ml ætylacetat og syrnedes derefter til pH 0,5 ved tilsætning af koncentreret 15 saltsyre hvorpå den udrystedes med 3 x 30 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum til et hvidt skum. Triturering af dette skum med diisopropylæter gav et smudsighvidt fast stof som genopløstes i ætylacetat. Tilsætning af 400 ml di-20 isopropylæter til ætylacetatopløsningen bevirkede udfældning af et fast stof som efter filtrering og tørring frembragte 8,27 g af den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof; smp. (M^q) 72°C, [a]j^ = +38° (c = 0,96 i pH 7 fosfatpuffer).
25 b) (R og S)-l-Acetoxyætyl-(6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamo-yloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph- 3- em-4-karboxylat og (R og S)-l-acetoxyætyl-(4R,6R,7R)- 3-dimetoxyfosforylkarbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamldo]-ceph-2-em-4-karboxylat_ 30 0,55 g kaliumkarbonat blev sat til en under omrøring værende blanding af 4,26 g (6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamo-yloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre i 10 ml DMF ved stuetemperatur. Omrøringen fortsattes i 1,5 timer efter hvilket tidsrum det meste af 35 kaliumkarbonatet var opløst.
Reaktionsblandingen blev derefter afkølet til 0°C og
DK 159155B
12
der tilsattes en opløsning af 1,47 g (R,S)-l-acetoxyætylbro-mid i 5 ml DMF. Den resulterende opløsning omrørtes ved 0°C
1 1 time og fordeltes derefter mellem 100 ml 2N saltsyre og 100 ml ætylacetat. Den vandige fase ekstraheredes yderligere 5 med 2 x 50 ml ætylacetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 2 x 100 ml 2N saltsyre, 2 x 100 ml vand, 2 x 100 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning, 2 x 100 ml vand og 100 ml mættet saltlage, hvorpå de tørredes over natriumsulfat og inddampedes i vakuum til et skum. En 10 opløsning af dette skum i 10 ml ætylacetat udfældedes fra di-isopropylæter og gav 2,01 g af en blanding af de i overskriften angivne estere som et hvidt fast stof, v (Nujol) 3180 til 3150 (2 x NH), 1790 (β-laktam), 1764 (CC>2R) og 1680 og 1538 cm-1 (CONH). NMR-spektret (DMSO-dg) viste at A3:A2-iso-15 merforholdet var tilnærmelsesvis 3:2.
c) (R og S)-1-Acetoxyætyl-(lS,6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkar-bamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyirainoacetamido]- ceph-3-em-4-karboxylat-l-oxyd_' 0,944 g m-klorperbenzoesyre i 10 ml diklormetan sattes 20 ved 0°C til en omrørt opløsning af 2 portioner af (R og S)-l-acetoxyætyl-(6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamoyloxymetyl-7- [Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxy- 2 lat og dens Δ -isomer (forhold ca. 3:2) (3,34 g) i 20 ml tørt diklormetan. Efter 25 minutter var reaktionen ikke fuld-25 ført (bedømt ved t.l.c.) så der tilsattes yderligere en portion på 93 mg m-klorperbenzoesyre og reaktionsblandingen omrørtes i yderligere 10 minutter og inddampedes i vakuum til et skum. T.l.c. viste ufuldstændig oxydation til skummet, der genopløstes i diklormetan og behandledes med yderligere 30 0,236 g m-klorperbenzoesyre i 20 minutter, efter hvilken pe riode reaktionen var fuldført. Reaktionsblandingen inddampedes derefter i vakuum til et skum som opløstes i 5 ml ætyl-acetat og udfældedes fra overskydende diisopropylæter til 3,033 g af den i overskriften angivne forbindelse som et lyse-35 gult fast stof med smp. (M23Q) 150°C [a]22 = +67,5° (c = 0,98 i DMSO).
DK 159155 B
13 d) (R og S)-1-Acetoxyætyl- (6R, 7R) -3-dimetoxyfosforylkarbamoyl-oxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyirainoacetamido]-ceph- 3-em-4-karboxylat_' · · _ 2,50 g kaliumjodid og 0,56 ml acetylklorid sattes suc-5 cessivt ved 0°C til en opløsning af 2,38 g af produktet af eksempel 4b) i 15 ml DMF.
Reaktionsblandingen omrørtes i 70 minutter ved 0°c og fordeltes derefter mellem 100 ml ætylacetat og 100 ml 2N saltsyre. Den vandige fase ekstraheredes med 2 x 50 ml ætyl-10 acetat og de forenede organiske ekstrakter vaskedes successivt med 100 ml 2N saltsyre, 2 x 100 ml vandig natriummetabisulfit-opløsning, 100 ml 2N saltsyre, 100 ml vand, 100 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning, 100 ml vand og 100 ml mættet saltlage. Den organiske ekstrakt tørredes over magniumsulfat 15 og inddampedes i vakuum til et gult skum som ved fældning fra diisopropylæter gav 1,722 g af den i overskriften angivne ester i form af et lysegult fast stof med smp. (m2q) 101°C, [cl]22'5 = + 22,4° (c = 0,89 i DMSO).
e) (R og S)-1-Acetoxyætyl-(6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxymetyl-20 7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4- karboxylat 0,31 g bromtrimetylsilan i 3 ml diklormetan sattes til en til 0°C afkølet og omrørt blanding af 0,62 g (R og S)-l-acetoxyætyl—(6R,7R)-3-dimetoxyfosforylkarbamoyloxymetyl-7-25 [Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido1-ceph-3-em-4-karboxylat og 0,16 g trimetylsilyluretan i 12 ml tørt diklormetan under nitrogenatmosfære. Efter 2,5 timer inddampedes reaktionsblandingen i vakuum til et skum. Dette skum opløstes i 30 ml. ætylacetat idet der dog blev en lille smule bundfald tilbage.
30 Den filtrerede organiske opløsning behandledes med 30 ml mættet vandig natriumbikarbonatopløsning og den vandige opløsning behandledes med 20 ml butan-l-ol og syrnedes til pH 0,5 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Den vandige fase ekstraheredes med 2 x 15 ml butan-l-ol og de forenede organi-35 ske ekstrakter inddampedes i vakuum til et fast stof. Triturering af dette faste stof med æter gav 0,396 g af den i overskriften angivne ester som et fast stof; v„,, (Nujol) 3270 (NH), 1788 (β-laktam), 1734 (C02R) og 1684 og 1540 cm"1 » 14
DK 159155 B
(CONH); τ (DMSO-dg) 0,18 (d, J 8Hz, NH), 2,9 til 3,4 (bred m, 2 overlejrede g, CHCH^), 4,14 (m, 7-H, blanding af diastereo-isomerer), 4,76 (m, 6-H, blanding af diastereoisomerer), 7,92 (s, OCOCH3) og 8,52 (d, J 5Hz, CHCH3).
5 Eksempel 1 (6R,7R)-3-Karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxy-iminoacetamido]-ceph-3-em-4-karboxylsyre (cefuroxim)
En opløsning af 0,35 g (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxy-metyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-10 karboxylsyre i 4 ml vand og 1 ml dioxan holdtes successivt på 40°C i 5 timer, stuetemperatur i 16 timer, 40°C i 6 timer og 20°C i 16 timer. Omdannelsen til den i overskriften angivne forbindelse blev overvåget ved t.l.c. Der dannedes et bundfald og det frafiltreredes. pH ændredes fra 4 til 7 15 ved tilsætning af mættet vandig natriumbikarbonatopløsning.
Den resulterende blanding vaskedes med 25 ml ætylacetat og den vandige fase syrnedes til pH 2 med koncentreret saltsyre, hvorpå den ekstraheredes med 3 x 25 ml ætylacetat.
De organiske ekstrakter forenedes og vaskedes successivt 20 med vand og mættet saltlage, tørredes over magniumsulfat.og inddampedes i vakuum til en olie. Triturering af denne olie med æter gav den i overskriften angivne forbindelse som et fast stof i en mængde på 41 mg, der havde ultraviolet spek-truk (pH 6 fosfatpuffer) og NMR-spektrum (DMSO-dg) i over-25 ensstemmelse med en autentisk prøve.
Eksempel 2 Cefuroxim
En opløsning af 1,25 g (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxy-metyl-7- [Z-2- (fur-2-yl) ’-2-metoxyiminoacetamido] -ceph-3-em-4-30 karboxylsyre, trinatrium-trihydrat i 40 ml vand fik pH-vær- dien reguleret fra 6,9 til 3,5 ved tilsætning af 2N saltsyre og mættet vandigt NaHC03 og holdtes på 40°C i 3,75 timer.
15
DK 159155 B
Reaktionsblandingens pH-værdi holdtes på ca. 3,5 ved periodisk tilsætning af portioner af 2N saltsyre. Efter 3,75 timer tilsattes der mættet vandigt natriumbikarbonat for at give pH 7, og opløsningen vaskedes med 50 ml ætylacetat og 5 dækkedes derefter med yderligere 50 ml ætylacetat. Den organiske fase syrnedes til pH 2 med ortofosforsyre og ekstrahe-redes derpå med 50 ml ætylacetat. De kombinerede organiske faser vaskedes med 2 x 50 ml vand og 50 ml mættet saltlage og tørredes derpå over magniumsulfat og inddampedes i vakuum til 10 0,600 g af den i overskriften angivne forbindelse som et hvidt fast stof, [a]^1 = +51° (c = 1,00 i DMSO), λ„_„ (pH 6 fosfat-
u « IuaX
puffer) 275 nm (E^*m * 422, ε = 17.900).
Eksempel 3 (R og S)-l-Acetoxyætyl-(6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-7-[Z-2-15 (fur- 2-yl) - 2-metoxyiminoacetamido ] -ce'ph- 3-em-4-karboxyla t
En opløsning af 0,226 g (R og S)-1-acetoxyætyl-(6R,7R)- 3-fosfonokarbamoyloxymetyl-7-[Z—2—(fur-2-yl)-2-metoxyimino-acetamido]-ceph-3-em-4-karboxylat i 5 ml tetrahydrofuran og 20 ml pH 4 puffer holdtes på pH 4 i 3,75 timer ved 40°C.
20 Opløsningen udhældtes i 20 ml mættet vandigt natrium bikarbonat og ekstraheredes med 2 x 20 ml ætylacetat. Den organiske fase vaskedes med 2 x 20 ml vand og 20 ml mættet saltlage og tørredes derefter over magniumsulfat og inddampedes til en olie i en mængde på 0,092 g, der efter udfældning fra 25 ætylacetat/petroleumsæter (kp. 40-60°C) gav 0,054 g af den i overskriften angivne ester som et fast stof; [a]j: = +57,3°
H U
(c = 1,08 i DMSO), Xmax (CHC13) 281 nm (E£*m = 289, ε = 14.750).

Claims (2)

9 DK 159155 B
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 3-karbamoyloxymetyl-cephalosporinforbindelser med den almene formel 5 f3 r1-4—f > .__N Å_CH0 .O.CO.NH-j II ^ 2 1 o T
10 COOR2 •\ hvor R er en inden for cephalosporinkemien sædvanlig 7-acyl-2 amidogruppe, R et hydrogenatom eller en karboxylblokerende 3 15 gruppe, R et hydrogenatom eller en kortkædet alkyl-, alkyl-tio- eller alkoxygruppe, Z er >S eller >S-K) fx- eller 3~) og den brudte linie mellem stillingerne 2, 3 og 4 i molekylet angiver at forbindelsen kan være en ceph-2-em-eller ceph-3-em-forbindelse, eller salte deraf, kendetegnet ved 20 at man ved en pH-værdi på under 5 hydrolyserer en 3-fosfono-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelse med den almene formel R3
25 R1—Ξ_ J_N A—CHo0C0NH-P (OH) 0 III o/ 2 I 2 COOR2 12 3 30 hvor R , R , R , Z og den brudte linie har de ovenfor angivne betydninger, eller et salt deraf, hvorpå man oro nødvendigt og/eller ønsket udfører en eller flere af nedenstående reaktioner i en hvilken som helst hensigtsmæssig rækkefølge: i) omdanner en prækursor for den ønskede acylamidogruppe 35 til nævnte gruppe, ii) omdanner en Δ -isomer til den ønskede Δ -isomer, iii) fjerner tilstedeværende karboxylblokerende grupper og DK 159155 B · hydroxyl- og aminobeskyttende grupper, og iv) reducerer cephalosporinsulfoxydproduktet til det tilsvarende sulfid, hvorpå man til slut udvinder den ønskede forbindelse med den 5 almene formel II, om nødvendigt og/eller.ønsket efter fraskil-lelse af isomerer, og om ønsket efter omdannelse af forbindelsen til et salt deraf.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved at man til fremstilling af (6R,7R)-3-karbamoyloxymetyl-10 7-/Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxyiminoacetamido7-ceph-3-em-4-karb- oxylsyre (cephuroxim) eller et ugiftigt derivat deraf hydrolyserer (6R,7R)-3-fosfonokarbamoyloxymetyl-7-/Z-2-(fur-2-yl)- 2-metoxyiminoacetamido7”ceph-3-em-4-karboxylsyre eller et salt deraf. !
DK392879A 1979-04-06 1979-09-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser DK159155C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7912215A GB2018764B (en) 1978-04-07 1979-04-06 Cephalosporin compounds
GB7912215 1979-04-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK392879A DK392879A (da) 1980-10-07
DK159155B true DK159155B (da) 1990-09-10
DK159155C DK159155C (da) 1991-02-11

Family

ID=10504408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK392879A DK159155C (da) 1979-04-06 1979-09-20 Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4258183A (da)
JP (1) JPS55136289A (da)
KR (1) KR830000686B1 (da)
AT (1) AT367424B (da)
BE (1) BE878900A (da)
CH (1) CH646975A5 (da)
DE (1) DE2938065A1 (da)
DK (1) DK159155C (da)
ES (1) ES484321A1 (da)
FI (1) FI73437C (da)
FR (1) FR2453176A1 (da)
IL (1) IL58287A (da)
IT (1) IT1164704B (da)
NL (1) NL7907000A (da)
PT (1) PT70205A (da)
SE (1) SE445738B (da)
YU (1) YU230379A (da)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU44680B (en) * 1982-07-30 1990-12-31 Glaxo Lab Ltd Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile
IN189046B (da) 1998-03-30 2002-12-14 Ranbaxy Lab Ltd
WO2000053609A1 (en) * 1999-03-09 2000-09-14 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of cefuroxime
KR100669507B1 (ko) * 2000-08-01 2007-01-16 보령제약 주식회사 세푸록심의 제조방법
AT411996B (de) * 2000-09-11 2004-08-26 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von cefuroxim in der form seines n-butylammoniumsalzes

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE664955A (da) * 1964-06-05
US3905967A (en) * 1971-05-07 1975-09-16 Smithkline Corp Method for O-acylating 7-acylamino-cephalosporadesic acids
US3875152A (en) * 1971-11-09 1975-04-01 American Home Prod Intermediates for producing semi-synthetic cephalosporins and methods of production
NL7216136A (da) * 1971-12-14 1973-06-18
GB1519997A (en) * 1974-09-20 1978-08-02 Sumitomo Chemical Co Preparation o peptides and cephalosporis
JPS53135996A (en) * 1977-04-27 1978-11-28 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of cephalosporin compounds
SE7903096L (sv) * 1978-04-07 1979-12-17 Glaxo Group Ltd Forfarande for framstellning av cefalosporinforeningar

Also Published As

Publication number Publication date
FR2453176A1 (fr) 1980-10-31
BE878900A (fr) 1980-03-20
ES484321A1 (es) 1980-10-01
NL7907000A (nl) 1980-10-08
DE2938065C2 (da) 1991-03-14
IL58287A0 (en) 1979-12-30
IT1164704B (it) 1987-04-15
JPS638955B2 (da) 1988-02-25
KR830000686B1 (ko) 1983-03-29
SE445738B (sv) 1986-07-14
AT367424B (de) 1982-07-12
JPS55136289A (en) 1980-10-23
DK392879A (da) 1980-10-07
SE7907815L (sv) 1980-10-07
CH646975A5 (de) 1984-12-28
IL58287A (en) 1982-08-31
FI792928A (fi) 1980-10-07
FI73437B (fi) 1987-06-30
US4258183A (en) 1981-03-24
DE2938065A1 (de) 1980-10-16
ATA619879A (de) 1981-11-15
YU230379A (en) 1983-06-30
DK159155C (da) 1991-02-11
IT7950306A0 (it) 1979-09-20
FI73437C (fi) 1987-10-09
PT70205A (en) 1979-10-01
FR2453176B1 (da) 1983-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4065620A (en) 3-(Substituted) vinyl cephalosporins
IE43500L (en) Cephem ring formation
DK147683B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinforbindelser eller ugiftige salte, biologisk acceptable estere, 1-oxyder eller solvater deraf
GB2049675A (en) Cephalosporin derivatives
FI63586C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7-beta-(2-oxiimino-2-arylacetamido)-3-(sulfoalkyltetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror med antibakteriell verkan
US4048311A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins
US4245088A (en) Novel 3-acyloxymethyl-cephem compounds useful as intermediates for preparing cephalosporin antibiotics
Crowell et al. 3-Sulfonyl-1-carba-1-dethiacephems
DK159155B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 3-karbamoyloxymetylcephalosporinforbindelser
JPH0245636B2 (da)
NO814372L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antibakterielle cefalosporinderivater
US4086423A (en) Process for cephem synthesis
US4284767A (en) Process for preparing 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins
US3941779A (en) Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives
US4284766A (en) Process for the preparation of cephalosporin compounds
US4118490A (en) 7-Acyl-3-(sulfonic acid and sulfamoyl substituted tetrazolyl thiomethyl)cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them
US4252974A (en) Cephalosporin compounds
GB2047682A (en) 3-carbamoyloxymethyl- cephalosporins
GB2193213A (en) 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives
GB2034312A (en) A process for the preparation of cephalosporins
FI71562C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat.
SU640664A3 (ru) Способ получени производных 7-аминоцефалоспорановой кислоты
US4206211A (en) Cephalosporins
KR830000376B1 (ko) 세팔로스포린 화합물의 제조방법
IE48286B1 (en) 3-phosphonocarbamoyl-oxymethyl cephalosporins and the production of 3-carbamoyloxymethyl cephalosporins

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed