KR100669507B1 - 세푸록심의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 세푸록심의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산과 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산클로라이드를 특정한 pH 범위내에서 아실화 반응하여 얻어진 다음 화학식 1로 표시되는 세팔로스포린 유도체를 중간체로 하고, 이러한 중간체 화합물의 C-3 위치의 히드록시기를 카바모일화 반응 및 가수분해반응하여 세푸록심을 제조하는 통상의 제조방법에 있어, 상기 아실화 반응은 pH 6 ∼ 7 범위내에서 수행하고 상기 카바모일화 반응은 pH 1 이하에서 수행한 다음, 나트륨 함유 시약을 사용하여 세푸록심 나트륨염 결정을 얻은 후에 물-유기용매의 혼합용매 조건에서 무기산으로 처리하여 효율적으로 고순도의 세푸록심을 제조하는 방법에 관한 것이다.

세푸록심

Description

세푸록심의 제조방법{Process for the preparation of cefuroxime}

본 발명은 세푸록심의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산과 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산클로라이드를 특정한 pH 범위내에서 아실화 반응하여 얻어진 다음 화학식 1로 표시되는 세팔로스포린 유도체를 중간체로하고, 이러한 중간체 화합물의 C-3 위치의 히드록시기를 카바모일화 반응 및 가수분해반응하여 다음 화학식 2로 표시되는 세푸록심을 제조하는 통상의 제조방법에 있어, 상기 아실화 반응은 pH 6 ∼ 7 범위내에서 수행하고 상기 카바모일화 반응은 pH 1 이하에서 수행한 다음, 나트륨 함유시약을 사용하여 세푸록심 나트륨염 결정을 얻은 후에 물-유기용매의 혼합용매 조건에서 무기산으로 처리하여 효율적으로 고순도의 세푸록심을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

상기 화학식 2로 표시되는 세푸록심은 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 높은 활성을 갖고, β-락타마제 및 에스테라제에 대해 높은 안정성을 갖는 세팔로스포린 계열의 2세대 주사제 항생제이다.

현재까지 알려져 있는 상기 화학식 2로 표시되는 세푸록심의 제조방법으로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 중간체로 합성하여 제조하는 공지 방법은 다음과 같다:

일반적인 방법으로서는 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA)을 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산 클로라이드와 아실화 반응을 하고, 이를 효소존재하에 C-3 위치의 아세톡시기를 가수분해하여 탈아세틸화된 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 중간체로 얻는다. 그리고나서, 얻어진 탈아세틸화된 중간체 화합물을 이소시아네이트 화합물과 카바모일화 반응시킨 후 수용액에서 가수분해하여 화학식 1로 표시되는 세푸록심을 제조한다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법에서의 아실화 반응 후 효소 존재하에 탈아세틸화 반응을 수행할 경우 특정한 값비싼 효소를 선택적으로 사용해야 하며, 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물을 얻는데 수율이 감소할 뿐 아니라 불순물 제거가 쉽지 않은 문제가 있다.

한편, 미국특허 제4,258,183호 및 제4,284,767호에는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 세푸록심을 제조함에 있어 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트 등의 반응용매를 사용하여 디클로로포스피닐 이소시아네이트 또는 디메톡시포스피닐 이소시아네이트와 카바모일화 반응시킨 후 탄산수소나트륨 용액으로 고온에서 장시간 pH를 조절하고, 수층의 pH를 조절하여 여러번 에틸아세테이트로 추출하고 농축하여 세푸록 심을 제조하는 방법이 공지되어 있다.

그러나, 상기 반응식 2에 따른 제조방법은 탄산수소나트륨 용액으로 pH 조절시 고온에서 수행되기 때문에 화합물이 분해될 뿐 아니라 목적물을 얻기 위해 추출과정을 여러번 수행해야 하는 공정상의 번거로운 문제가 있어 이에 대한 개선의 여지가 있다.

이상에서 설명한 종래 세푸록심의 제조방법은 그 공정이 복잡할 뿐만 아니라 값비싼 유기용매를 다량 사용하고 있는 등 그 제조공정이 비경제적이어서 개선의 필요성이 요구된다.

본 발명자들은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 중간체로하여 세푸록심을 제조하는 방법에서의 화학식 1의 중간체 합성을 위한 아실화 반응에서의 수율저하 및 불순물 제거의 문제점과 반응액으로부터 직접 세푸록심을 분리 회수하는데 있어서의 불순물 제거가 용이하지 않고 결정화가 어려운 문제점 해결을 위하여 나트륨 함유 시약을 반응액에 가하여 정제되지 않는 상태의 결정형 세푸록심 나트륨을 제조하여 분순물을 제거한 후에 물-유기용매의 혼합용매 조건에서 무기산으로 처리하 므로써 고수율의 세푸록심을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명은 경제성이 우수하고 편리하게 세푸록심을 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산과 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산클로라이드를 특정한 pH 범위내에서 아실화 반응하여 얻어진 다음 화학식 1로 표시되는 세팔로스포린 유도체를 중간체로하고, 이러한 중간체 화합물의 C-3 위치의 히드록시기를 카바모일화 반응 및 가수분해반응하여 다음 화학식 2로 표시되는 세푸록심을 제조하는 방법에 있어,

상기 화학식 1로 표시되는 중간체 제조를 위한 아실화 반응은 pH 6 ∼ 7 범위내에서 수행하고,

상기 화학식 1로 표시되는 중간체의 카바모일화 반응은 pH 1 이하에서 수행하고,

상기 카바모일화 반응후에 반응액의 pH를 2 ∼ 3 범위로 조절하고 나트륨 함유시약을 투입하여 세푸록심 나트륨염 결정을 얻은 후에, 물-유기용매의 혼합용매 조건에서 무기산으로 가수분해 반응시켜 제조하는 세푸록심의 제조방법을 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명에 따른 세푸록심의 제조방법을 간단히 표기하면 다음 반응식 3과 같 다.

상기 반응식 3에 따른 본 발명의 제조방법을 각 공정별로 상세히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산과 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산클로라이드를 pH 6 ∼ 7 범위내에서 아실화 반응시킨다. 이때, pH가 6 미만으로 유지되면 반응물이 용해되지 않고 고체 상태로 존재하므로 아실화 반응이 제대로 수행되지 않으며, pH가 7을 초과하면 부반응이 일어나 불순물이 다 량 생성될 뿐만 아니라 반응용액의 색상이 진하여 후에 색 제거가 어렵게 된다. 이러한 아실화 반응은 -10 ∼ +25℃ 온도 조건하에서 수행하고, 반응용매로는 디클로로메탄, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸에틸케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 클로로포름, 시클로헥산 중에서 택일하여 사용한다.

상기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산의 경우, 일반적인 제조방법이 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재하에 유기용매(예를 들면, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드)에 용해시켜 아실화 반응에 사용하는데 반하여, 본 발명에서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염 중에서 선택된 값싼 무기염기의 수용액을 사용하더라도 충분한 용해효과를 얻을 수 있었다. 이로써, 상기 화학식 3으로 표시되는 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산은 특정한 pH의 조건하에서 무기염기 수용액에 쉽게 용해 및 아실화반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물을 고수율로 얻을 수 있게 되었다.

그런 다음, 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물 함유 반응액에 다음 화학식 4로 표시되는 이소시아네이트 화합물을 투입하여 카바모일화 반응을 수행한다.

R-NCO

상기 화학식 4에서: R은 클로로설포닐기, 트리클로로아세틸기, 트리메틸실릴기, 브로모설포닐기, 디클로로아세틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 디할로포스피닐기 및 디메톡시포스피닐기 중에서 선택된 보호기이다.

상기한 카바모일화 반응에 있어, 화학식 4로 표시되는 이소시아네이트 화합물은 화학식 1로 표시되는 중간체에 대하여 1 ∼ 3 당량 범위로 사용하고, 반응온도는 -60℃ ∼ 30℃ 바람직하게는 -60℃ ∼ -40℃에서, 반응시간 30분 ∼ 12시간 바람직하게는 2 ∼ 3시간동안 반응을 수행한다.

상기한 카바모일화 반응이 완료되면, 반응용액의 pH를 2 ∼ 3으로 조정한 후에 나트륨 함유 시약을 투입하여 결정성 세푸록심 나트륨염을 생성시킨다. 본 발명에서는 나트륨 함유 시약으로서 소디움 아세테이트, 소디움 아세테이트 3수화물, 소디움 락테이트, 소디움 2-에틸헥사노에이트 등을 사용하도록 하는 바, 그 이유는 화학식 1로 표시되는 화합물의 C-4 위치의 카르복시기를 쉽게 나트륨 염 상태로 전환이 가능하기 때문이다. 본 발명이 세푸록심을 제조하는 과정에서 반응 중간생성물로서 세푸록심 나트륨염을 생성시키는 것을 또다른 특징으로 하고 있는 바, 결정성 세푸록심 나트륨염의 생성으로 반응용액중의 타 반응부산물의 제거 및 색제거가 용이하므로 결국은 본 발명이 목적으로 세푸록심의 정제공정을 용이하게 하고 또 순도를 97.0% 이상으로 높이는 효과를 얻게 된다.

상기한 세푸록심 나트륨염을 물-유기용매의 혼합용매에 용해시킨 후 무기산을 투입하여 반응액의 pH를 1 ∼ 3 범위로 조절하는 과정을 거쳐 본 발명이 목적으로 하는 고순도 세푸록심을 얻는다. 이때 사용하는 혼합용매는 물과 유기용매 가 1 : 1 ∼ 1 : 4 부피비를 이루고 있으며, 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, n-부탄올 등의 알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 테트라히드로푸란, 시클로헥산, 클로로포름, 디옥산, 에틸아세테이트 중에서 선택된 용매를 사용한다. 그리고, 무기산으로는 여러 화합물을 사용할 수 있으나, 그 중 바람직하기로는 염산 원액 또는 염산 희석액을 사용하는 것이다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명의 제조방법으로 생성된 상기 화학식 2로 표시되는 세푸록심은 그 순도가 97.0% 이상에 이르고, 그 제조수율이 85 ∼ 90%로서 공업적인 세푸록심의 대량생산 방법으로 매우 유용하다.

이와 같은 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 : (6R,7R)-3-히드록시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실산(화학식 1)의 제조

2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산 암모니움염 5.8 g을 디클로로메탄 60 mL에 현탁하고 -30 ∼ -25 ℃로 냉각한 후, 포스포러스펜타클로라이드 6.6 g을 서서히 가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응생성물을 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산 6.0 g을 15% NaOH 용액으로 용해시킨 용액에 첨가하고 pH를 조절하면서 실온에서 3 시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료되면, 묽은 염산으로 pH를 2로 조절하여 석출된 결정을 여과하고 정제수로 세척한 다음 50℃ 에서 10 시간 동안 건조하여 화학식 1로 표시되는 중간체 8.65 g(수율 87%)을 얻었다.

실시예 2 : 세푸록심(화학식 2)의 제조

(6R,7R)-3-히드록시메틸-7-[Z-2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실산(화학식 1) 10 g에 에틸아세테이트 80 mL를 가하고 -40℃로 냉각한 후 여기에 클로로설포닐 이소시아네이트 6.5 mL를 서서히 가한 후 동온도에서 3 시간동안 교반하였다. 반응물에 10% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 2로 조절하였다. 에틸아세테이트 20 mL를 첨가하고 -20 ℃로 1 시간 교반한 후 분리하여 상층액을 약 -20 ℃로 보관하였다. 여기에 소디움-2-에틸헥사노에이트 8.0 g을 에탄올 60 mL에 용해시킨 용액을 서서히 첨가하여 결정성 세푸록심나트륨염 10.5 g을 얻었다.

상기에서 얻은 세푸록심나트륨염을 H₂O 80 mL와 에탄올 250 mL의 혼합용액에 용해시키고 10% HCl을 첨가하여 pH 2로 조절 후 40℃에서 농축하여 세푸록심 10.0 g(수율 90%, 순도 97.0% 이상)을 얻었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 제조방법은 공정상 제조방법이 단순하며, 불순물 제거를 위해 결정성 세푸록심 나트륨을 제조하여 물-유기용매의 혼합용매 조건에서 무기산으로 처리함으로써 고수율로 세푸록심 제조가 가능하며, 또 이러한 제조방법에 의해 수득되는 세푸록심은 그 순도가 매우 높다.

Claims (6)

1. 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산과 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산클로라이드를 아실화 반응하여 얻어진 다음 화학식 1로 표시되는 세팔로스포린 유도체를 중간체로 하고, 이러한 중간체 화합물의 C-3 위치의 히드록시기를 카바모일화 반응 및 가수분해반응하여 다음 화학식 2로 표시되는 세푸록심을 제조하는 방법에 있어,

   상기 화학식 1로 표시되는 중간체 제조를 위해 7-아미노-3-히드록시메틸세팔로스포란산을 알칼리금속 수산화물, 알칼리금속 탄산염 및 알칼리금속 탄산수소염 중에서 선택된 무기염기의 수용액에 용해한 후에 pH 6 ∼ 7 범위내에서 2-(푸르-2-일)-2-메톡시이미노아세트산클로라이드와의 아실화 반응을 수행하고,

   상기 아실화 반응결과로 생성되어진 다음 화학식 1로 표시되는 중간체는 다음 화학식 4로 표시되는 이소시아네이트 화합물과 pH 1 이하 범위내에서 카바모일화 반응을 수행하고,

   상기 카바모일화 반응후에 반응액의 pH를 2 ∼ 3 범위로 하고 나트륨 함유 시약을 투입하여 세푸록심 나트륨염 결정을 얻은 후에, 물-알코올의 혼합용매 조건에서 무기산으로 처리하여 제조하는 것을 특징으로 하는 고순도 세푸록심의 제조방법.

   화학식 1

   

   화학식 2

   

   화학식 4

   R-NCO

   상기 화학식 4에서: R은 클로로설포닐기, 트리클로로아세틸기, 트리메틸실릴기, 브로모설포닐기, 디클로로아세틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 디할로포스피닐기 및 디메톡시포스피닐기 중에서 선택된 보호기이다.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 아실화 반응에 사용되는 무기염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 고순도 세푸록심의 제조방법.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 카바모일화 반응은 상기 화학식 1로 표시되는 중간체 화합물에 대하여 상기 화학식 4로 표시되는 이소시아네이트 화합물을 1 ∼ 3 당량비로 사용하여 -60 ∼ -40℃ 온도로 2 ∼ 3 시간 수행하는 것을 특징으로 하는 고순도 세푸록심의 제조방법.
4. 제 1 항에 있어서, 상기 나트륨 함유 시약이 소디움 아세테이트, 소디움 아세테이트 3수화물, 소디움 락테이트 및 소디움 2-에틸헥사노에이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 고순도 세푸록심의 제조방법.
5. 삭제
6. 제 1 항에 있어서, 상기 무기산이 염산 원액 또는 염산 희석액인 것임을 특징으로 하는 고순도 세푸록심의 제조방법.